Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Famar Nederland B.V. te Bladel, op 8 oktober Utrecht, 2015

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Famar Nederland B.V. te Bladel, op 8 oktober 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Famar Nederland B.V. Industrieweg 1, Bladel 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP 3. Datum van inspectie: Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: invoer actieve stof 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur EMA referentienummer F / 2646 FGL Farmatec-BMC/JZ API 6. Datum vorige inspectie: Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Famar Nederland B.V. maakt onderdeel uit van de Griekse groep. Famar is contractfabrikant van niet-steriele vloeibare en half-vaste toedieningsvormen. Het betreft geneesmiddelen (ruim 50%), voedingssupplementen, cosmetica en medische hulpmiddelen die worden afgevuld in vials, tubes en sachets. Famar beschikt ook over een veterinaire vergunning, maar die is nog niet nodig geweest. Tijdens de inspectie is afgesproken dat Famar de veterinaire vergunning gaat intrekken. Famar beschikt ook over een API-registratie waarbij tijdens de inspectie is afgesproken dat Famar die gaat corrigeren en actualiseren zodat er alleen maar API s opstaan die worden geïmporteerd van buiten de EER. Veranderingen sinds de vorige inspectie: - Famar maakt gebruik van een tweede locatie voor secundaire verpakking, namelijk zie onder Het QP bestand is aangepast, er loopt nog een aanvraag voor twee nieuwe QP s, zie onder Er zijn wijzigingen in het personeelsbestand waaronder een nieuwe productiemanager, F129/01 Bladzijde 2 van 9

3 technisch manager en QA/QC manager. De laatste functie wordt vanaf 1 mei 2015 ingevuld door de heer Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: *Site Master File *Productenlijst Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Productieruimtes, magazijnen, laboratoria, kwaliteitssystemen, documentatie. Niet geïnspecteerde activiteiten: Locatie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: directeur QA/QC manager QP (consultant) 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 30 mei 2013 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 8 oktober Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Er zijn geen belangrijke of kritische tekortkomingen geconstateerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Er worden diverse kwaliteitsmanagement bijeenkomsten gehouden variërend van dagelijks tot maandelijks. Daarnaast is er een (twee)jaarlijkse meeting van alle quality managers op corporate niveau. F129/01 Bladzijde 3 van 9

4 11.2 Personeel Famar heeft ongeveer 145 personeelsleden. Het QP bestand is onderhavig aan veranderingen. Voor de aanvraag voor twee nieuwe QP s, namelijk en is inmiddels advies verleend. Hierbij is geconcludeerd dat voldoet aan de eisen en nog niet, zoals besproken tijdens de inspectie Gebouwen en apparatuur Magazijn Het magazijn is bezocht tijdens de inspectie. Als ERP systeem wordt SAP gebruikt. Bij de monstername van vloeibare grondstoffen wordt gebruikt gemaakt van een roerstaaf die telkens gereinigd wordt. Er is hiervoor geen schoonmaakvalidatie uitgevoerd. De temperatuurspecificatie van het magazijn is C; er is geen actieve koeling. De temperatuurgegevens van het magazijn laten veel overschrijdingen van de bovengrens zien gedurende de zomermaanden, waarbij aangetekend moet worden dat het zelfs de gemiddelde temperatuur van alle loggers betreft. Gemiddelde waarden van boven 30 C zijn waargenomen. Er is echter slechts één notitie in de alarmenlijst opgenomen van deze overschrijdingen, vooral omdat procedure TD-00-WI-03 overschrijdingen van de gemiddelde temperatuur tot 48 uur accepteert. Er is daarbij pas sprake van alarmen als de gespecificeerde temperaturen met meer dan 5 C overschreden worden. De zomermapping in augustus 2015 is uitgevoerd door de firma met 46 loggers. Er zijn grote schommelingen te zien in het magazijn. Verder is opgemerkt dat de buitentemperatuur, die geldt als referentieconditie, gemeten is in de zon en niet in de schaduw. Productie De productieafdeling is bezocht en omvat vijf bereidingsruimtes en twaalf verpakkingsruimtes voor primaire en secundaire verpakking. Het uiterlijk van de productie-unit is sterk verbeterd, mede vanwege vernieuwing en vervanging van diverse wanden, deuren en vloeren. De gang van de productie-unit staat op overdruk ten opzichte van de sluizen en productieruimtes. Bij de performance borden na de omkleedsluis wordt een dagelijkse ochtendmeeting gehouden met als onderwerpen kwaliteit, planning, klachten en output. Het water voor de bereiding en schoonmaak is afkomstig uit het Purified Water systeem. Famar maakt gebruik van een tweede locatie voor secundaire verpakking, namelijk in het (zie onder 11.7). levert een ruimte en het personeel en de ruimte. Laboratoria De laboratoria zijn bezocht tijdens de inspectie. Zie onder Documentatie Tijdens de rondgang door productie is batch documentatie ingezien wat geen aanleiding gaf tot opmerkingen Productie Het Validatie Master Plan is ingezien en akkoord bevonden. Het protocol (CV.tank180.PRO ) en rapport (CV.tank180.RAP ) voor de schoonmaakvalidatie van tank 180 voor bereiding van zijn ingezien en akkoord bevonden Kwaliteitsbewaking In de laboratoria worden chemisch-fysische en microbiologische analyses uitgevoerd. Tevens worden ook de verpakkingsmaterialen ingekeurd. Aanbevolen is om bij de controle van de eerste levering van een verpakkingsmateriaal gebruik te maken van een visueel hulpmiddel, zoals een scan of overlay. Er was geen nieuwe apparatuur sinds de vorige inspectie en er is geen LIMS systeem in gebruik. Voor het HPLC systeem wordt Empower software gebruikt waarbij de data worden opgeslagen op een netwerkschijf waarvan frequent een back-up wordt gemaakt. Stabiliteitsmonsters worden bewaard in stabiliteitskasten die zijn aangesloten op een continu F129/01 Bladzijde 4 van 9

