Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Takeda Nederland B.V. te Hoofddorp op 8 januari Utrecht, 2015

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Takeda Nederland B.. te Hoofddorp op 8 januari 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): In het kader van de F vergunning: orale toedieningsvormen (tabletten, kauwtabletten, capsules) en inhalatie-aërosol Takeda Nederland B.. Jupiterstraat HK Hoofddorp 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: API import en distributie GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop) Opslag Afleveren Uitvoeren Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing F en G Farmatec-BMC/JZ- Registratie API importeur/distributeur 6275 API 6. Datum vorige inspectie: 10 januari 2012, GR Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: F138/01 Bladzijde 2 van 12

3 7. Introductie: F-vergunning: Takeda Nederland B.. richt zich op merkgeneesmiddelen voor o.a. gastroenterologie, luchtwegaandoeningen, osteoporose, pijnbestrijding, cardiologie en slaapstoornissen. Takeda Nederland B.. geeft onder haar F-vergunning een aantal producten vrij die in loonopdracht zijn bereid en verpakt. Er zijn geen geneesmiddelen voor onderzoek. De onder de F vergunning vrijgegeven producten staan in opslag bij loongroothandelaar. Distributie vindt van daaruit plaats. G-vergunning: De overige door Takeda Nederland B.. onder haar groothandelsvergunning gevoerde geneesmiddelen zijn reeds vrijgegeven door een andere QP binnen de EER. Ook voor deze producten vindt de opslag en distributie plaats bij voornoemde de loongroothandelaar. API registratie: Takeda Nederland B.. heeft een API registratie voor een actieve grondstof, te weten voor isosorbidenitraat (mengsel met lactose monohydraat 25/75). Takeda Nederland B.. koopt dit mengsel aan en via wordt dit mengsel verscheept naar Indonesië. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: In juni 2012 heeft de overgang van Nycomed naar Takeda Nederland B.. plaatsgevonden. Internationaal gezien is Takeda, van oorsprong een Japans bedrijf, het 15 e grootste farmaceutische bedrijf met vestigingen overal ter de wereld. Takeda Nederland B.. wordt voor wat betreft policies op gebied van GMP en GDP sterk aangestuurd vanuit het hoofdkantoor. Er werken in de Nederlandse vestiging ca. 100 medewerkers, van wie 50 in de buitendienst. De opslag en distributie vinden bij. Ten opzichte van de situatie in 2012 maakt Takeda Nederland B.. nog gebruik van twee loonfabrikanten, te weten en,. Per 1 juni 2014 is de tak van het bedrijf die zich bezig hield met consumentenproducten verkocht. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Anders: Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * overzicht van producten waarvoor Takeda Nederland B.. batch certificering doet (GP-001- S002) * overzicht relevante procedures i.v.m. fabrikantenvergunning Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). F138/01 Bladzijde 3 van 12

4 Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP) Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: N N Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Kwaliteitsbeheer 9 Uitbestede activiteiten Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten X Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer N Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: -, Manager Regulatory Affairs, Quality Assurance & Pharmacovigilance -., Medical Affairs Manager -, Regulatory Affairs & Quality Assurance Officer -, notulist -, Managing Director -, Medical Director -, Logistic manager 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie Er waren geen kritische en belangrijke tekortkomingen geconstateerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de overige tekortkomingen weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Kwaliteitsbeheer Policies ten aanzien van GDP en GMP worden vanuit het internationale hoofdkantoor bepaald. Corporate is er een managementverklaring. Bekeken wordt of de internationale procedures als zodanig in de Nederlandse situatie geïmplementeerd kunnen worden of dat een locale SOP moet F138/01 Bladzijde 4 van 12

