Eindrapport van het GMP/API inspectiebezoek aan Cambridge Major Laboratories Europe B.V. te Weert, op 13 januari 2015.

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP/API inspectiebezoek aan Cambridge Major Laboratories Europe B.V. te Weert, op 13 januari 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Cambridge Major Laboratories Europe B.V. Peelterbaan 2, 6002NK Vliesvenweg 1, 6002 NM WEERT 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 13 januari 2015 onaangekondigd aangekondigd 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur EMA referentienummer geen, zie Datum vorige inspectie: 31 augustus 2011 Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Cambridge Major Laboratories Europe B.V. (hierna: CML) is vooral actief op het gebied van ontwikkeling van chemisch-farmaceutische processen en producten op contractbasis. Ontwikkeling en validatie van analysemethodes is hierbij ook van belang. Tevens worden actieve farmaceutische grondstoffen en intermediates geproduceerd op labschaal en pilot-schaal. Tot op heden zijn nog geen API s geproduceerd voor commerciële toepassing (zoals ) maar alleen voor klinische toepassing, namelijk fase 1 en 2 studies. Het bedrijf beschikt over twee naastgelegen panden op de adressen Peelterbaan 2 en Vliesvenweg 1 in Weert. Veranderingen sinds de vorige inspectie: - De fabrikanten- en groothandelsvergunning zijn ingetrokken. - Er zijn enkele personele wijzigingen waaronder de general manager en de head of quality F130/01 Bladzijde 2 van 9

3 assurance. - Er zijn enkele wijzigingen in de apparatuur zoals een vervangen filterdroger en een extra filterdroger in de pilot plant en een vervangen reactor en nieuwe inloopzuurkast in het kilolab. - Het solid state laboratorium is sterk uitgebreid. - Er is een nieuwe purified watersysteem in gebruik genomen. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4 Part II). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Magazijnen, kilolab, pilot plant, GMP productieruimtes, laboratoria, kwaliteitssystemen, documentatie. Niet geïnspecteerde activiteiten: Niet-GMP gerelateerde activiteiten, met name R&D productie en R&D QC analyse. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: General manager Project director Head of production Manager analytical chemistry (QC) Deputy manager QA Head of quality assurance Quality assurance officer Process engineer Chief warehouse 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Er waren geen kritische en belangrijke tekortkomingen De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport F130/01 Bladzijde 3 van 9

4 zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Quality management In de Quality Manual is de informatie opgenomen conform de eisen gesteld in Part II van de GMP richtsnoer. De bijlagen bevatten de organogrammen, lijsten van de procedures en werkinstructies en plattegronden. Het Annual Quality Review (AQR) over het jaar 2013 bevat informatie over changes, deviaties, LRI s (laboratory results investigations), audits en klachten. Het rapport is pas op 2 oktober 2014 goedgekeurd. In 2013 zijn 174 changes geopend en 99 deviaties waarvan de afhandeling mede bepaald wordt door de classificatie. Het AQR bevat trendgegevens over de laatste vijf jaar. Jaarlijks wordt een Quality Council belegd om de uitkomsten van de AQR te bespreken Personeel De organogrammen zijn toegelicht en de organisatiestructuur is besproken. Men is overgegaan naar een matrixstructuur. Alle medewerkers volgen jaarlijks GMP training en er is een trainingsmatrix opgesteld voor de procedures Gebouwen en faciliteiten De magazijnen, productieruimtes en laboratoria zijn bezocht tijdens een rondgang door het bedrijf. Magazijn, locatie Peelterbaan In het magazijn wordt gebruikt gemaakt van een ERP systeem, Dynamics AX, maar het papieren systeem is nog leidend. Het magazijn is ruim van opzet en logisch ingedeeld. De temperatuurspecificatie van het algemene magazijn is 2-30 C; eindproducten en goederen met bewaarconditie C worden bewaard in een inpandige geconditioneerde portacabin. Er is een monsternameruimte ingericht met afzuiging. De twee koelcellen en de stabiliteitskasten (ICH condities) worden gemonitored (temperatuur en relatieve vochtigheid) via een draadloos continu systeem met alarmering waarop ook de productieruimtes zijn aangesloten. Pilot plant, locatie Vliesvenweg In de pilot plant worden productieruns uitgevoerd met schaalgrootte 1kg tot 100kg. De reactoren in de pilot plant hebben een vaste configuratie. Tussen productieruns wordt gereinigd met een geschikt schoonmaakmiddel en combinatie daarvan. De nieuwe filterdroger FD200 bevindt zich in cubicle 2. Kilolab, locatie Vliesvenweg In het kilolab worden vooral kleine schaal producties uitgevoerd, schaalgrootte 1g tot 1kg. Er is een nieuwe inloopzuurkast geplaatst. In logboeken worden de activiteiten voor de zuurkasten en apparatuur bijgehouden. GMP productieruimtes 660 en 670, locatie Peelterbaan Deze beide productieruimtes staan op onderdruk ten opzichte van de aanliggende gang die op overdruk staat ten opzichte van de aanliggende magazijn- en overige ruimtes. In de productieruimtes worden producties uitgevoerd van stoffen waar extra schone en/of afgeschermde condities vereist zijn. QC laboratoria, locaties Peelterbaan en Vliesvenweg Zie Procesapparatuur Een groot deel van het preventief onderhoud en kalibratie van de apparatuur wordt uitgevoerd tijdens de jaarlijkse shutdown van twee à drie weken. Veel onderhoudswerk is uitbesteed aan contractors. Kleiner onderhoud tussendoor vindt vaak in eigen beheer plaats Documentatie en records Het batch record van de afstart (einde productiecampagne) van batch., oktober 2014, is ingezien. Als schoonmaakmiddelen werden aceton en dichloormethaan toegepast. F130/01 Bladzijde 4 van 9