5 monitoringsysteem. Datzelfde geldt voor de opslag van retentiemonsters. Alarmen zijn lokaal waarneembaar en gaan tevens via een SMS naar de QC manager. Voor de SMS meldingen is geen back-up voorzien. In het microbiologisch laboratorium worden kiemgetallen bepaald en tevens de monsters van de omgevingsmonitoring bebroed en uitgelezen Uitbestede activiteiten De procedure voor supplier qualification schrijft een auditfrequentie voor van minimaal eens per vijf jaar voor contractfabrikanten en laboratoria, wat nogal laag is. Er wordt wel een risico-evaluatie uitgevoerd en een performance review. Als de risicoscore hoog is, moet eerder een audit gedaan worden. Voor leveranciers van verpakkingsmaterialen verplicht de procedure alleen een initiële audit. Famar maakt gebruik van een tweede locatie voor secundaire verpakking, namelijk in het fungeert feitelijk als loonfabrikant, want het levert een ruimte en het personeel. Famar heeft echter geen inzicht in de selectiemethode van personeel van De werkzaamheden worden onder toezicht van Famar verricht. Famar verzorgt ook de procedures, documentatie en training waaronder een algemene GMP training. Er is geen sprake van (tussen)opslag, want de materialen en eindproducten worden direct voor en na de werkzaamheden vervoerd van en naar Famar. De ruimte is niet bezocht tijdens de inspectie, omdat er geen activiteiten plaatsvonden en derhalve geen materialen aanwezig waren. Opgemerkt is dat het Quality Agreement met nog niet ondertekend is. De relevante procedures, instructies en protocollen zijn ingezien en akkoord bevonden. Analyses worden deels uitbesteed aan Voor beide was een recent auditrapport en Quality Agreement aanwezig. Er zijn nog niet met alle leveranciers van verpakkingsmaterialen Quality Agreements afgesloten en ook niet met alle leveranciers van API s Klachtenbehandeling en terugroepen van producten De afgelopen twee jaar heeft er geen recall plaatsgevonden. Ieder jaar wordt een mock recall uitgevoerd Zelfinspectie Het zelfinspectieprogramma 2014/2015 is ingezien. In 2014 waren acht audits gepland waarvan er één niet gedaan is, namelijk van Supply Chain en Planning. Hierbij is ten onrechte een statement opgesteld met als strekking dat deze afdeling minder GMP kritisch zou zijn Distributie en verzending Er is geen sprake van externe opslag en alle eindproducten worden ex-works afgezet. Het klantenoverzicht bevat de..klanten. Aan iedere klant is een primair QA contact en een QP toegewezen. Uit het overzicht is een nieuwe klant-product combinatie geselecteerd om de wijze van implementatie te beoordelen. Het betreft flesjes De transfer van onder andere dit product van naar Bladel is vastgelegd in CCNP Transfer. product families from to Bladel van Opgemerkt is dat dit document veel te summier is. Zo ontbreekt een aantal belangrijke onderwerpen, zoals een lijst van assessment eisen, activiteiten (waaronder voor faciliteiten, apparatuur, validatie, documentatie en registratie), deliverables, planningen, goedkeuring, referenties en approval van belanghebbenden. In het opvolgende document CCNP voor... van is wat meer documentatie voorhanden, maar ook in dat document ontbreken veel essentiële gegevens. Overigens is de procedure SOP POL-CQA-27 voor Transfer of Technology wel compleet en bevat de nodige stappen voor de aanpak van een dergelijk project Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, versie 18, gedateerd april Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. F129/01 Bladzijde 5 van 9

