Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Farmaceutisch Analytisch Laboratorium Duiven B.V. te Duiven, op 12 en 13 februari 2015.

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Farmaceutisch Analytisch Laboratorium Duiven B.V. te Duiven, op 12 en 13 februari 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): Tabletten 1. Geïnspecteerde site(s): Farmaceutisch Analytisch Laboratorium Duiven B.V. Dijkgraaf RL DUIVEN 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 12 & 13 februari Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) EL101567, F 4361, 1537 BVEAK Farmatec aanvraagnummer Registratie API EMA referentienummer Datum vorige inspectie: 08 oktober 2013 (vervolginspectie) Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: 7. Introductie: Farmaceutisch Analytisch Laboratorium Duiven B.V. (hierna te noemen FAL) is onderdeel van Medochemie Ltd. (Cyprus). FAL houdt zich bezig met ontwikkelen en registreren van niet-steriele orale geneesmiddelen. Uitsluitend in opdracht van derden vindt bereiding plaats van generieke gecoate en ongecoate tabletten. Aflevering vindt plaats aan bedrijven binnen en buiten de EU. De fysisch-chemische testen van de tabletten worden uitgevoerd in het eigen laboratorium. Blisteren en overige verpakkingswerkzaamheden zijn uitbesteed aan andere loonfabrikanten. Zusterbedrijven en zijn in het bezit van handelsvergunningen van diverse geneesmiddelen. Veranderingen sinds de vorige inspectie: F129/01 Bladzijde 2 van 11

3 - heeft het bedrijf verlaten. - (wegens ziekte afwezig tijdens inspectie) heeft als hoofd QC opgevolgd. - Inkrimping productenpakket, daarmee ook inkrimping personeel. - Nieuwe (extra) medewerker op QA, nieuwe productie supervisor. - Dissolutie-apparatuur vervangen. - Microbiologische testen (kiemgetal) worden niet meer in huis uitgevoerd. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Kwaliteitssysteem, magazijn, productie, laboratorium, batchdocumentatie, validatie, leverancierskwalificatie, klachten, recall, pest control, zelfinspectie. Niet geïnspecteerde activiteiten: Distributie en verzending. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, managing director, hoofd QA, QP, manager productie, hoofd RA, hoofd financiën en hoofd logistiek, groepsleider raw materials en R&D, vervangend hoofd QC, QA officer, QA officer 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. De voorgaande inspectie was een vervolginspectie van inspecties uitgevoerd op 30 mei 2012 en 20 januari Geconcludeerd is daarbij dat GMP compliance beschouwd wordt als voldoende, maar dat het bedrijf nog niet volledig in een state of control is. Beheersing en implementatie van het GMP moet aangetoond F129/01 Bladzijde 3 van 11

4 worden. Tijdens de onderhavige inspectie is geconstateerd dat het in 2013 ingezette verbeterproces voortvarend is voortgezet in 2014, maar dat door de veelheid aan te wijzigen processen en systemen volledige implementatie nog niet is voltooid. Tekortkomingen die onvoldoende gecorrigeerd zijn, zijn in het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport weergegeven Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Er is geen formele procedure voor management review. Wel is iedere afdeling er recent op over gegaan om Kwaliteits Performance Indicators (KPI s) te definiëren met daaraan gekoppeld de gestelde doelen. De resultaten worden per maand gerapporteerd en besproken in het Management team. Er is een nieuw change control systeem ingericht. Dit is vastgelegd in SOP/QUA/007 v2, welke op 16 januari 2015 effectief is geworden. Doordat de procedure nog zo kort in gebruik is, is het lastig om te beoordelen of