Daarnaast vroeg de Inspectie u om een plan van aanpak welke zij tevens heeft ontvangen.

Transcriptie

1 > Retouradres Postbus GR Utrecht Artu Biologicals Europe B.. ALK Abello B.. T.a.v. ijzelweg PM Lelystad Datum 4 mei 2015 Onderwerp GMP en GDP inspectie Farmaceutische bedrijven Stadsplateau AZ Utrecht Postbus GR Utrecht T F Inlichtingen bij gmpgdp@igz.nl T Geachte, In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport vroeg de Inspectie u uiterlijk 20 februari 2015 om een reactie als u in paragraaf 1 t/m 14 van het rapport feitelijke onjuistheden aantrof. Daarnaast vroeg de Inspectie u om een plan van aanpak welke zij tevens heeft ontvangen. Ons kenmerk / Uw kenmerk Uw brief Feitelijke onjuistheden De Inspectie heeft voor de afgesproken datum een reactie van u ontvangen. Naar aanleiding hiervan bericht zij u. De door u voorgestelde correcties zijn overgenomen met uitzondering van de door u aangegeven feitelijke onjuistheid met betrekking tot de in vermelde batchdocumentatie. Tijdens mijn inspectiebezoek heb ik de constatering gedaan zoals beschreven in het rapport. De door u gegeven reactie beschouw ik als een inhoudelijke reactie en heb ik dan ook meegenomen bij de beoordeling van uw plan van aanpak. Plan van aanpak erder vroeg de Inspectie u in de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport om een plan van aanpak. De reactie van de Inspectie op uw plan van aanpak vindt u in hoofdstuk 16 van het bijgevoegde eindrapport. Op grond van uw plan van aanpak is geconcludeerd dat het GMP niveau, voor wat betreft de geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen, in uw bedrijf voldoende is. oor wat betreft het GDP niveau was reeds geconstateerd dat dit, voor wat betreft de geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen, in uw bedrijf voldoende is. Bijgevoegd zijn het GMP certificaat en het GDP certificaat. Wanneer u extra getekende certificaten wilt ontvangen: dient u dit aan te vragen bij Farmatec via moet u rekening houden met een verwerkingstijd van ong. 2½ week en F143/01 Pagina 1 van 2

2 zijn hier per extra verstrekt certificaat kosten aan verbonden die door Farmatec in rekening gebracht worden Ons kenmerk / olgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of uw plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Datum 04 mei 2015 Afsluiten inspectie Met deze brief sluit ik het inspectiebezoek van 7 en 8 oktober 2014 af. In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport is vermeld dat de Inspectie naast het eindrapport ook de afsluitingsbrief van dit inspectiebezoek op haar site zal zetten. Op die manier zal alle informatie over deze inspectielocatie in het kader van dit inspectietraject via internet beschikbaar zijn. Hoogachtend, Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur F143/01 Pagina 2 van 2

3 Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Artu Biologicals Europe B.. en ALK Abello B.. te Lelystad, op 7 en 8 oktober 2014 Utrecht, 2015

4 Documentnummer: Eindrapport Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Allergenen Artu Biologicals Europe B.. en ALK Abello B.. ijzelweg PM LELYSTAD 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop) Opslag Afleveren Uitvoeren Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: 7 en 8 oktober 2014 onaangekondigd aangekondigd 4. Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing Artu: F , G 5354, BEAK 1669; ALK: G 5021 Registratie API importeur/distributeur (6224) 6. Datum vorige inspectie: 5 en 6 oktober 2011 Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: F138/01 Bladzijde 2 van 14