5 worden opgesteld of aangepast. De documenten in het kwaliteitssysteem zijn via intranet beschikbaar voor alle medewerkers. QA beheert het kwaliteitssysteem. Het moederdocument is een hard copy waarop de handtekeningen staan. Elk document wordt om de twee jaar herzien en bij tussentijdse wijzigingen eerder. Indien er Corporate wijzingen zijn dan wordt gekeken naar de invloed hiervan op de lokale procedures. Jaarlijks wordt er een risk based quality improvement plan opgesteld dat door het management wordt gedragen. Reviews worden maandelijks, per kwartaal en jaarlijks gehouden. Er is een QA board ingesteld waar maandelijks kwaliteitszaken in het licht van dit quality improvement plan worden besproken. Onderdeel hiervan zijn de opgetreden deviaties. De SOP voor het afhandelen van deviaties (SOP nr versie 2.0 d.d. 20 augustus 2014) is ingezien. Een termijn waarbinnen een deviatie moet zijn afgehandeld, is niet vastgelegd. Overzichten van deviaties worden bijgehouden. De SOP voor Change management (versie 5.0 d.d. 01 september 2014) is ingezien. Het betreft een internationale procedure. De SOP voorziet niet in een formulier waarop een bepaalde change kan worden beschreven. Changes worden niet afgetekend door QA. Het voornemen tot overdragen van de batch certificering aan de loonfabrikant is niet vastgelegd in een change; ook het laten vervallen van de locatie als logistieke dienstverlener is niet afgehandeld als change. De PQR over van de producten die bij de loonverpakker zijn verpakt is ingezien. Hierover zijn verder geen opmerkingen gemaakt Personeel Functiebeschrijvingen QP(GMP) en RP(GDP) In de functiebeschrijving van de QP is de zelfstandige bevoegdheid om batches te certificeren niet vastgelegd. In de functiebeschrijving van de RP is over GDP vastgelegd dat de RP het lokale magazijn regelmatig audit om de GDP compliance te monitoren. De specifieke verantwoordelijkheden zoals genoemd in het GDP richtsnoer zijn hierin niet als zodanig vermeld. Opleiding en training Het trainingssysteem (e-learning systeem) is uitgebreid bekeken. QA beheert dit systeem wat werkt via leestraining. Meer complexe procedures als ook algemene Takeda trainingen worden ook klassikaal getraind. Per functieprofiel is een lijst aanwezig welke SOP s gelezen moeten worden. Indien een consultant wordt ingehuurd, wordt deze ook functiegericht getraind. De leidinggevende van een bepaalde functionaris is er voor verantwoordelijk dat deze getraind is en blijft. Een trainingsmatrix op functieniveau is aanwezig. oor het op de hoogte blijven van ontwikkelingen worden extra trainingen gevolgd en wordt er deelgenomen aan, door brancheverenigingen georganiseerde bijeenkomsten. De QP volgt jaarlijks een externe GMP training. ervolgens wordt de informatie intern overgedragen. anwege de nieuwe GDP richtsnoer heeft de RP het GDP congres sept 2013 bezocht en is een externe GDP cursus gevolgd. De trainingsfile van de QP/RP is ingezien. Herover zijn verder geen opmerkingen gemaakt Bedrijfsruimten en uitrusting F138/01 Bladzijde 5 van 12

