Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Tjoapack Netherlands B.V. te Etten-Leur, op 1 september Utrecht, 2016

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Tjoapack Netherlands B.. te Etten-Leur, op 1 september 2015 Utrecht, 2016

2 Documentnummer: Eindrapport Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Diverse geneesmiddelen TjoaPack Netherlands B.. Nieuwedonk AC Etten-Leur 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop) Opslag Afleveren Uitvoeren Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Opiumontheffing F & G Farmatec-BMC/JZ- Registratie API importeur/distributeur HD 6. Datum vorige inspectie: Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: F138/01 Bladzijde 2 van 12

3 Documentnummer: Eindrapport 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. F-vergunning: De fabricage werkzaamheden bestaan o.a. uit het primair verpakken van tabletten en capsules in potten en blisters, het verpakken van geneesmiddelen voor klinisch onderzoek, het genereren van EA verpakkingen, alsmede secundair verpakken. oorts worden er bedrukte verpakkingsmaterialen beheerd, geneesmiddelen vrijgegeven voor de markt en referentie monsters opgeslagen. De opdrachten en ook de tabletten en capsules zijn voor ongeveer een derde deel afkomstig van. Daarnaast zijn er diverse andere opdrachtgevers. Er wordt nauw samengewerkt met Tjoapack B.. te Emmen. De kwaliteitssystemen van beide bedrijven zijn de afgelopen tijd geïntegreerd.zoveel mogelijk werkzaamheden worden uniform uitgevoerd. anwege de voorgenomen sluiting van de vestiging in Emmen worden activiteiten de komende tijd overgebracht naar Etten-Leur. G-vergunning: Behalve een fabrikantenvergunning beschikt het bedrijf ook over een groothandelaarvergunning. Op grond van deze vergunning worden er o.a. geneesmiddelen van andere bedrijven opgeslagen in Etten Leur. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: De integratie van het kwaliteitssysteem van Emmen en Etten- Leur is gerealiseerd. Er is nu een gemeenschappelijk ERP systeem ( ), een systeem voor SOP s ( ) en ook voor afwijkingen en klachten ( ). Ook de overige afdelingen zijn geïntegreerd / gecentraliseerd. erplaatsing EA en afvullen van flacons naar Emmen. Productie van wallets is opgestart. Conditionering van de magazijnen graden C. Implementatie van digitale productie registratie. Implementatie nieuwe hardware voor het maken van blisterclichés. Implementatie nieuwe software voor beheersen en bedrukken blister- en etiketteksten. erpakken onder droge condities is nu mogelijk. Er vinden geen importactiviteiten meer plaats. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Anders: Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * Site Master File * Overzicht geproduceerde geneesmiddelen * Inhoudsopgave procedures F138/01 Bladzijde 3 van 12

4 Documentnummer: Eindrapport Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP) Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Farmaceutisch 9 Uitbestede activiteiten 11.1 kwaliteitssysteem Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten X X Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: -, CEO -, Director Quality / QP/RP -, MSC Director Operations / QP -..., MSC Manager Quality /QP -..., Coordinator Quality F138/01 Bladzijde 4 van 12