5 Documentnummer: Eindrapport 7. Introductie: Artu Biologicals Europe B.. (Artu) is per 1 juli 2010 overgenomen door ALK Abello B.. (ALK). Artu is een zelfstandig onderdeel van ALK. Op naam van Artu is een fabrikantenvergunning voor humane gewone geneesmiddelen en een veterinaire vergunning. Artu is ook in het bezit van een groothandelsvergunning en een API registratie (productie allergenen). ALK Abello B.. (ALK) is in het bezit van een groothandelsvergunning. ALK heeft de opslag en distributie uitbesteed aan Artu. Hierbij wordt volledig gebruik gemaakt van de voorzieningen (ruimte) van Artu, maar het personeel is in dienst van ALK. De producten van het samengestelde bedrijf bestaan voornamelijk uit de producten van handelsvergunninghouder ALK (als groothandelsproduct) en enkele producten van handelsvergunninghouder Artu. Op de locatie van Artu worden thans humane en veterinaire allergieproducten geproduceerd (therapeutisch en diagnostisch). eel bereidingen zijn individuele bereidingen, receptuurbereidingen of dagbereidingen genoemd. De humane Artu producten die er nu nog zijn (vnl Oralgen), zullen naar verwachting binnenkort van de markt verdwijnen (uit pakket verzekeraars), en de productie ervan dus stoppen in Lelystad. Daarnaast wordt ook een voedingsadditief geproduceerd (een lactose intolerantie product). G-vergunning: De producten die onder de groothandelsvergunning van ALK vallen, worden in Spanje en Denemarken geproduceerd en vrijgegeven. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: De productie-aantallen zijn duidelijk afgenomen. oor de gelbepalingen is nieuwe software in gebruik genomen. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Anders: Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * SMF Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP) Anders: F138/01 Bladzijde 3 van 14

6 Documentnummer: Eindrapport 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Kwaliteitsbeheer 9 Uitbestede activiteiten Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, QP/RP voor Artu, RP voor ALK, operation manager production and logistics, hoofdanalist QC, verantwoordelijke Lelystad 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 5 en 6 oktober 2011 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 7 en 8 oktober Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De belangrijke tekortkomingen waren: De beheersing van de temperatuur monitoring is onvoldoende. - De alarmen staan niet ingesteld binnen de grenzen van de productspecificaties. - Uitdraaien van de temperatuurloggers worden niet iedere twee weken gereviewed. - Temperatuursoverschrijdingen worden niet altijd als afwijking aan QA gemeld. - Als transport temperatuur wordt een temperatuur van <1 C van maximaal een half uur toegestaan, zonder dat hiervan een melding hoeft worden gemaakt. Uitdraaien van de temperatuurloggers worden regelmatig gereviewed. Er zijn geen temperatuuroverschrijdingen geweest. Het transport is herzien en uitbesteed aan een vervoerder. F138/01 Bladzijde 4 van 14