6 11.4 Documentatie Een SMF ontbreekt. Een beschrijving (Local System Description) van de lokale site Jupiterstraat is wel aanwezig Productie Er vindt geen productie plaats bij Takeda Nederland B.. Takeda Nederland B.. betrekt bulkgeneesmiddelen van uit andere landen binnen de EER en laat deze bij twee loonfabrikanten verpakken ( ). Batch certificering vindt nog wel plaats, maar is men voornemens in de loop van dit kalenderjaar gefaseerd over te dragen aan de loonverpakker ( ). De gerede eindproducten worden rechtstreeks van de loonverpakker getransporteerd naar de opslaglocatie bij de loongroothandelaar. erantwoordelijkheid voor dit transport ligt bij de loonverpakker Kwaliteitsbewaking De loonverpakker heeft de specificaties voor de te verpakken producten inclusief de benodigde etiketten en doosjes in beheer in een Batch Master Record. Wijzigingen worden geaccordeerd door Takeda Nederland B... De batch- en vrijgiftedocumentatie van Calci-Chew D3 EA verpakking, charge is ingezien. De bulk is afkomstig van de vestiging van Takeda in Noorwegen verpakken vond plaats bij de loonverpakker Hier zijn geen opmerkingen over gemaakt. De vrijgifte SOP (nr versie 5.0) is ingezien. De rol en bevoegdheden van de QP zijn hierin afdoende beschreven, zoals het vrijgeven van een batch in het logistieke systeem. Het systeem heeft een verbinding met het systeem van de loongroothandel. Bij de vrijgifte wordt het van de loonverpakker ontvangen zichtmonster betrokken Activiteiten GDP Kwalificatie leveranciers en afnemers Bij leveranciers van Takeda Nederland B.. wordt nagegaan of zij over de juiste vergunningen beschikken. Afnemers zijn (ziekenhuis)apotheken, apotheekhoudenden en groothandels. Nieuwe klanten worden gescreend aan de hand van verschillende vastgelegde criteria. Hierbij checkt QA of de klant bevoegd is. De wijze van controle op de bevoegdheid van de afnemers is niet duidelijk en volledig vastgelegd in de procedure; er is niet expliciet vermeld hoe op bevoegdheden van apothekers en apotheekhoudenden moet worden gecontroleerd. Daarnaast is in SOP orderverwerking vermeld dat er geen controle op NAW gegevens van de besteller hoeft plaats te vinden. Uit een steekproef onder de afnemers bleek dat er bij een apotheek geneesmiddelen waren afgeleverd op een adres dat niet overeen komt met het adres van die apotheek in het register van apotheekhoudenden. Bekend is dat op het adres een groothandel (vergunninghouder) is gevestigd en niet een apotheek. De controle op bevoegdheden vindt jaarlijks plaats. Orderverwerking Orders komen bij Takeda Nederland B.. binnen. De orderverwerking richting de loongroothandelaar vindt via een interface plaats. De loongroothandelaar leest de ontvangen aantallen in het systeem in. Takeda Nederland B.. beschikt hierdoor informatie over de fysieke voorraad en kan die vergelijken met de boekhoudkundige voorraad waardoor voorraadverschillen tijdig door hen worden opgemerkt Uitbestede activiteiten Opslag en distributie zijn uitbesteed loongroothandelaar. Recent is een audit uitgevoerd bij deze groothandel. De loonverpakker is onderdeel van een regulier auditprogramma. In de SOP betreffende loonfabricage (nr versie 4.0) zijn de auditfrequenties afdoende vastgelegd. De SOP voor F138/01 Bladzijde 6 van 12

7 externe audits is ingezien. Het contract tussen Takeda Nederland B.. en de loonverpakker getekend in juni 2012 is ingezien. De taken en verantwoordelijkheden van beide partijen zijn afdoende beschreven, met uitzondering van regelingen rond retentiemonsters: het is niet vastgelegd wie hiervoor verantwoordelijk is. Het contract tussen Takeda Nederland B.. en loonverpakker getekend 14 oktober 2013 is ingezien. Hierin zijn de taken en verantwoordelijkheden van beide partijen afdoende vastgelegd, o.a. in een duidelijke kruisjeslijst. Het contract met loonanalyselaboratorium d.d. juni 2014 is ingezien.... wordt ingehuurd om ongoing stability testen uit te voeren op het product Alenca D3, tablet. Hierin zijn de taken en verantwoordelijkheden van beide partijen afdoende vastgelegd, o.a. in een duidelijke kruisjeslijst Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Recall De recall procedure (nr versie 6.0 d.d. 20 november 2014) is ingezien. De bevoegdheid van de QP om te beslissen tot recall wat is vastgelegd in de functieomschrijving van de QP is niet vastgelegd in de recall procedure.er wordt jaarlijks een mock recall uitgevoerd behalve in het jaar dat er een daadwerkelijke recall heeft plaatsgevonden. Klachten en retouren Takeda Nederland B.. is 24 uur per dag en 7 dagen in de week bereikbaar voor klachten. Logistieke klachten worden apart geregistreerd. Takeda beslist of een geneesmiddelen wel of niet retour wordt genomen en geeft dit met een retourbon door aan de loongroothandel die de retouren bij de klant ophaalt. QA beslist de bestemming van het retour. Een overzicht van de retouren met de oorzaken en besluiten wordt bijgehouden. Deze is ingezien en hierover waren geen opmerkingen. Trendanalyse vindt plaats en de performances worden per mail gecommuniceerd en maandelijks besproken met de loongroothandelaar Zelfinspectie Het zelfinspectieprogramma is ingericht naar afdeling en voorziet in een auditfrequentie van 2 jaar. De laatste audits zijn uitgevoerd op en De betreffende internationale SOP (GMP-14, versie 3.0 d.d. januari 2013) is ingezien. De lokale QA afdeling is verantwoordelijk voor het uitvoeren van het zelfinspectieprogramma. De planning is ingezien. Hierover zijn verder geen opmerkingen gemaakt. Acties naar aanleiding van een audit met de realisatietermijnen worden in een CAPA plan vastgelegd die QA bewaakt en betreffende de voortgang maandelijks in het QA team bespreekt ervoer Als transporteur is gecontracteerd. Bij deze transporteur is nog geen audit uitgevoerd. Het contract is ingezien waarbij is opgemerkt dat dit contract onvolledig is voor wat betreft de GDP eisen: alleen de temperatuurbeheersing tijdens het transport is afdoende geregeld in dit contract. Temperatuurexcursies worden altijd aan de fabrikant van het geneesmiddel voor beoordeling voorgelegd Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, nummer, gedateerd. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende/onvoldoende. F138/01 Bladzijde 7 van 12