dit systeem voldoet. Doordat de due dates voor het afsluiten van een verandering nog onvoldoende gedefinieerd zijn is het niet mogelijk om een goede controle te hebben op de tijdige implementatie en evaluatie van de te introduceren verandering. Bij de beoordeling van verandering #14033, kwalificatie van voor het microniseren van de API, is geconstateerd dat dit veranderingsproces, dat op 15 oktober 2013 gestart is, ten tijde van de inspectie administratief nog niet is afgehandeld. Bovendien is er zonder gedocumenteerde onderbouwing afgeweken van één van de door het bedrijf gestelde eisen, nl. het testen van 3 gemicroniseerde batches van de API, en is er slechts één batch getest. In januari 2015 is een validatie master plan goedgekeurd, waarin de validatiestatus van alle apparatuur, testen en processen is opgenomen. Daaruit komt naar voren dat er nog diverse hiaten zijn betreffende de validatiestatus van met name procesvalidatie. Veel validaties zijn 0-5 jaar geleden uitgevoerd en niet van alle uitgevoerde validaties zijn rapporten beschikbaar. Apparatuurvalidaties zijn 5-10 jaar geleden uitgevoerd en gerapporteerd. Een systeem voor hervalidatie is niet beschikbaar. De procesvalidatie van 1 product is ingezien, enkele vragen zijn besproken. Schoonmaakvalidatie is in 2011 uitgevoerd met de toen als worst case geldende werkzame stof. De matrixbenadering die toen opgesteld is, is akkoord. Ook hier geldt dat er geen systeem is voor hervalidatie of verificatie van de schoonmaakmethodes. In 2014 zijn studies uitgevoerd naar schoonmaakresiduen en microbiologische reinheid na schoonmaak. De samenvattende rapporten zijn besproken en gaven geen aanleiding tot opmerkingen. In SOP/QAU/014/v01, Procedure on introduction of new products, is vastgelegd dat een schoonmaakvalidatie impact assessment uitgevoerd moet worden indien een nieuw product geïntroduceerd wordt. Het behandelen van Out of Specification (OoS) en Out of Trend (OoT) resultaten is in eerste instantie vastgelegd in werkinstructie WIN/QCU/041/v01. Een bevestigde OoS wordt vervolgens als deviatie behandeld. Er is niet gedefinieerd hoe en hoeveel hertesten worden uitgevoerd, hoe bepaald wordt of een resultaat een outlier is en wat er met het originele resultaat gebeurt. Een aantal OoS resultaten is tijdens de inspectie ingezien, nl. #140035, # en # Hierbij is geconcludeerd dat bij de eerste 2 OoS het origineel gevonden resultaat is verworpen, terwijl de gedocumenteerde onderbouwing daarvoor als onvoldoende beoordeeld is. De deviatieprocedure is in 2014 volledig herzien en is nu op enkele punten bijgeschaafd (SOP/QAU/012v02). Deze vernieuwde versie 02 is ingezien en wordt binnen enkele dagen na de inspectie effectief. Er wordt onderscheid gemaakt tussen een non-event (wordt alleen genoteerd in bv. het batchrecord), een minor event (wordt geregistreerd in een database) en een deviatie (wordt in dezelfde database geregistreerd). Minor events worden afgesloten door personen van de QA-afdeling, deviaties moeten altijd afgesloten worden door de QP. Batchvrijgifte is pas toegestaan na sluiting van deviaties, dit is vermeld in de vrijgifteprocedure. Het overzicht deviaties 2014 is ingezien, hieruit zijn 7 deviaties geselecteerd voor nadere review alsook 1 CAPA. Daarbij zijn de volgende opmerkingen geplaatst. Het rapport van de risicobeoordeling bij # (temperatuurexcursie magazijn) is te laat getekend. Deviatie # is onvoldoende gedocumenteerd, evenals de vastlegging in het batch record van de hieraan gelieerde (her)etikettering van vaten bulkproduct. Er is onvoldoende borging dat acties voortkomend uit deviaties tijdig uitgevoerd, vastgelegd en goedgekeurd