5 11.6 Materials management In de waterprocedure wordt aangegeven dat purified water uit de eigen installatie meestal wordt gebruikt bij de laatste stappen van een productieproces en WFI (aangekocht) sporadisch voor producten die in parenteralia gebruikt worden. De specificaties zijn conform de EP en USP eisen en testen, met uitzondering van de microbiologische testen, gebeurt in de eigen laboratoria. De impact van over- en onderschrijdingen van de temperaturen van de gekoelde opslag zijn onvoldoende onderzocht en gedocumenteerd. De procedure voor kwalificatie van vendors bevat de eisen per type materialenleverancier. Er is alleen een audit vereist voor leveranciers van geregistreerde intermediates of kritische intermediates. Aangezien er nog alleen klinische API s zijn geproduceerd, zijn er nog geen audits uitgevoerd bij materialenleveranciers. De kwalificatie heeft vooral plaatsgevonden via questionnaires, analysecertificaten, analyse van historische performance en eigen analyse van de grondstoffen waaronder startmaterialen en solvents Productie en in-process controle De effectiviteit van de schoonmaakmethode is onvoldoende aangetoond. Er zijn vrijwel geen veegmonsters genomen en de grenzen van het criterium visueel schoon zijn niet objectief bepaald. Maandelijks worden monitoringgegevens verzameld van de ruimtes waaronder microbiologische monitoring, deeltjesmetingen, temperatuur, relatieve luchtvochtigheid en verschildrukken. De monsterlocaties en type monsters zijn vastgelegd. De resultaten (datum rapportage 15 december) voor de beide GMP productieruimtes zijn ingezien, geen opmerkingen. Er worden geen steriele producten vervaardigd Verpakken en etiketteren Verpakken gebeurt in de productieruimtes in de pilot plant en in de zuurkasten in het kilolab Opslag en distributie Het transport van producten naar de klanten is per project (product) vastgelegd Laboratoriumcontroles Er zijn laboratoria voor GMP toepassingen op beide locaties. De opzet en het gebruik van beide laboratoria is vergelijkbaar. Het GMP laboratorium op locatie Vliesvenweg is bezocht. De belangrijkste analysemethode voor gehaltebepaling (ook IPC) is HPLC. Per project (product) worden één of meerdere kolommen gebruikt. Bij vrijgiftebepalingen wordt een system suitability test uitgevoerd waarvan de parameters zijn vastgelegd in de methodevalidatie. De HPLC software is OpenLab van Agilent dat is geïnstalleerd op een netwerk. Het systeem is voorzien van een volledige audittrail en verwijderen of overschrijven analytische data is niet mogelijk. Er wordt geen gebruik gemaakt van een LIMS systeem, maar alle relevante gegevens en activiteiten worden gereviewd door een tweede persoon. De referentiestandaarden zijn vrijwel uitsluitend afkomstig van eigen producties. De procedure voor beheer en kwalificatie van de standaarden is ingezien en akkoord bevonden. Overzichten van alarmmeldingen van de condities (temperatuur, relatieve luchtvochtigheid) van de klimaatkasten worden bijgehouden vanaf november Voor het alarm van één van de koelcellen van juni 2014 is LRI 991 (en deviatie DV 1978) geopend. Opgemerkt is dat de impact van over- en onderschrijdingen van de temperaturen van de klimaatkasten onvoldoende wordt onderzocht en gedocumenteerd. Zo is voor een alarmmelding van een 25 C klimaatkast geen deviatie geopend. Naar eigen zeggen trad het alarm op tijdens onderhoud van de kast en was de kast leeg, maar dit was niet vastgelegd Validatie Het VMP bevat een inventarislijst van procesapparatuur met validatiestatus. De kwalificatie van de nieuwe filterdroger FD200 is afgerond in maart De URS, IQ en OQ zijn in eigen beheer uitgevoerd. Het nieuwe PW systeem is volledig gekwalificeerd. Het betreft een stand-alone systeem zonder ringleiding F130/01 Bladzijde 5 van 9