7 Documentnummer: Eindrapport De tekortkoming is hiermee gecorrigeerd. De status van productieruimtes is niet goed te onderscheiden. Er zijn geen ruimtelogboeken aanwezig en er is geen fysieke statusaanduiding op de ruimte aanwezig. Ruimte- en apparatuurlogboeken zijn aanwezig en ingezien. De status van de ruimte of het apparaat zijn daarin zichtbaar. Het bedrijf heeft daarnaast geen fysieke statusaanduidingen op ruimtes aangebracht. Met de huidige activiteiten is de status van de ruimtes hiermee voldoende inzichtelijk. De tekortkoming is hiermee voldoende gecorrigeerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Kwaliteitsbeheer Artu heeft een papieren kwaliteitssysteem waarin de processen zijn vastgelegd. ALK maakt volledig gebruik van het kwaliteitssysteem van Artu. Er is een contact tussen Artu en ALK waarin de verschillende verantwoordelijkheden zijn vastgelegd. Hierin is niet opgenomen wie de controle op bevoegdheden uitvoert van afnemers. Ook staat er niet in wie het personeel levert. Het contract is nog steeds in concept. De procedures (SOP s) zijn geautoriseerd door de RP en geaccordeerd door de Managing Director. De management reviews worden op (ALK) global niveau uitgevoerd. Eenmaal per jaar worden voor de review overzichten gestuurd naar het hoofdkantoor van ALK. Het verslag van de laatste review is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Er is een Quality Risk procedure opgesteld en operationeel, hierover zijn geen opmerkingen. Jaarlijks wordt een PQR opgesteld voor het totale productieproces. De PQR s van 2012 en 2013 zijn ingezien. In deze PQR s worden overzichten gegeven van afwijkingen, OOS s, wijzigingen (hieronder vallen ook CAPA s) en farmaceutische klachten. Resultaten van ongoing stabiliteits onderzoek is ook opgenomen. Een viertal afwijkingen van uiteenlopende aard uit 2013 is ingezien. De map met afwijkingen uit 2014 is kort doorgekeken. De afwijkingenprocedure is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Tevens zijn een OOS registratie en een wijziging ingezien. Ook beide procedures zijn ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen Personeel Alle medewerkers zijn in dienst van ALK. oor alle medewerkers zijn functieprofielen beschikbaar. De functiebeschrijving van de QP/RP is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Het personeel dat GDP activiteiten uitvoert is getraind voor GDP. Trainingsrecords en trainingsprogramma s worden per medewerker in een map bijgehouden. Aftekenlijsten dat SOP s gelezen zijn, zijn niet altijd volledig ingevuld. Er is één QP bij het bedrijf werkzaam. Tijdens afwezigheid van de QP vindt geen batchvrijgifte plaats. oor de dagreceptuur (individuele bereidingen) heeft het hoofd QC de gedelegeerde taak de controle op de bereidingsdocumentatie uit te voeren en de controle op de EM data. rijgifte van dagreceptuur door het hoofd QC is toegestaan bij afwezigheid QP, indien bij de dagreceptuur geen deviaties zijn opgetreden. Daarnaast is de QP altijd telefonisch bereikbaar Bedrijfsruimten en uitrusting Er zijn verschillende magazijnen waar goederen worden opgeslagen. In de ruimte waar de geneesmiddelen worden opgeslagen heeft een eerste (zomer)mapping plaatsgevonden. Een tweede (winter)mapping zal nog worden uitgevoerd. Koel te bewaren producten worden opgeslagen in het koelmagazijn. Tijdens de rondgang door het magazijn viel op dat onder de valdeur een kier zat. Later bleek dat de F138/01 Bladzijde 5 van 14