5 Documentnummer: Eindrapport 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven Kritische Geen Belangrijke Het beleid voor schoonmaak validatie schiet tekort en validaties worden onvoldoende uitgevoerd. (GMP Annex 15: art 36). Deze opmerking is voldoende gecorrigeerd Bij de validatie van de koelunit zijn de cold spots onvoldoende geïdentificeerd. In de procedure voor temperatuurbewaking is niet beschreven welke acties moeten plaatsvinden bij relevante temperatuurexcursies in de magazijnen en de koelunit. Een koel te bewaren product zou tijdens productie een lange periode bij kamertemperatuur mogen worden bewaard, zonder dat dit is onderbouwd.(gdp artikel 12 en 13) Deze opmerking is voldoende gecorrigeerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem Het kwaliteitssysteem is ISO 9001 gecertificeerd. De laatste audit in dat kader heeft in juni van dit jaar plaatsgevonden. Ieder jaar worden er directiebeoordelingen opgesteld en besproken in het Quality team, waar de directie ook deel van uitmaakt. De beoordeling (management review ) over 2014 is ingezien. erschillende kwaliteitsparameters zijn beoordeeld en geëvalueerd. Er is onder meer aandacht besteed aan de resultaten van inspecties, audits en zelfinspecties, aan deviaties, klachten, CAPA s, change control en uitbestede activiteiten. Er zijn verbeterdoelstellingen opgesteld en ook de doelstellingen van het jaar daarvoor zijn geëvalueerd. Risicomanagement is beschreven in procedure BDKWSY Er is gestart met risicobeoordelingen volgens de FMEA methode. Op basis van interviews en een groepsbespreking met betrokkenen worden de belangrijkste risico s geïdentificeerd, alsmede de bijpassende maatregelen. Er is een start gemaakt met het blisterproces en het handmatig verpakken. De resultaten hiervan zijn ingezien. Ze maken een goede indruk. Er is geen generale risicobeoordeling beschikbaar van alle bedrijfsprocessen. De procedures en formulieren voor marktvrijgifte zijn doorgenomen en akkoord bevonden. Het betreft een beleidsdocument, een werkinstructie en diverse formulieren. Het overzicht van de CAPA s van 2014 en 2015 is ingezien. Een goede ontwikkeling is dat het aantal openstaande CAPA s is verminderd van 60 naar 40 %. Er moet nog een slag worden gemaakt om het tot een aanvaardbaar niveau terug te brengen. In het overzicht is niet aangegeven welke risicoklasse het betreft en er wordt niet actief op gestuurd. De opslagcondities voor de koel te bewaren producten van een opdrachtgever zijn in een korte periode wezenlijk gewijzigd, zonder dat duidelijk is wat de achterliggende reden is. Er is bij de start een ondertekend kwaliteitsstatement opgemaakt door de opdrachtgever. F138/01 Bladzijde 5 van 12

6 Documentnummer: Eindrapport 11.2 Personeel Er is een systeem voor het organiseren en registreren van opleiding. Er wordt periodiek nagegaan hoe het staat met de lijsten van procedures die gelezen moeten worden. De resultaten hiervan zijn ingezien en in orde. Er wordt niet afdoende gecheckt of ook andersoortige opleiding, bijvoorbeeld GDP, is gevolgd. De operations manager en de supervisor packaging (tevens vervangende bedrijfsleider van het magazijn) hebben de laatste twee jaar bijvoorbeeld geen training gevolgd m.b.t. de nieuwe Richtsnoer. oor de vervangende bedrijfsleider was dit ook niet gepland. Er is geen uitgebreidere taakomschrijving van de Responsible Person, behalve dat is vermeld dat GDP geïmplementeerd moet zijn Bedrijfsruimten en uitrusting Er is een rondgang gemaakt door het magazijn en de productiefaciliteiten. Bij de binnenkomst van goederen vinden er een aantal controles plaats. Ook de ruimtes voor het bedrukken van labels en verpakkingsmateriaal zijn gezien. Er is een nieuwe techniek voor het bedrukken getoond die duidelijk betere resultaten geeft. In het gedeelte waar goederen voor verzending gereed gemaakt worden stonden diverse goederen waarbij de status niet altijd volledig duidelijk was. Het markeren van een gebied waar te verzenden goederen worden geplaatst geeft meer duidelijkheid over de status. De temperatuurregistratie van de magazijnen over de zomerperiode van 2014 is ingezien. Zo n 10 keer is de temperatuur hoger dan 25 graden geweest, met uitlopers naar 31 graden. Er zijn geen deviaties opgemaakt en er is geen actie ondernomen. Een alarmenlijst van 2014 was niet beschikbaar. Wel een rapportage van de technische dienst over achtergronden van alarmen. Registraties worden niet periodiek gecontroleerd en geparafeerd door QA. Er is te weinig betrokkenheid van de QA afdeling. In het voorjaar van 2015 is airconditioning geïnstalleerd in de magazijnen. Het protocol voor de temperatuur mapping van mei 2015 is ingezien. Gedurende een jaar wordt de temperatuur op een aantal plaatsen gemonitored. Het doel is na te gaan of er op de juiste plaatsen wordt gemeten en of de temperatuur binnen specificaties wordt gehouden door het systeem. De registraties van de zomer van 2015 illustreren dat de situatie verbeterd is. De temperatuurregistratie van de koelcel over 2014 illustreerde dat de temperatuur grotendeels binnen specificatie was. Twee keer was de temperatuur ruim boven de 8 graden Celcius, waarbij er 1 keer een deviatierapport is opgemaakt. Het document voor de klimaat beheersing / gebouwbeheerssysteem(tpn) is in revisie. Ook de alarmgrenzen voor de koelcel zullen hier in worden vermeld. Schoonmaakwerkzaamheden worden door medewerkers uitgevoerd en geregistreerd. Het werkschema en de registratie m.b.t. het magazijn is ingezien en akkoord bevonden. In de productie zijn onder andere de zeven blisterlijnen geplaatst evenals bijvoorbeeld handpakruimtes. Potten en EA lijnen worden in 2016 van Emmen naar Etten-leur overgebracht. Op de nieuwe walletlijn werd reeds geproduceerd met name secundair verpakken van blisters in wallets. Ten tijde van de inspectie was een verbouwing gaande van de voormalige lactuloseafdeling ter voorbereiding van de installatie van een aantal verpakkingslijnen uit Emmen. Deze verbouwing wordt beheerst middels change control record dat akkoord is bevonden evenals de risicoevaluatie en de functionele specificatie van de luchtbehandelingsinstallatie. De ruimte was in voldoende mate afgescheiden van de overige productieruimtes ter voorkoming van contaminatie. Een project voor unieke identificatie en digitale registratie van verpakkingen ten behoeve van nieuwe Europese richtlijnen was in gang gezet. Het validatieplan voor digitalisering productregistratie is uitgevoerd einde 2014; hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. Het validatieplan 2015 is ingezien; het betreft een levend document en bevat ook een hervalidatieen kalibratieschema. Opgemerkt is dat de stand van zaken m.b.t. kwalificaties en validaties niet in een overzicht is weergegeven. Daarnaast is het software overzicht verouderd. Ook is het system F138/01 Bladzijde 6 van 12

