Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Xenikos B.V. te Nijmegen op 10 december Utrecht, 2015

Transcriptie

1 Eindrappt van het GMP inspectiebezoek aan Xenikos B.V. te Nijmegen op 10 december 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vm(en): Met toxine geladen antilichamen tegen T-cellen 1. Geïnspecteerde site(s): Xenikos B.V. Molenveldlaan RN NIJMEGEN 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelabatium Impteren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 10 december Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assess: Naam van de Competent Authity(ies): 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer 5629 F Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Impteur EMA referentienummer 6. Datum vige inspectie: 29 maart 2013 Naam van inspecteur(s) vige inspectie: 7. Introductie: Xenikos is een bedrijf dat therapeutische producten ontwikkelt op basis van... Op dit moment loopt een phase 1/2 studie vo de behandeling van Graft versus-host Disease. Het is de bedoeling om aansluitend een pivotal phase 2 studie te starten met patiënten. Het bedrijf besteedt alle productie en QC activiteiten uit aan een farmaceutisch bedrijf in Nederland, dat op zijn beurt weer activiteiten uitbesteedt aan bedrijven in Veranderingen sinds de vige inspectie: Sinds de vige inspectie zijn er 2 nieuwe QP s aan het bedrijf verbonden en is er een nieuwe COO in dienst getreden. Het kanto is verhuisd van Molenveldlaan 152 naar no Bovendien zijn sinds de vige inspecties de eerste ( ) klinische batches vrijgegeven. Internationale samenwerking: De Competent Authity van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnfmeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. F129/01 Bladzijde 2 van 7

3 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: *Site Master File, versie 4, effectief 18 november 2015 Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice f medicinal products f human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products f human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Zie hoofdstuk 11 van dit rappt 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, Chief Executive Officer, Chief Operating Officer, Qualified Person, /Project Management 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tektkomingen: 11.0 Follow-up tektkomingen vige inspectie Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Jaarlijks wdt het farmaceutisch kwaliteitssysteem geëvalueerd en de resultaten daarvan gerappteerd. Dit heeft vo het eerst plaats gevonden over het jaar Dit rappt is tijdens de inspectie ingezien en geconcludeerd is dat het alle relevante onderdelen bevat. Het kwaliteitssysteem is vastgelegd en beschreven in een twintigtal SOP s. Verschillende daarvan zijn tijdens de inspectie ingezien, zoals SOP- QA- 006; Selection and qualification of contract manufacturing ganizations and contract Labaties, SOP-QA-009; Release of Drug Product;, SOP-QA-010; Non-confmance repting (NCR), SOP-QA-011; Change control procedure, SOP-QA- 012; Complaints and SOP-QA-013; Recall procedure. Al deze SOP s zijn als adequaat beodeeld do de inspecteur. Wel is opgevallen dat deze SOP s versie no. 1 hebben en een review datum van 21 december Belangrijke en kritische NCR s wden altijd do de quality review board van Xenikos beodeeld. In de NCR s 008 en 010 zijn Out of Specification (OOS) resultaten van de drug producten, met batchnummers PRX13101 en PRX 13102, gerappteerd en onderzocht. Uit deze NCR s, die in november/december 2014 gestart zijn, blijkt dat al op tijdstip 9 maanden een OOS is gevonden vo de verhouding van gemeten monomeren, dimeren en polymeren. De houdbaarheid van het product was destijds bepaald op 1 jaar bij -20 Celsius. Op dat moment zijn de specificaties vo de verhouding monomeren/dimeren/polymeren aangepast, waarbij de specificatie vo de hoeveelheid polymeren verruimd is. Deze verandering is niet geïntroduceerd met behulp van een change control procedure. Echter, daarna voldeden deze batches op tijdstip 12 maanden ook niet aan de verruimde eisen. Toen is besloten tot een recall, zie H Het invries proces van het product en F129/01 Bladzijde 3 van 7

