Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan SUN Pharmaceutical Industries (Europe) B.V. te Hoofddorp op 1 december 2015.

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan SUN Pharmaceutical Industries (Europe) B.. te Hoofddorp op 1 december 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): SUN Pharmaceutical Industries (Europe) B.. Polarisavenue JH HOOFDDORP 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop) Opslag Afleveren Uitvoeren Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Opiumontheffing 6. Datum vorige GMP inspectie: Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing F Farmatec-BMC/JZ (G) en Farmatec-BMC/JZ (F) Registratie API importeur/distributeur 10 september 2013 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: F138/01 Bladzijde 2 van 12

3 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. F-vergunning: Sun Pharmaceutical Industries (Europe) B.. ( Sun Europe ) is de Europese import en batch release site en houder van de handelsvergunningen van producten van het Indiase Sun Pharma. Sun Europe is eigendom van Alkaloida Chemical Company (Hongarije) dat op zijn beurt eigendom is van Sun Pharmaceutical Industries Ltd. (India). De API s en geneesmiddelen worden vooral geproduceerd in India. In 2015 is Sun gefuseerd met Ranbaxy (India) waarmee een concern is ontstaan met meer dan medewerkers. De integratie tussen de Sun en Ranbaxy organisaties is gaande, wat op termijn invloed zal hebben op de activiteiten en kwaliteitssystemen van Sun Europe. Onderdeel van de onderhavige inspectie is de beoordeling van de aanvraag van een groothandelsvergunning door Sun Europe. Recentelijk is een wijziging van de fabrikantenvergunning aangevraagd, namelijk de toevoeging van als QP aan de vergunning. G-vergunning: Recentelijk is een groothandelsvergunning aangevraagd voor aanschaffen, in voorraad hebben, afleveren en uitvoeren van geneesmiddelen met als verantwoordelijke personen en Deze aanvraag is tijdens de inspectie beoordeeld. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: - Op 25 maart 2015 is Sun gefuseerd met de eveneens Indiase firma Ranbaxy Laboratories Ltd. - De organisatiestructuur is gewijzigd van een locatiegerichte structuur naar een functionele matrix structuur. - In de periode staan nieuwe product launches op de planning. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Anders: Op verzoek van: Farmatec Productspecifiek: Ontvangen documenten: * Site Master File * Productenlijst * Quality Manual Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP) Anders: F138/01 Bladzijde 3 van 12

4 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: N N N Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Farmaceutisch 9 Uitbestede activiteiten 11.1 kwaliteitssysteem Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten X Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer N Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:.. - Head Regulatory Affairs Europe, Australia & New Zealand - Head of Regional Quality Europe, Africa, CIS & Australia - Qualified Person - Consulting Qualified Person - Quality Auditor, Quality Assurance - Quality Officer 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie In dit onderdeel zijn de belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 10 september 2013 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 1 december Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. 1. Tijdens transport van India naar Europa van een aantal batches waren over- en onderschrijdingen opgetreden van de gespecificeerde opslagtemperaturen. Deze afwijkingen waren niet opgemerkt tijdens de batch record review en er waren daarom ook geen opmerkingen of andere verklaringen aanwezig evenmin als een onderzoek naar de eventueel toegestane excursies [EU GMP 1.8vii, Annex 16:8.1h]. F138/01 Bladzijde 4 van 12

5 Conclusie: Temperatuuroverschrijdingen tijdens transport worden gedocumenteerd en opgevolgd. Echter, de afhandeling is niet in alle gevallen voldoende (zie ). De tekortkoming is deels gecorrigeerd. 2. Een aantal kwaliteitssystemen functioneert onvoldoende. Zo is er een achterstand in het opstellen van PQR s. Ook bevat de PQR procedure geen lijst van verplichte onderwerpen. Daarnaast worden zelfinspecties niet periodiek en regulier uitgevoerd en worden er sinds februari 2012 geen deviaties gedocumenteerd [EU GMP 1.8vii, 1.10, 1.11, 9.1]. Conclusie: De tekortkoning is deels gecorrigeerd. Restpunten zijn opgenomen in sectie De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem Sun Europe beschikt over een Quality Manual QM/6 waarin de kwaliteitssystemen staan beschreven. In de documentatielaag daaronder bevinden zich de procedures, instructies en formulieren die zijn opgesteld voor de diverse bedrijfsactiviteiten. Er is een procedure voor Quality Risk Management, namelijk QA018. Procedure QA020 beschrijft de werkwijze voor de Quarterly Management Review. De uitkomsten worden besproken in de management meeting. De management review van april 2015 is ingezien en daarover is de volgende observatie gedaan: De jaarlijkse rapportage van de management review van april 2015 beschrijft niet de huidige praktijk. erder zijn er geen KPI s gedefinieerd voor kwaliteitsdata. Procedure QA009-R02 voor Product Quality Review bevat de lijst met benodigde onderwerpen. Een deel daarvan wordt aangeleverd door de bereidingssite. De PQR van van januari 2014 tot juni 2015 is doorgenomen. Over PQR s is het volgende opgemerkt: In de PQR s worden de gerapporteerde gegevens niet vergeleken met voorgaande periodes. erder worden de onderdelen die door de bereidingssite worden aangeleverd vaak erg laat ontvangen, tot meer dan anderhalf jaar na de rapportageperiode. De reikwijdte van de change control procedure QA003-R02 is uitgebreid tot alle processen, systemen en kwaliteitssystemen. Er is een aparte afvinklijst voor product introducties in Europa. De lijst van wijzigingen over de periode is doorgenomen. Wijziging EU14-SP002 over de toevoeging van de secundaire verpakkingssite is besproken waarbij de volgende opmerking is gemaakt: Het change control formulier bevat alleen het eerste gedeelte van een wijziging, namelijk tot de goedkeuring voor implementatie. De overige documentatie bestaat deels uit onofficiële documenten Personeel oor de aangevraagde groothandelsvergunning zijn aangemeld als verantwoordelijke personen. astgesteld is dat zij beiden aan de wettelijke eisen voldoen. voldoet ook aan de wettelijke eisen voor toevoeging als QP aan de fabrikantenvergunning. Na de fusie met Ranbaxy is de aangesteld als hoofd Kwaliteit van ondermeer de regio Europa Bedrijfsruimten en uitrusting F138/01 Bladzijde 5 van 12