7 Documentnummer: Eindrapport niet volledig gekwalificeerd, vooral wat betreft de functionaliteit voor onderhoud en kalibratie. Er is geen voorschrift aanwezig voor wat er gevalideerd moet worden per verpakkingslijn Documentatie De batch documentatie van charge en 14D02/2,, is ingezien inclusief de vrijgiftedocumenten. Het betreft een combinatieproduct van tabletten en sachets bruisgranulaat in een verpakking. Deviatie D is besproken; het betreft verlies van een omdoosetiket. De deviatie is op afdoende wijze afgehandeld. Uit de batchdocumentatie van het blisterproces ( ) is niet duidelijk op te maken of er een ombouw heeft plaatsgevonden van de verpakkingsmachines en of er daarbij machine-instellingen gewijzigd zijn. Het analysecertificaat in de batchdocumentatie van de bulkbatch, afkomstig van, was verwisseld met een andere bulkbatch Productie De documentatie van de schoonmaakvalidatie van de blisterlijnen is ingezien (maart-juli 2014). Als modelstof is gebruikt. De recovery s van de swabmethode zijn bepaald voor contactmaterialen. Opgemerkt is dat deze recovery s erg laag zijn (respectievelijk 38%, 32% en 9,1%) en dat de spreiding groot is waardoor de monsternamemethode via swabs onvoldoende nauwkeurig is Kwaliteitsbewaking 11.7 Activiteiten GDP Bij de binnenkomst van goederen wordt nu ook een controle van de vrachtwagen uitgevoerd m.b.t. netheid, temperatuur etc. Controles worden verantwoord op het betreffende formulier voor binnenkomende goederen Uitbestede activiteiten Het overzicht van de uitbestede activiteiten en de stand van zaken m.b.t. de audits is ingezien. Er is in 2015 tot nu toe een inhaalslag gemaakt en de planning is om eind van het jaar op schema te zijn. Een aantal audit verslagen zijn ingezien en ook de follow-up is beoordeeld. Het systeem maakt een goede indruk. De frequentie van de audits wordt risico gestuurd bepaald. Het is verstandig om in het overzicht ook aan te geven in welke risicoklasse de audit valt. Bij de meeste audits is vermeld wanneer er een nieuwe audit moet plaatsvinden, behalve bij de categorie zonder einde. Het is beter om ook voor deze categorie een tijdstermijn aan te geven Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Het overzichtsrapport van juni 2015 van de recall betreffende mix-up van met is besproken; geen opmerkingen. Klachten worden beheerd via en worden geclassificeerd als minor, major and critical. De analyse geeft een uitgebreid beeld van de klachten, onder andere per type klacht en per lijn. Ook de gerelateerde CAPA s worden vermeld. Het aantal klachten per jaar ligt tussen de 50 en 100. Klachtrapport is nader besproken. De klacht is in afdoende mate gedocumenteerd en onderzocht. De oorzaak was bepaald als een line clearance probleem. In de quarantaine ruimte zijn een aantal afgekeurde bulk batches aangetroffen die er al langere tijd staan. Een meer proactieve houding van QA en een periodieke check zijn gewenst Zelfinspectie Niet aan de orde geweest ervoer Het belangrijkste vervoer dat wordt georganiseerd is temperatuur gecontroleerd vervoer naar de site in Emmen. De betreffende vervoerder is gekwalificeerd en er is een overeenkomst opgesteld. F138/01 Bladzijde 7 van 12