8 Documentnummer: Eindrapport deur niet goed was gesloten. Het is goed hier aandacht aan te besteden in verband met mogelijke ongedierte. Het kledingvoorschrift voor medewerkers in de productie hangt buiten de kleedsluis. Het kledingvoorschrift dient zichtbaar te zijn op de plek waar medewerkers zich omkleden. In het magazijn dat gelegen is binnen de productiefaciliteit (ruimte 047) is een zak kattengrid (bestemd voor huishoudelijk gebruik) aangetroffen. Dit wordt gebruikt bij spil van bv. olie of zoutzuur. Hiervoor dienen spilkits gebruikt te worden die beter geschikt zijn voor gebruik in een GMP omgeving. In dit magazijn worden o.a. de allergeen grondstoffen opgeslagen; bij binnenkomst worden deze direct in dit magazijn opgeslagen. De status van de producten is goed aangegeven. De temperatuur wordt in dit magazijn gemonitord. In de naastgelegen koelcel (ruimte 048) is de opslag tussen goederen die in keuring zijn en die vrijgegeven zijn met een hek van elkaar gescheiden. Ruimtes worden door een extern bedrijf (vast team) schoongemaakt; alleen de A/B-ruimte wordt door eigen personeel schoongemaakt. Drukken en temperaturen worden via een gebouwbeheerssysteem geregistreerd, zie ook Afwijkingen worden via SMS gemeld bij het hoofd productie. Alarmen komen in de praktijk weinig voor Documentatie Getekende en gedateerde originele exemplaren van SOP s staan op naam van Artu en worden bewaard bij Artu. Op de SOP s is aangegeven door wie ze geautoriseerd en geaccordeerd zijn, de fysieke handtekeningen en de datum van inwerkingtreden. Training van SOP s wordt ook hierin geregistreerd. Logboeken van externe schoonmaak zijn ingezien en akkoord bevonden. Het logboek van de spoelmachines is ingezien. In dit logboek ontbreekt het onderhoud van 2014; onderhoud in 2013 en 2012 is wel vermeld in het logboek. Het geautomatiseerde productiesysteem ( ) is geruime tijd geleden gevalideerd (documentatie niet ingezien tijdens inspectie). Wijzigingen in dit systeem lopen via de change control procedure. Jaarlijks vindt ter verificatie een controle plaats van 1 week productiegegevens met de papieren productiegegevens. Fouten zijn hierbij nooit aangetroffen. Er is een global ALK procedure waarin back-ups en restore van bestanden is vastgelegd. Een dergelijke procedure is ook aanwezig voor het ERP-systeem. Productieprotocollen zijn ingezien, zowel productie van batches als van dagbereidingen. De maandlijsten resultaten microbiologische testen zijn niet altijd volledig ingevuld: kruisjes bij goedof afgekeurd ontbreken af en toe. Bij de batchdocumentatie is geconstateerd dat het uitrekenen van de benodigde hoeveelheid extract en het feitelijk afwegen door 2 mensen uitgevoerd kan worden, gescheiden in de tijd. Er kan echter slechts 1x geparafeerd worden (voor beide handelingen tegelijkertijd). De datum van bereiding van de bulkoplossing kan niet ingevuld worden. erder maakt de documentatie een goede indruk Productie Er is een rondgang gemaakt langs de productieruimtes, waarbij de A/B en C ruimtes vanaf de buitenzijde gezien zijn. In ruimte 057, een klasse C ruimte staat een LAF kast met klasse A. Hierin wordt tussenproduct gemaakt via een 0,2 µm filter. Bij verdere bereiding vindt geen sterilisatie meer plaats. Deze handeling dient derhalve plaats te vinden in klasse A met een klasse B achtergrond. De daarnaast gelegen ruimte is een B ruimte waarin twee kasten klasse A gesitueerd zijn. Hier worden de eindproducten, veelal individuele bereidingen, geproduceerd. ijf medewerkers zijn gekwalificeerd voor het werken in de deze ruimte. Bereidingen worden aangestuurd via een geautomatiseerd custom made productiesysteem. Schouwen wordt uitgevoerd door de medewerkers zelf in deze ruimte. In de ruimte is een omloper aanwezig. De bereidingshandelingen zijn geobserveerd tijdens de inspectie. Het etiketteer- en verpakproces van deze individuele F138/01 Bladzijde 6 van 14