6 11.4 Documentatie Het batch record van bevat het BMR, de CoA finished product, de CoA API, de BPR inclusief scans van de verpakkingsmaterialen en de shipping documenten. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. Procedure RA006-R03 voor het goedkeurproces voor artwork is besproken. Artwork wordt aangemaakt en goedgekeurd met behulp van Goose software. De controle van het artwork in een batch record gebeurd met een Excel bestand waarover het volgende is opgemerkt: De controle op juist artwork gebeurt met een Excel bestand dat niet beschermd en gevalideerd is. De wederzijdse controle van de artwork medewerkers wordt niet vastgelegd Productie Kwaliteitsbewaking 11.7 Activiteiten GDP Zie overige hoofdstukken, geen aanvullende opmerkingen Uitbestede activiteiten Naast de Sun en Ranbaxy zustersites zal er vanaf 2017 één contractfabrikant zijn, namelijk de In 2016 zal hier een audit uitgevoerd worden. Er is al een Quality Agreement van kracht. oor de productiesite is in 2016 een audit gepland. Een Technical Agreement met deze site was er al wel. Het auditschema voor 2015 en 2016 is gezien. De frequentie is normaliter eens per drie jaar, maar kan aangepast worden op basis van risico-inschatting. De audits worden uitgevoerd door eigen QA medewerkers, soms samen met collega s van Sun corporate. Onderdeel van de kwalificatie van vendors van API s, excipients en verpakkingsmaterialen is een vendor survey form. De follow-up van audits is beoordeeld en akkoord bevonden. De leveranciersbeoordeling is onvoldoende op de volgende punten: a. Het overzicht van suppliers is incompleet, zo ontbreken sites van de externe opslagfirma s en een aantal secundaire loonverpakkers. b. Er is tenminste zes jaar geen audit per bezoek uitgevoerd bij De laatste audit is uitgevoerd in 2010 en dat betrof een papieren audit. c. Het overzicht van externe opslagfirma s op de aanvraag van de groothandelsvergunning is onvolledig, zo ontbreken sites van 11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Er worden ongeveer klachten ontvangen op jaarbasis die zijn opgenomen in de PQR s en de management review. De meeste klachten zijn altijd over, omdat dat in een auto-injector wordt toegediend wat de nodige gebruikersproblemen oplevert. Er is geen procedure over hoe om te gaan met retour gestuurde geneesmiddelen. aak wordt een formulier gebruikt van dat wordt goedgekeurd door de QP van Sun Europe op advies van Er zijn de afgelopen jaren geen recalls uitgevoerd. Op 25 november 2014 is een mock recall uitgevoerd van waarbij groothandels betrokken waren. De volgende opmerking is gemaakt: F138/01 Bladzijde 6 van 12