worden (# en #145083). Recent is deze borging wel beter vastgelegd in werkinstructie CAPA (WIN/QAU/065v02). Twee PQRs zijn ingezien. De PQRs zijn onvoldoende op de volgende punten: - Details m.b.t. ongoing-stabiliteitsresultaten ontbreken waarmee trends niet zichtbaar zijn. - Review van het verpakken van het eindproduct ontbreekt daar waar FAL verantwoordelijk is voor het verpakken van het eindproduct. - Een terugblik naar de aanbevelingen die in een voorgaande PQR gedaan zijn, ontbreekt. - Een systeem waarmee de tijdige opvolging van aanbevelingen geborgd is, ontbreekt. - In de PQR van over 2013 ontbreekt een review van breakability resultaten, terwijl dit wel een parameter bij vrijgifte is. F129/01 Bladzijde 4 van 11

5 11.2 Personeel Training van personeel is vastgelegd in SOP/TNG/008/v01. De afdelingshoofden zijn verantwoordelijk voor het opstellen van de trainingsprogramma s van hun medewerkers. De trainingsprogramma s zijn vastgelegd in een Excel bestand, hierin wordt ook aangegeven wanneer iemand daadwerkelijk gekwalificeerd is voor een bepaalde taak. Driemaandelijks wordt er van het Excel bestand een print out gemaakt, welke aan het papieren trainingsdossier van de medewerker wordt toegevoegd. In dit trainingsdossier wordt ook de onderliggende documentatie over de gevolgd training opgeslagen. Eén keer per jaar moeten de medewerkers deelnemen aan een interactieve opfriscursus GMP, waarvoor een voldoende gehaald dient te worden. Naast interactieve trainingen wordt er ook gebruik gemaakt van bijvoorbeeld leestraining of praktische training. Van drie medewerkers is het trainingsdossier bekeken, waarbij geconstateerd is dat in het trainingdossier van QC medewerker aangegeven was dat deze medewerker gekwalificeerd was voor het uitvoeren van TLC, terwijl de onderliggende documentatie daarvoor ontbrak. Er is geen systeem aanwezig om er voor te zorgen dat veranderingen in de EU GMP, die consequenties hebben voor werkwijzen en procedures bij FAL, ook daadwerkelijk geïmplementeerd worden Gebouwen en apparatuur Er is een rondgang door het gebouw gemaakt: magazijnen, productie en laboratorium. De magazijnruimtes en monsternameruimte geven een goede indruk, waarbij echter de uitgaande sluis magazijn als opslagplaats voor oude apparatuur gebruikt te worden. Er vindt monitoring van temperatuur en vochtigheid plaats via een digitaal systeem, er vindt actieve alarmering plaats. Mapping heeft plaatsgevonden. Er zijn geen mogelijkheden om de temperatuur in het magazijn gedurende warme periodes beneden de gestelde grens van 25 C te houden. Het logboek van de monsternameruimte is ingezien, hierover zijn geen opmerkingen. Er is een kleine koelcel aanwezig waarin achterstallige reiniging van de verlichting is geconstateerd (tijdens inspectiebezoek is reiniging uitgevoerd). Er zijn diverse klimaatkamers aanwezig die op een monitoringssysteem zijn aangesloten. Alarmen worden door hoofd QA beoordeeld. De weegkamer bevindt zich in de productie-afdeling. Wegingen worden gestuurd vanuit een gecomputeriseerd systeem, waarbij het systeem ook aangeeft welke balans gebruikt moet worden. Werkzame stof wordt altijd eerst afgewogen waarna een natte schoonmaak plaatsvindt. In de productieruimtes bevinden zich stand-alone temperatuur- en RV-opnemers die in principe 2x/dag afgelezen worden. Drukverschillen worden afgelezen op de meters bij de ruimtes en genoteerd in de batch records. Er is niet voorzien in een automatische alarmering. Schoonmaak van de gang vindt 2x/dag plaats. In mengruimte 17 staat een 200 liter menger/kneder met diverse beschadigingen van de verflaag. Dit geldt ook voor een kleiner type die in de