4 de daardo ontstane fase scheiding is aangewezen als de root cause vo deze OOS. Als crectieve acties zijn er in juni 2015 twee wijzigingen aan het proces aangebracht, namelijk de fmulering is gewijzigd do er aan toe te voegen (change control #22) en de bewaar temperatuur van het drug product is veranderd van -20 Celsius naar -60 Celsius. Van de laatste verandering kon niet aangetoond wden dat deze volgens de change control procedure is geïntroduceerd. Verder is geconstateerd dat change #22 al do Xenikos is afgesloten, terwijl één van de gedefinieerde acties, namelijk het indienen van de aangepaste IMPD, nog niet heeft plaatsgevonden. Van de batches die nog met het oude proces zijn gemaakt en nog op voraad zijn, wdt de verhouding mono/di/polymeren maandelijks gemeten om er zeker van te zijn dat het product op moment van toedienen nog voldoet. Deze batches zijn in principe toereikend vo het afronden van de fase 1/2 studie Personeel Het ganogram is ingezien. Dit heeft niet geleid tot opmerkingen. De QP en de back-up QP zijn beide niet in dienst van Xenikos, maar zijn als consultant ingehuurd. Hiervo zijn contracten afgesloten, waarin de verantwodelijkheden duidelijk zijn vastgelegd Gebouwen en apparatuur 11.4 Documentatie De master documenten van SOP s wden na goedkeuring als PDF file vo iedereen beschikbaar gemaakt. Een vrijgifte procedure is aanwezig en hierin is beschreven dat de QP van Xenikos zich vo de vrijgifte van het klinisch proefmateriaal kan verlaten op de certificering do de QP van de contract manufacturer. NCR s en change controls die do Xenikos geïnitieerd zijn en nog niet zijn afgesloten, bevinden zich op het huisadres van de QP die in het algemeen de vrijgifte zal doen. Deze documenten zijn niet toegankelijk vo de back-up QP Productie Kwaliteitsbewaking 11.7 Uitbestede activiteiten Het hele productieproces en de QC testen zijn uitbesteed aan. Het iginele Quality Agreement met, dat effectief gewden is in 2013, is in juni 2015 uitgebreid met 2 bijlagen: Annex C, waarin de gewijzigde product specificaties zijn vastgelegd en Annex F, waarin de verantwodelijkheden van het vrijgifte proces zijn vastgelegd Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Eind 2014 heeft een recall plaatsgevonden. Van de drug producten van beide antilichamen zijn in de stabiliteitsstudie op tijdstip 12 maanden OOS gevonden vo de verhouding mono/di/polymeren in de batches SPV-T3a-RT, lotnummer #PRX13101 en WT1-RTA, lotnummer PRX Omdat deze batches al verpakt waren als klinisch proefmateriaal en er verpakkingen in de kliniek waren, zijn deze teruggeroepen en vernietigd. De betreffende producten die nog bij de contract manufacturer op voraad stonden, zijn ook vernietigd. Het bedrijf heeft tot nu toe geen klachten ontvangen Zelfinspectie Vo het uitvoeren van zelfinspecties zijn instructies opgenomen in SOP-QA-07. De zelfinspecties beperken zich tot inspecties van Xenikos project management. F129/01 Bladzijde 4 van 7

5 11.10 Distributie en verzending Xenikos heeft alle verantwodelijkheden betreffende distributie en verzending uitbesteed aan Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, versie 04, gedateerd 18 november Ondergetekende beodeelt deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Wettelijke bepalingen (bevindingen) Vragen naar aanleiding van de beodeling van een aanvraag vo een handelsvergunning (marketing authisation) Monstername do inspecteur 13. Verspreiding van het rappt: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tektkomingen: GMP tektkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tektkomingen geconstateerd Belangrijke Veranderingen in het proces zijn niet consequent geïntroduceerd aan de hand van de change control procedure. De volgende vobeelden zijn waargenomen: a) De specificaties vo de verhouding monomeren/dimeren/polymeren in het drug product zijn aangepast, waarbij de specificatie vo de hoeveelheid polymeren verruimd is. Deze verandering is niet geïntroduceerd met behulp van een change control procedure. b) In juni 2015 zijn twee wijzigingen aan het proces aangebracht, namelijk de fmulering is gewijzigd do er aan toe te voegen (change control #22) en de bewaar temperatuur van het drug product is veranderd van -20 Celsius naar -60 Celsius. Van de laatste verandering kon niet aangetoond wden dat deze volgens de change control procedure is geïntroduceerd. F129/01 Bladzijde 5 van 7

6 c) Verder is geconstateerd dat change #22 al do Xenikos is afgesloten, terwijl één van de gedefinieerde acties, namelijk het indienen van de aangepaste IMPD, nog niet heeft plaatsgevonden. (EU GMP Annex 15, H11) De back-up QP heeft geen toegang tot openstaande NCRs en change controls. (EU GMP H 4.27) 15.3 Overige Er zijn geen overige tektkomingen geconstateerd. Andere tektkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tektkomingen geconstateerd Aanbevelingen. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tektkomingen: Het do het bedrijf ingediende plan van aanpak is als adequaat beodeeld. Aanbevelingen vo verdere acties do bedrijf: Volgt indien het plan van aanpak hiertoe aanleiding geeft. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Xenikos, Molenveldlaan 168, 6523 RN NIJMEGEN wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tektkomingen als voldoende is beodeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Seni Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 6 van 7

7 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human veterinary patient a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Maj Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced may produce a product, which does not comply with its marketing authisation; which indicates a maj deviation from EU Good Manufacturing Practice; (within EU) which indicates a maj deviation from the terms of the manufacturing authisation; which indicates a failure to carry out satisfacty procedures f release of batches (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be maj, but which may together represent a maj deficiency and should be explained and repted as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical maj, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as min, because there is insufficient infmation to classify it as a maj critical). F129/01 Bladzijde 7 van 7