6 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Tijdens de inspectie is afgesproken dat Famar de veterinaire vergunning gaat intrekken. Tijdens de inspectie is afgesproken dat Famar de API registratie gaat corrigeren en actualiseren zodat er alleen maar API s op staan die worden geïmporteerd van buiten de EER Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke De voorgeschreven auditfrequentie voor leveranciers is in een aantal gevallen onvoldoende en de leverancierskwalificatie is nog niet afgerond voor een aantal leveranciers. Dit blijkt uit: a. De procedure voor supplier qualification schrijft een auditfrequentie voor van minimaal eens per vijf jaar voor contractfabrikanten en laboratoria, wat nogal laag is. b. Voor leveranciers van verpakkingsmaterialen verplicht de procedure alleen een initiële audit. c. Er zijn nog niet met alle leveranciers van verpakkingsmaterialen Quality Agreements afgesloten en ook niet met alle leveranciers van API s. [EU GMP hst. 7] De documentatie voor de transfer van product families en voor de transfer van is veel te summier. Zo ontbreekt een aantal belangrijke onderwerpen, zoals een lijst van assessment eisen, activiteiten (waaronder voor faciliteiten, apparatuur, validatie, documentatie en registratie), deliverables, planningen, goedkeuring, referenties en/of approval van belanghebbenden. [EU GMP 1.4, 1.8] De temperatuurgegevens van het magazijn laten veel overschrijdingen van 25 C zien gedurende de zomermaanden, waarbij aangetekend moet worden dat het zelfs de gemiddelde temperatuur van alle loggers betreft. Gemiddelde waarden van boven 30 C zijn waargenomen. Er is echter slechts één notitie in de F129/01 Bladzijde 6 van 9

7 alarmenlijst opgenomen van deze overschrijdingen, vooral omdat de procedure overschrijdingen van de gemiddelde temperatuur tot 48 uur accepteert. Er is daarbij pas sprake van alarmen als de gespecificeerde temperaturen met meer dan 5 C overschreden worden. Verder zijn tijdens zomermapping grote schommelingen te zien in het magazijn. Ook is bij de mapping de buitentemperatuur, die geldt als referentieconditie, gemeten in de zon en niet in de schaduw. [EU GMP 1.8, 3.19] 15.3 Overige Er is geen schoonmaakvalidatie uitgevoerd voor de schoonmaak van de roerstaaf die wordt gebruikt bij de monstername van vloeibare grondstoffen. [EU GMP Annex 15: 10.1] Er is geen back-up voorzien van de SMS meldingen bij alarmen van het monitoringsysteem voor de kasten voor stabiliteits- en retentiemonsters. [EU GMP 3.19] Voor het niet uitvoeren van de interne audit van Supply Chain en Planning is ten onrechte een statement opgesteld met als strekking dat deze afdeling minder GMP kritisch zou zijn. [EU GMP 9.1] Het Quality Agreement met was nog niet ondertekend. [EU GMP 7.14] Famar heeft geen inzicht in de selectiemethode van personeel van voor de betreffende werkzaamheden. [EU GMP 7.4] Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Gebruik maken van een visueel hulpmiddel, zoals een scan of overlay, bij de controle van de eerste levering van een verpakkingsmateriaal. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak voor de belangrijke tekortkomingen dat is ontvangen op 14 januari 2016 met een aanvulling op 18 maart 2016 is als voldoende beoordeeld. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Geen. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Famar Nederland BV, locatie Industrieweg 1 wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als F129/01 Bladzijde 7 van 9

8 voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. <Het niet voldoen aan GMP is een overtreding van artikel 27 lid 1 van de Geneesmiddelenwet waarvoor een maatregel wordt opgelegd.> Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of uw plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met deze brief sluit ik het inspectiebezoek van 8 oktober 2015 af. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 8 van 9

9 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 9 van 9