9 Documentnummer: Eindrapport bereidingen is ook geobserveerd (ruimte 065). Hierover zijn geen opmerkingen Kwaliteitsbewaking Er wordt altijd per sessie per kast een mediafill uitgevoerd in de A/B-ruimte. Per sessie worden vier vials afgevuld. Dit is een exacte kopie van de normale productiehandelingen. Het monsternamevolume in klasse A is bij de maandelijkse monitoring 1 ft 3 ivp de vereiste 1 m 3. Bij de dagelijkse monitoring tijdens productie is het volume wel 1 m 3. Ingezien zijn de resultaten van EM, hierover zijn verder geen opmerkingen gemaakt. WFI wordt ingekocht, periodiek wordt hier een volledige analyse op uitgevoerd. PW wordt in huis geproduceerd. De chemische en microbiogische resultaten zijn ingezien en laten zien dat het productieproces van PW goed functioneert. Op het laboratorium zijn drie analisten werkzaam. Zij nemen zelf de monsters van goederen: werkzame stoffen in C-ruimte, hulpstoffen in de weegkast en hulpmaterialen in het magazijn. Er is een schema opgesteld hoe de grondstoffen gekeurd moeten worden. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. Analyses op de HPLC zijn beperkt. Er draait maar 1 programma met 1 kolom. oorafgaand aan de monsteranalyse wordt een ijklijn gemaakt aan de hand van een testreeks. Er is een procedure externe inspecties en beoordelen leveranciers. De leveranciers van werkzame stoffen worden on site geaudit. Leveranciers van verpakkingsmaterialen en transporteurs zijn ook in het auditschema opgenomen. Er wordt ongoing stabiliteitsonderzoek uitgevoerd, maar een beleid omtrent initieel en ongoing stabiliteitsonderzoek is niet op schrift gesteld. Microbiologische testen worden in een isolator uitgevoerd. TSB wordt zelf bereid, op elke batch wordt een groeipromotietest uitgevoerd. Settle plates worden ingekocht en op certificaat gecontroleerd. Daarnaast wordt jaarlijks door Artu een groeipromotietest uitgevoerd op inkomende settle plates en op einde shelf life settle plates. Settle plates mogen maximaal 2 uur openstaan. Determinatie wordt door Artu zelf uitgevoerd aan de hand van testkits. Huisflora en persoonsflora wordt jaarlijks bepaald. Het beeld is stabiel. De temperatuur in de stoven wordt gemonitord met dataloggers die eenmaal per week worden uitgelezen. De eindproducten worden vrijgegeven op basis van één week incubatie. Op het moment van vrijgifte is derhalve niet altijd bekend of de temperatuur gedurende de totale incubatietijd binnen specificatie is geweest. In het slechtste geval kan de temperatuur 6 dagen buiten specificatie zijn geweest. Referentiestandaarden staan in de vriezer; temperatuurmonitoring verloopt via het gebouwbeheerssysteem. De temperatuur in koelkasten wordt eenmaal per 2 weken uitgelezen Activiteiten GDP De geneesmiddelen die vallen onder de groothandelsvergunning van ALK worden betrokken van de ALK sites te Spanje en Denemarken. Bij binnenkomst worden de geneesmiddelen na een eerste controle direct in het koelmagazijn geplaatst. Geneesmiddelen worden afgeleverd aan (ziekenhuis)apotheken en andere groothandels binnen de EER. De controle van bevoegdheden wordt uitgevoerd door het opvragen van een vergunning. De door de QP/RP goedgekeurde afnemers worden opgeslagen in een bestand. Alleen de hierin opgenomen afnemers kunnen geneesmiddelen ontvangen. De hercontrole vindt eenmaal per jaar plaats (op basis van een steekproef) door de bevoegdheden te controleren aan de hand van de Farmatec-site (groothandels), EudraGMDP database (EER groothandel) en de IGZ-site of KNMP lijst (apotheken). eterinaire producten worden in de meeste situaties direct aan dierenartsen afgeleverd. In sommige landen dient deze route via groothandels te verlopen. Een overzicht met leveringen van veterinaire producten is ingezien, geen opmerkingen. eterinaire producten worden in de meeste gevallen verstuurd met vriespacks. Het is afhankelijk van de tijd van het jaar en het land waarnaar wordt verstuurd of en hoe een veterinair product wordt verstuurd. Hiervoor is een schema gemaakt waarin de verschillende landen worden aangegeven en de maanden waarin een vriespack aan de verpakking wordt toegevoegd. Hiervoor is F138/01 Bladzijde 7 van 14