opslagruimte staat. Voor het zweefdroogproces worden dedicated zakken gebruikt. Bij een enkel product vindt droging op platen plaats. Hiertoe staan twee verplaatsbare droogkasten in de opslagruimte. De standtijd van gereinigde apparatuur/materialen is vastgelegd. In de kleine tabletteercabines worden de vaten met granulaat met een verrijdbare heffer boven tabletteermachines gehangen. Er is 1 heffer voor alle tabletteercabines. Er vindt steeds reiniging van de heffer en wielen plaats, zover als mogelijk, maar deze situatie is niet ideaal te noemen in het licht van minimalisering risico kruiscontaminatie. Twee keer per jaar worden o.a. de drukverschillen binnen de productieafdeling, ventilatievoud en microbiologische reinheid (in rust) bepaald door een extern bedrijf. De rapportages van 2014 zijn ingezien. De afdeling QA van FAL beoordeelt de resultaten en stelt een samenvattend memo op dat door hoofd QA/QP getekend wordt. FAL heeft als norm een drukverschil van 5 Pa vastgesteld, hetgeen vrij laag is in relatie tot best industry practice. In de praktijk blijken veel ruimtes wel minimaal 10 Pa te halen met uitzondering van ruimte 17. Het risico op kruiscontaminatie is hiermee niet geminimaliseerd. De door FAL vereiste ventilatievoud van 5 wordt behaald, maar ook hier geldt dat met een dergelijke lage ventilatievoud het risico op kruiscontaminatie niet geminimaliseerd is. De microbiologische resultaten voldoen ruim aan de gestelde eisen Documentatie Het batch record van de bereiding van, charge is ingezien. Dit zag er goed uit, wel is geconstateerd dat er veel opmerkingen bijgeschreven moeten worden, om alle informatie kwijt te kunnen. Ook is geconstateerd dat er geen tijdslimiet is vastgelegd voor het oplossen van in methanol. Het overzicht van vrijgegeven en afgekeurde batches in 2013 en 2014 is ingezien. Het aantal afgekeurde batches is beperkt en spitst zich vooral toe op 2 producten. Aanpassingen aan het filmcoatproces is bij één van de producten effectief gebleken. Toegelicht is hoe dossierconformiteit geborgd wordt. Hierover zijn goede afspraken met de F129/01 Bladzijde 5 van 11

6 handelsvergunninghouder gemaakt Productie Er is een lijst van alle gekwalificeerde leveranciers van API s, excipients, overige leveranciers (en contractors). De wijze waarop de diverse leveranciers gekwalificeerd worden is beschreven in SOP/QAU/050v01, welke effectief is geworden op 16 januari Het beheer van de lijst van gekwalificeerde leveranciers vindt plaats door QA, welke afdeling er ondermeer op toeziet dat waanneer de kwalificatie, die 3 jaar geldig is, dreigt te verlopen, een activiteit gestart wordt voor herkwalificatie. Deze procedure is als adequaat beoordeeld. In werkinstructie WIN/QCU/013v08 is het schouwen, keuren en bemonsteren van inkomende goederen beschreven. Bij grondstoffen worden alle containers bemonsterd en getest op identiteit. Voor de overige testen worden mengmonsters gebruikt. Er is niet vastgelegd wat het maximaal aantal containers is, waarvan de monsters gepoold mogen worden. Bij het binnenkomen van grondstoffen van landen buiten de EU wordt niet gecontroleerd of er een written confirmation aanwezig is van de bevoegde autoriteit van het betreffende land betreffende de GMP compliance van de API fabrikant. Op de server van het bedrijf is een overzicht beschikbaar van de API fabrikanten, waarvan een written confirmation aanwezig is. Geconstateerd is echter dat drie written confirmations van dat overzicht verlopen zijn, en daarop is geen actie ondernomen. Op de granuleer-/mengafdeling worden RVS-vaten waarin kunststofzakken gevuld met grondstoffen en voorzien van etiket en tiewrap bewaard