7 De mock recall van november 2014 is niet afgerond en onvoldoende opgevolgd omdat een afnemer niet wilde meewerken en drie andere afnemers slechts onvolledige overzichten konden overleggen Zelfinspectie Procedure QA011-R03 voor interne en externe audits omvat ook het beheer van klanten. Klanten worden jaarlijks gecontroleerd op groothandelsvergunning aan de hand van de Farmatec lijst. Distributeurs in derde landen worden door de regiokantoren beoordeeld. Zelfinspecties worden jaarlijks uitgevoerd gedurende één à twee dagen ervoer ervoer van de geneesmiddelen vanuit India vindt plaats via zee en lucht waarbij het de bedoeling is om meer via zee te vervoeren vanwege betere bewaking van de vervoerscondities. Bewaar- en analysemonsters worden meegestuurd met de geneesmiddelen. Procedure Temperature Monitoring QA017-R01 beschrijft de werkwijze omtrent temperatuur gecontroleerd vervoer. Er wordt gebruikt gemaakt van TempTales. Een aantal deviaties betreffende temperatuuroverschrijdingen is doorgenomen, namelijk DE en DE Tevens is de onderbouwing besproken voor de acceptatie van temperatuurexcursies. Hierover is de volgende opmerking gemaakt. De manier waarop temperatuuroverschrijdingen, bijvoorbeeld tijdens transport vanuit India, worden afgehandeld is onvoldoende. Uit een aantal deviaties blijkt dat overschrijdingen tot 24 uur worden geaccepteerd met onvoldoende onderbouwing, zoals sluitende stabiliteitsstudies Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, nummer SMF/4, gedateerd Ondergetekende beoordeelt deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Tijdens de inspectie is vastgesteld dat Sun Europe voldoet aan de wettelijke eisen voor de aangevraagde groothandelsvergunning en derhalve is een positief advies verleend aan Farmatec. Het gaat om de categorieën: aanschaffen, afleveren en uitvoeren. De categorie in voorraad hebben is niet van toepassing aangezien dit in zijn geheel is uitbesteed aan derden. Ook Sun Europe zal dit laatste doorgeven aan Farmatec. Tijdens de inspectie is ook vastgesteld dat voldoet aan de wettelijke eisen voor toevoeging als QP aan de fabrikantenvergunning en derhalve is ook hiervoor een positief advies verleend aan Farmatec Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning Monstername door inspecteur F138/01 Bladzijde 7 van 12

8 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er is geen procedure over hoe om te gaan met retour gestuurde geneesmiddelen. [EU GDP 6.3] De manier waarop temperatuuroverschrijdingen, bijvoorbeeld tijdens transport vanuit India, worden afgehandeld is onvoldoende. Uit een aantal deviaties blijkt dat overschrijdingen tot 24 uur worden geaccepteerd met onvoldoende onderbouwing, zoals sluitende stabiliteitsstudies. [EU GMP 1.8; EU GDP 9.2] 15.3 Overige De mock recall van november 2014 is niet afgerond en onvoldoende opgevolgd omdat afnemer niet wilde meewerken en andere afnemers slechts onvolledige overzichten konden overleggen. [EU GMP 8.30, GDP 6.5] De leveranciersbeoordeling is onvoldoende op de volgende punten: a. Het overzicht van suppliers is incompleet, zo ontbreken sites van de externe opslagfirma s, en een aantal secundaire loonverpakkers. b. Er is tenminste zes jaar geen audit per bezoek uitgevoerd bij De laatste audit is uitgevoerd in 2010 en dat betrof een papieren audit. c. Het overzicht van externe opslagfirma s op de aanvraag van de groothandelsvergunning is onvolledig, zo ontbreken sites [EU GMP 7.4, 7.7; EU GDP 1.3, 7.2] De controle op juist artwork gebeurt met een Excel bestand dat niet beschermd en gevalideerd is. De wederzijdse controle van de artwork medewerkers wordt niet vastgelegd. [EU GMP Annex 11] De jaarlijkse rapportage van de management review van april 2015 beschrijft niet de huidige praktijk. erder zijn er geen KPI s gedefinieerd voor kwaliteitsdata. [EU GMP 1.6; EU GDP 1.4] F138/01 Bladzijde 8 van 12

9 In de PQR s worden de gerapporteerde gegevens niet vergeleken met voorgaande periodes. erder worden de onderdelen die door de bereidingssite worden aangeleverd vaak erg laat ontvangen, tot meer dan anderhalf jaar na de rapportageperiode. [EU GMP 1.10] Het change control formulier bevat alleen het eerste gedeelte van een wijziging, namelijk tot de goedkeuring voor implementatie. De overige documentatie bestaat deels uit onofficiële documenten. [EU GMP Annex 15:11] Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: De inspecteur heeft het plan van aanpak dat is toegestuurd als respons op de geconstateerde tekortkomingen als voldoende beoordeeld. Aanbevelingen voor verdere acties: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat SUN Pharmaceutical Industries (Europe) B.., Polarisavenue 87 te Hoofddorp, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. <Het niet voldoen aan GMP is een overtreding van artikel 27 lid 1 van de Geneesmiddelenwet waarvoor een maatregel wordt opgelegd.> GDP voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. <Het niet voldoen aan GDP is een overtreding van artikel 36 lid 1 van de Geneesmiddelenwet waarvoor een maatregel wordt opgelegd.> olgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of uw plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. F138/01 Bladzijde 9 van 12

10 Afsluiten inspectie Met deze brief sluit ik het inspectiebezoek van 1 december 2015 af. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 10 van 12

11 Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 11 van 12

12 Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 12 van 12