8 Documentnummer: Eindrapport Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, nummer BD.KWSY.0010, gedateerd 17 augustus Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning Monstername door inspecteur 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Het temperatuurmanagement van de magazijnen is niet afdoende (EU GDP 3): - De temperatuur is in de zomer van 2014 meerdere keren boven de 25 graden geweest zonder dat dit tot actie heeft geleid. - Temperatuurregistraties en alarmlijsten worden niet periodiek gecontroleerd door de QA afdeling. - an een temperatuuroverschrijding in de koelcel is geen deviatie opgemaakt Overige F138/01 Bladzijde 8 van 12

9 Documentnummer: Eindrapport Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd Er is geen bedrijfsbrede generale risicobeoordeling uitgevoerd (EU GMP 1.12 ; EU GDP 1.5.) De stand van zaken m.b.t. kwalificaties en validaties is niet in een overzicht weergegeven. Daarnaast is het software overzicht verouderd en is het Ultimo system niet volledig gekwalificeerd. (EU GMP Annex 15:2,4) Er is geen voorschrift aanwezig voor wat er gevalideerd moet worden per verpakkingslijn (EU GMP Annex 15:1) Bij de schoonmaakvalidatie zijn de recovery s van de swabmethode erg laag en is de spreiding groot waardoor de methode onvoldoende nauwkeurig is (EU GMP Annex 15:37) In de batchdocumentatie is de ombouw van de verpakkingsmachines niet altijd duidelijk gedocumenteerd (EU GMP 4.21) Een aantal managers heeft geen GDP opleiding in de nieuwe richtsnoer gevolgd (EU GDP 2.4.) Het aantal openstaande CAPA s is verminderd maar nog niet afdoende. De afhandeling vindt niet risico gestuurd plaats (EU GMP 1.4. ; EU GDP 1.2.) De status van goederen bij de verzend afdeling is niet altijd duidelijk, niet alle pallets staan op een geïdentificeerde locatie (EU GDP 5.2.) Niet bij alle externe audits is een vervolg datum gepland / einddatum vermeld (EU GMP 7) De taken van de QP en de RP zijn onvoldoende beschreven (EU GMP 2.3 ; EU GDP 2.2.) De opslagcondities van een koel te bewaren product van een opdrachtgever zijn wezenlijk veranderd, zonder onderbouwing. (EU GDP 3 ) De analysecertificaten van twee bulkbatches D-vital Forte zijn verwisseld in de batchdocumentatie (EU GMP 4.2) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het Plan van Aanpak illustreert dat de gesignaleerde tekortkomingen afdoende worden en zijn gecorrigeerd. Aanbevelingen voor verdere acties: Geen F138/01 Bladzijde 9 van 12

10 Documentnummer: Eindrapport 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Tjoapack Netherlands B.. te Etten-Leur wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. <Het niet voldoen aan GMP is een overtreding van artikel 27 lid 1 van de Geneesmiddelenwet.> GDP voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. <Het niet voldoen aan GDP is een overtreding van artikel 36 lid 1 van de Geneesmiddelenwet.> Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 10 van 12

11 Documentnummer: Eindrapport Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 11 van 12

12 Documentnummer: Eindrapport Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 12 van 12