zijn, hergebruikt zonder voorafgaande schoonmaak. Hiermee ontstaat contaminatierisico Kwaliteitsbewaking IPC s zoals gewicht, hardheid, slijtage en uiteenvaltijd worden uitgevoerd door het productiepersoneel in een ruimte op de productie-afdeling. Het is niet duidelijk hoe bij de slijtagetest tabletten ontdaan kunnen worden van aanhangend stof, zoals in de Ph.Eur. is beschreven. In het laboratorium worden de voor tabletten gebruikelijke fysisch chemische testen uitgevoerd, zoals gehalte, zuiverheid, dissolutie, desintegratie, slijtvastheid en dimensie. Het onderhoud en de kalibratie van apparatuur is uitbesteed aan de afdeling QA. 6 Analisten werken in de tablettengroep, 2 bij de grondstoffen en 1 in R&D. De verantwoordelijkheid voor het managen van stabiliteitsstudies is belegd bij de afdeling Regulatory Affairs. In SOP/STAB/001/v01 zijn de uitvoering en de verantwoordelijkheden van het stabiliteitsprogramma vastgelegd. Bulk stabiliteit wordt niet genoemd in deze SOP, hoewel deze wel plaatsvindt. Een aantal protocollen en rapporten zijn ingezien. Er is geconstateerd dat de rapporten geen conclusie bevatten, waarin zaken als Out of Trend aan de orde zouden kunnen komen Uitbestede activiteiten Met alle bedrijven waaraan activiteiten worden uitbesteed is een quality agrreement afgesloten. Het maken van deze contracten is vastgelegd in een SOP. Contracten worden minimaal 1 x per 3 jaar opnieuw beoordeeld op volledigheid en correctheid. De quality agreements met zijn ingezien en geconstateerd is dat deze voldoen aan de GMP eisen. Ongediertebestrijding is uitbesteed (contract aanwezig). Naast een controle door de externe partij (2x/jaar de lampen en 4x/jaar de lokdozen en vallen) vindt wekelijks een eigen inspectieronde plaats, zoals vastgelegd in WIN/LOG/041/v04. Registraties zijn ingezien, hierover zijn geen opmerkingen Klachtenbehandeling en terugroepen van producten De klachtenprocedure is ingezien (SOP/QAU/998v02). Hierin ontbreekt dat trending van klachten uitgevoerd moet worden. In de praktijk wordt dit wel uitgevoerd. De trendoverzichten van 2013 en 2014 zijn ingezien, hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. Drie klachten zijn ingezien, vastlegging van de klacht, het onderzoek en de afronding zijn akkoord. N.a.v. klachtnummer wordt wel aanbevolen om de ongoing stability in securitainers strikt te volgen en mogelijk extra tussenliggende tijdstippen te analyseren. De batch recall procedure (SOP/QAU/999v02) is ingezien. Deze dient geüpdate te worden met de meest recente contactgegevens van de IGZ. Er zijn geen recalls geweest. Er is een separate procedure voor recall simulatie (SOP/QAU/042v01). Deze is echter zeer recent effectief geworden, een recall simulatie heeft dan ook nog niet plaatsgevonden. Aanbevolen wordt om in deze procedure op te nemen, dat bij de simulatie de contactgegevens van de IGZ gecontroleerd moeten worden. F129/01 Bladzijde 6 van 11

7 11.9 Zelfinspectie Procedure Interne Audits (SOP/QAU/017v03) is ingezien. Hierin is vastgelegd dat tenminste 1x/jaar iedere afdeling een zelfinspectie dient te ondergaan. In het plan voor 2015 zijn alle afdelingen opgenomen, de eerste zelfinspectie van 2015 is inmiddels uitgevoerd. In 2014 is geen auditplanning gemaakt, wel zijn 4 zelfinspecties uitgevoerd. Niet alle afdelingen die voor 2015 wel op de planning staan, zijn daarbij geïnspecteerd Distributie en verzending Dit is niet expliciet aan de orde geweest Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, editie 11, oktober Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Veterinaire geneesmiddelen worden al 4 jaar niet meer geproduceerd. FAL zal Bureau