8 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken De huidige fabrikantenvergunning F d.d. 6 juni 2012 omvat ook geneesmiddelen voor onderzoek (vrijgifte van batches steriele en niet-steriele geneesmiddelen). In de praktijk voert Takeda Nederland B.. deze activiteiten niet uit en deed dat ook niet ten tijde van de vorige inspectie in De fabrikantenvergunning dient op dit punt te worden aangepast wat aan Farmatec doorgegeven dient te worden. Takeda Nederland B.. is voornemens om de batch certificering van gewone geneesmiddelen het komende jaar over te dragen aan een loonfabrikant. oor steriele geneesmiddelen vindt inmiddels al geen batch certificering meer plaats door Takeda. Takeda Nederland B.. zal echter wel bulkgeneesmiddelen betrekken (inkopen) van fabrikanten in de EER, waarna ze door een loonfabrikant verder worden verwerkt en vrijgegeven. oor deze activiteit dient wel een fabrikantenvergunning te worden behouden door Takeda Nederland B... De firma dient contact op te nemen met Farmatec om deze aanpassingen aan te vragen. In de huidige groothandelsvergunning G d.d. 9 april 2014 is ten onrechte onder punt 2.2 een kruisje gezet: Takeda Nederland B.. heeft zelf fysiek geen geneesmiddelen in voorraad. Takeda Nederland B.. dient aan Farmatec te verzoeken dit aan te laten passen Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning Monstername door inspecteur 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke F138/01 Bladzijde 8 van 12

9 De change control procedure is onvoldoende geïmplementeerd op nationaal niveau (EU-GMP 1.4, xii en xiii) De controle op bevoegdheden van afnemers is niet correct en onvolledig: - Er zijn geneesmiddelen afgeleverd aan een apotheek die niet op het opgegeven adres was gevestigd, op dit adres bleek een groothandel te zijn gevestigd. - De wijze van controle op de bevoegdheid van de afnemers is niet duidelijk en volledig vastgelegd in de procedure. - In de procedure orderverwerking is vermeld dat er geen controle op NAW gegevens van de besteller hoeft plaats te vinden. (EU-GDP 5.3) Overige De functiebeschrijving van de RP is te summier: de specifieke verantwoordelijkheden conform het GDP richtsnoer zijn niet opgesomd (EU-GDP 2.2) In de functiebeschrijving van de QP is de zelfstandige bevoegdheid om batches te certificeren niet vastgelegd (EU-GMP 2.3 en 2.6) Een SMF ontbreekt (EU-GMP 4, Principle) Bij de transporteur is nog geen audit uitgevoerd. Het contract is onvolledig voor wat betreft de GDP eisen (EU-GDP 7.2 en 9.2) De regelingen rond retentiemonsters is niet vastgelegd in het contract met de loonverpakker: het is niet vastgelegd wie hiervoor verantwoordelijk is (EU GMP 6.1 en 7, Principle) De bevoegdheid van de QP om te beslissen tot recall hetgeen is vastgelegd in de functie-omschrijving van de QP is niet vastgelegd in de recall procedure (EU GMP 2.3, 8.9 en 8.10). Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak is ontvangen en akkoord bevonden. Aanbevelingen voor verdere acties: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Takeda Nederland B.., Jupiterstraat 250, 2132 HK HOOFDDORP wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP F138/01 Bladzijde 9 van 12

10 voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. GDP voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. olgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 8 januari 2015 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 10 van 12

11 Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 11 van 12

12 Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 12 van 12