6 en met kunststof opslagvat. De PQ is ingezien en akkoord bevonden. On-line metingen zijn onder andere geleidbaarheid en TOC. De frequentie van bemonsteren en analyseren van het purified water systeem van eens per jaar is aan de lage kant Change control In 2013 zijn 174 changes, veelal kleine, geopend. Geen opmerkingen Afkeur en hergebruik van materialen Geen opmerkingen Klachten en recalls In 2013 zijn 2 klachten ontvangen. Van recalls is geen sprake geweest Loonfabricage en -analyse De procedure voor kwalificatie van contractors critical for quality and safety is op drie laboratoria van toepassing, namelijk. en op één contractfabrikant namelijk.. Er worden minder diensten meer afgenomen van. dan voorheen. Over de Quality Agreement en laatste auditrapporten van. zijn geen opmerkingen gemaakt. Ditzelfde geldt voor Wel moet er conform procedure nog een geldig GMP certificaat worden ontvangen van Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, genaamd Quality Manual, versie 4, gedateerd 28 juli Ondergetekende beoordeelt deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken CML is niet geregistreerd bij Farmatec als API bedrijf. Tijdens de inspectie is afgesproken dat CML voor deze registratie zorg draagt voordat productie van API s voor commerciële toepassing plaatsvindt Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Bijlage: Definitie van Significante GMP Tekortkomingen F130/01 Bladzijde 6 van 9

7 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige De effectiviteit van de schoonmaakmethode is onvoldoende aangetoond. Er zijn vrijwel geen veegmonsters genomen en de grenzen van het criterium visueel schoon zijn niet objectief bepaald. [EU GMP Part II: 12.73, 12.76] Het Annual Quality Review over het jaar 2013 is pas op 2 oktober 2014 goedgekeurd. [EU GMP Part II: 2.11, 2.18] De impact van over- en onderschrijdingen van de temperaturen van de gekoelde opslag en van klimaatkasten zijn onvoldoende onderzocht en gedocumenteerd. Zo is voor een alarmmelding van een 25 C klimaatkast geen deviatie geopend of verklaring opgesteld. [EU GMP Part II: 2.16] Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Verhogen van de frequentie van bemonsteren en analyseren van het purified water systeem. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: De correctieve acties naar aanleiding van de tekortkomingen genoemd in sectie 15 worden bij de volgende GMP inspectie beoordeeld. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande is geconcludeerd dat Cambridge Major Laboratories Europe B.V., locatie Vliesvenweg 1 te Weert wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. F130/01 Bladzijde 7 van 9

8 Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 13 januari 2015 afgesloten Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F130/01 Bladzijde 8 van 9

9 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F130/01 Bladzijde 9 van 9