Diergeneesmiddelen verzoeken de veterinaire vergunning in te trekken. De Erkenning Laboratorium is overbodig; FAL is op grond van de fabrikantenvergunning bevoegd chemisch/fysische analyses uit te voeren t.b.v. vrijgifte van geneesmiddelen. FAL zal Farmatec verzoeken deze erkenning in te trekken. De fabrikantenvergunning is niet up-to-date. In de faciliteit kunnen alleen tabletten geproduceerd worden, de andere toedieningsvormen zal FAL uit de vergunning laten halen. Nu gestopt is met microbiologische testen zal ook dit uit vergunning gehaald worden. De lijst met QP s dient ook geüpdate te worden Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: F129/01 Bladzijde 7 van 11

8 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Het farmaceutisch kwaliteitssysteem is onvoldoende op de volgende onderdelen: a. Er is geen formele procedure voor management review. b. Doordat de due dates voor het afsluiten van een verandering nog onvoldoende gedefinieerd zijn, is het niet mogelijk om een goede controle te hebben op de tijdige implementatie en evaluatie van de te introduceren verandering. Bij de beoordeling van verandering #14033, kwalificatie van voor het microniseren van de API, is geconstateerd dat dit veranderingsproces dat op 15 oktober 2013 gestart is, ten tijde van de inspectie administratief nog niet is afgehandeld. Bovendien is er zonder gedocumenteerde onderbouwing afgeweken van één van de door het bedrijf gestelde eisen, n.l. het testen van 3 gemicroniseerde batches van de API, en is er slechts één batch getest. c. Er zijn nog diverse hiaten betreffende de validatiestatus van met name procesvalidatie. Veel validaties zijn 0-5 jaar geleden uitgevoerd en rapporten van alle uitgevoerde validaties zijn nog niet beschikbaar. Apparatuurvalidaties zijn 5-10 jaar geleden uitgevoerd en gerapporteerd. Een systeem voor hervalidatie is niet beschikbaar. d. In de OOS procedure is niet gedefinieerd hoe en hoeveel hertesten worden uitgevoerd, hoe bepaald wordt of een resultaat een outlier is en wat er met het originele resultaat moet gebeuren. Bij 2 van de drie tijdens de inspectie beoordeelde OOS resultaten is het origineel gevonden resultaat is verworpen, terwijl de gedocumenteerde onderbouwing daarvoor onvoldoende is. e. Deviatie # is onvoldoende gedocumenteerd, evenals de vastlegging in het batch record van de hieraan gelieerde (her)etikettering van vaten bulkproduct. f. Er is onvoldoende borging dat acties voortkomend uit deviaties tijdig uitgevoerd, vastgelegd en goedgekeurd worden. g. De PQRs zijn onvoldoende op de volgende punten: - Details m.b.t. ongoing-stabiliteitsresultaten ontbreken waarmee trends niet zichtbaar zijn. - Review van het verpakken van het eindproduct ontbreekt daar waar FAL verantwoordelijk is voor het verpakken van het eindproduct. - Een terugblik naar de aanbevelingen die in een voorgaande PQR gedaan zijn, ontbreekt. - Een systeem waarmee de tijdige opvolging van aanbevelingen geborgd is, ontbreekt. - In de PQR van over 2013 ontbreekt een review van breakability resultaten, terwijl dit wel een parameter bij vrijgifte is. (EU GMP 1.4 en 1.8) Op de granuleer-/mengafdeling worden RVS-vaten waarin kunststofzakken gevuld met grondstoffen en voorzien van etiket en tiewrap bewaard zijn, hergebruikt zonder voorafgaande schoonmaak. Hiermee ontstaat contaminatierisico. (EU GMP 5.10) 15.3 Overige In het trainingdossier van een QC medewerker ( ) ontbreekt de onderliggende documentatie voor het uitvoeren TLC. (EU GMP 2.11) Er is geen systeem aanwezig om er voor te zorgen dat veranderingen in de EU GMP, die consequenties hebben voor werkwijzen en procedures bij FAL, ook daadwerkelijk geïmplementeerd worden. (EU GMP 1.4 en Annex ) Er zijn geen mogelijkheden om de temperatuur in het magazijn gedurende warme periodes beneden de gestelde grens van 25 C te houden. (EU GMP 3.19 en GDP 3.2) In de koelcel is achterstallige reiniging van de verlichting geconstateerd. F129/01 Bladzijde 8 van 11