10 Documentnummer: Eindrapport een speciale inpakinstructie en is een validatiestudie uitgevoerd. Aan deze studie ligt geen getekend protocol ten grondslag met o.a. een beschrijving van de eisen en de uitvoering. De studie is dan ook nogal ad hoc uitgevoerd. De resultaten laten zien, dat het product lange tijd < 2 C vervoerd wordt (zelfs tot -5 C), waarbij de opslagconditie 2-25 C is. Dit transportproces dient dan ook opnieuw geëvalueerd te worden en gehervalideerd na aanpassingen. De geproduceerde producten kunnen overigens wel excursies tot -5 C zonder significant kwaliteitsverlies ondergaan. Indien voor vervoer buiten Nederland van veterinaire producten geen vriespacks benodigd zijn, wordt een indicator gevoegd met een omslagpunt 1 graad onder de maximale transporttemperatuur, deze werkwijze ligt vast in een procedure. De temperatuur in de magazijnen wordt gecontroleerd en geregistreerd. De temperatuur uitdraai van januari tot september 2014 is ingezien. Daaruit blijkt dat de temperatuur binnen de ingestelde grenzen van o C is gebleven. De temperatuuruitdraai van de koelcel is ingezien en geeft geen reden tot opmerkingen. Indien de temperatuur van het magazijn of de koelcel buiten de ingestelde grenzen komt, wordt een alarm afgegeven in de vorm van een SMS (naar de dienstdoende) en een lichtsignaal bij de receptie. Het magazijn zag er schoon en opgeruimd uit. De schoonmaakwerkzaamheden wordt uitgevoerd door een extern bedrijf. De controle op ongedierte is uitbesteed aan een hierin gespecialiseerd bedrijf. De bezoekrapporten zijn ingezien en akkoord bevonden Uitbestede activiteiten Ongediertebestrijding, vervoer. Zie hiervoor 11.7 en Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Klachten: Twee klachten zijn ingezien. Een veel voorkomende klacht was dat producten warm waren bij ontvangst door de afnemer. Naar aanleiding daarvan zijn de vervoercondities aangepast. Retouren: Retour gekomen geneesmiddelen worden bijna altijd vernietigd. Slechts bij hoge uitzondering kan een retour gestuurd geneesmiddel weer aan de voorraad worden gevoegd. Het is de RP/QP die beslist over de uiteindelijke bestemming van een retour gekomen product. Recall: Het rapport van de laatste recall ingezien en deze geeft een goed beeld van de gevolgde stappen. ervalsingen: Geneesmiddelen worden direct betrokken van ALK sites. Hierdoor is de kans op vervalsingen minimaal Zelfinspectie De procedure zelfinspectie is bekeken. Jaarlijks wordt een grote diversiteit aan onderwerpen (GMP en GDP) beoordeeld. Medewerkers uit productie en QC maken deel uit van zelfinspectie teams. In de review is een interne audit bij ALK nog niet opgenomen. Wel zijn tijdens de laatste review GDP aspecten aan de orde gekomen ervoer Alle producten worden binnen de Benelux vervoerd onder geconditioneerde (koude) omstandigheden. Het vervoer binnen de Benelux is uitbesteed aan een vervoerder. Met deze vervoerder is een QA afgesloten. oor het vervoer binnen de EER is nog geen (global) overeenkomst afgesloten, er is alleen een concept. F138/01 Bladzijde 8 van 14

11 Documentnummer: Eindrapport Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, revisienummer 4, gedateerd Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Op de veterinaire vergunning is een QP vermeld die niet langer verbonden is aan Artu. Op deze vergunning staan tevens 2 producten vermeld, die niet meer geregistreerd zijn Wettelijke bepalingen (bevindingen) In het assortiment zijn in vivo diagnostica (die conform art. 1, lid 1 onder b. van de Geneesmiddelenwet geneesmiddelen zijn) opgenomen, die niet geregistreerd zijn. Deze diagnostica zijn in voorraad. Tijdens de inspectie waren ondermeer in voorraad en zijn/worden afgeleverd: Ten tijde van de inspectie was het bedrijf in een schriftelijke correspondentie met de Inspectie verwikkeld omtrent de wijze waarop levering van deze ongeregistreerde diagnostica moet plaatsvinden. Aflevering vindt plaats en heeft steeds plaatsgevonden aan apotheken ter levering aan artsen zonder toestemming van de Inspectie. Het bedrijf beschikt over een werkinstructie voor het controleren van aflevering op artsenverklaring; deze is ingezien. Die controle wordt uitgevoerd op het kantoor van ALK in Almere. Deze instructie ligt echter niet vast in het kwaliteitssysteem van ALK en/of Artu en is derhalve niet geborgd. Bovendien is de instructie alleen van toepassing op therapeutica; diagnostica ontbreken ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning. Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing. 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GMP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. F138/01 Bladzijde 9 van 14

12 Documentnummer: Eindrapport 15.2 Belangrijke In ruimte 057, een klasse C ruimte staat een LAF kast klasse A. Hierin wordt tussenproduct gemaakt via een 0,2 µm filter. Bij verdere bereiding vindt geen sterilisatie meer plaats. Deze handeling dient derhalve plaats te vinden in klasse A met een klasse B achtergrond. (GMP Annex 1) 15.3 Overige Het kledingvoorschrift voor medewerkers in de productie hangt buiten de kleedsluis. Het kledingvoorschrift dient zichtbaar te zijn op de plek waar medewerkers zich omkleden. (GMP 2.15) De werkinstructie waarmee controle op levering van ongeregistreerde geneesmiddelen aan bevoegden wordt uitgevoerd, is niet geborgd in het kwaliteitssysteem. De werkinstructie omvat alleen therapeutica; diagnostica ontbreken. (GMP hfst. 4 principle en 4.3; GDP 4.2) Documentatiepraktijken zijn onvoldoende gebleken op de volgende punten: - In het logboek van de spoelmachines ontbreekt het onderhoud van 2014; - De maandlijsten microbiologische resultaten worden niet altijd volledig ingevuld. - Aftekenlijsten dat SOP s gelezen zijn, zijn niet altijd volledig ingevuld. - In de bereidingsdocumentatie kan niet voor alle afzonderlijke handelingen geparafeerd worden (uitrekenen en afwegen extract, bereiding bulkoplossing). (GMP 4.8) In het magazijn dat gelegen is binnen de productiefaciliteit (ruimte 047) is een zak kattengrid (gestemd voor huishuidelijk gebruik) aangetroffen. Dit wordt gebruikt bij spil van bv. olie of zoutzuur. Hiervoor dienen spilkits gebruikt te worden die beter geschikt zijn voor gebruik in een GMP omgeving. (GMP 5.18) De frequentie waarin de temperatuur in de stoven wordt uitgelezen is te laag in relatie tot de incubatietijd. De juistheid van de resultaten kan daardoor niet geborgd worden. (GMP 6.5) Beleid omtrent initieel en ongoing stabiliteitsonderzoek is niet op schrift gesteld. (GMP 6.26 en 6.29) Het monsternamevolume in klasse A is bij de maandelijkse monitoring 1 ft 3 ivp de vereiste 1 m 3. (GMP Annex 1 5) Aan de validatiestudie transport met vriespacks ligt geen getekend protocol ten grondslag met o.a. een beschrijving van de eisen en de uitvoering. De resultaten laten zien, dat de opslagcondities onderschreden worden. Dit transport is derhalve onvoldoende ingericht. (GMP 1.8(ix), Annex 15; GDP 9.4) oor het vervoer binnen de EER is nog geen (global) overeenkomst afgesloten, er is alleen een concept. In het contract tussen ALK en Artu is niet opgenomen wie de controle op bevoegdheden uitvoert van afnemers. Ook staat er niet in wie het personeel levert. Het contract is nog steeds in concept. (GMP 7.1; GDP 7.1) F138/01 Bladzijde 10 van 14

13 Documentnummer: Eindrapport Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke In het assortiment zijn in vivo diagnostica (die conform art. 1, lid 1 onder b. van de Geneesmiddelenwet geneesmiddelen zijn) opgenomen, die niet geregistreerd zijn. Geconstateerd is dat aflevering van deze diagnostica plaatsvindt zonder toestemming van de autoriteit. (Geneesmiddelenwet art. 40 lid 1 en 2) 15.5 Aanbevelingen De veterinaire vergunning dient aangepast te worden aan de actuele situatie Correctie sluiting van de valdeur in het magazijn verdient aandacht. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het Plan van Aanpak is ontvangen en de beschreven acties zijn als voldoende beoordeeld. Aanbevelingen voor verdere acties: Niet van toepassing. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Artu Biologicals Europe B.. en ALK Abello B.. locatie ijzelweg 11 te Lelystad wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. GDP voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. Handtekening: Datum: Naam: F138/01 Bladzijde 11 van 14

14 Documentnummer: Eindrapport Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening: Datum: Naam: Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 12 van 14

15 Definition of Significant GMP Deficiencies Documentnummer: Eindrapport 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 13 van 14

16 Definitie van Significante GDP Tekortkomingen Documentnummer: Eindrapport 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaar- en transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 14 van 14