9 (EU GMP 3.19) De norm van minimaal 5 Pa drukverschil bij de productieruimtes is dusdanig laag dat het risico op kruiscontaminatie niet geminimaliseerd is, dit geldt met name bij ruimte 17 waar de gevonden drukverschillen ruim onder 10 Pa liggen. Ook met de lage ventilatievoud wordt het risico op kruiscontaminatie niet geminimaliseerd. (EU GMP 3.1 en 5.19) In mengruimte 17 staat een 200 liter menger/kneder met diverse beschadigingen van de verflaag. Dit geldt ook voor een kleiner type die in de opslagruimte staat. (EU GMP 3.34 en 3.39) In het batch record van ontbreekt een tijdslimiet voor het oplossen van in methanol. (EU GMP 4.20) Ten aanzien van controle inkomende grondstoffen is het volgende geconstateerd: - Er is niet vastgelegd wat het maximaal aantal containers is, waarvan de monsters gepoold mogen worden. - Bij het binnenkomen van grondstoffen van landen buiten de EU wordt niet gecontroleerd of er een written confirmation aanwezig is van de bevoegde autoriteit van het betreffende land betreffende de GMP compliance van de API fabrikant. - Op het overzicht van beschikbare written confirmation staan drie written confirmations die verlopen zijn, en waarop geen actie is ondernomen. (EU GMP Annex 8.4 en Geneesmiddelenwet art. 38b lid 2) Bulk stabiliteit wordt niet genoemd in de stabiliteitsprocedure, hoewel deze wel plaatsvindt. Er is geconstateerd dat de rapporten geen conclusie bevatten, waarin zaken als Out of Trend aan de orde zouden kunnen komen. (EU GMP 6.29 en 6.36) In de klachtenprocedure ontbreekt dat trending van klachten uitgevoerd moet worden. (EU GMP 8.6) De recall procedure dient aangepast te worden met de meest recente contactgegevens van de IGZ. (EU GMP 8.10) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Niet van toepassing Aanbevelingen Gelet op de verwachting dat in Cyprus ontwikkelde nieuwe producten/processen overgedragen zullen worden aan FAL Duiven wordt het vastleggen van een technical transfer procedure aanbevolen N.a.v. klachtnummer wordt aanbevolen om de ongoing stability in securitainers strikt te volgen en mogelijk extra tussenliggende tijdstippen te analyseren Aanbevolen wordt om in de procedure simulatie recall op te nemen, dat de contactgegevens van de IGZ gecontroleerd moeten worden bij een simulatie. F129/01 Bladzijde 9 van 11

10 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het Plan van Aanpak is ontvangen en als voldoende beoordeeld met de volgende kanttekeningen: - Ten aanzien van e wordt verwacht, dat de onduidelijkheid in het bewuste batchrecord m.b.t. de (her)etikettering van de vaten (BMR ) opgehelderd en gedocumenteerd is/wordt. - Ten aanzien van blijft het loslaten van verfschilfers in een productie-omgeving en het risico voor (kruis)contaminatie een aandachtspunt. - Ten aanzien van wordt opgemerkt dat een maximum van 50 monsters in 1 mengmonster rijkelijk veel is en dat het lijkt of bij de totstandkoming van dit getal geen rekening is gehouden met de parameters zoals opgenomen in 4 van Annex 8. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Farmaceutisch Analytisch Laboratorium Duiven B.V., locatie Dijkgraaf 30 te Duiven wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 12 en 13 februari 2015 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 10 van 11

11 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 11 van 11