Plan van aanpak De reactie van de Inspectie op uw plan van aanpak vindt u in hoofdstuk 16 van het bijgevoegde eindrapport.

Transcriptie

1 > Retouradres Postbus GR Utrecht Teva Nederland B.. t.a.v. Swensweg GA HAARLEM Datum 7 april 2015 Onderwerp GMP en GDP inspectie Geachte, In de aanbiedingsbrief bij het definitief rapport van de GMP-GDP inspectie d.d. 14 oktober 2014, vroeg de Inspectie u om een reactie op de tekortkomingen. Dit plan van aanpak heeft de inspectie van u ontvangen. Farmaceutische bedrijven Stadsplateau AZ Utrecht Postbus GR Utrecht T F Inlichtingen bij Ons kenmerk / Uw kenmerk Uw brief Plan van aanpak De reactie van de Inspectie op uw plan van aanpak vindt u in hoofdstuk 16 van het bijgevoegde eindrapport. Op grond van uw plan van aanpak is geconcludeerd dat het GMP en GDP niveau, voor wat betreft de geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen, in uw bedrijf voldoende is. U heeft de GMP en GDP certificaten reeds ontvangen. Wanneer u extra getekende certificaten wilt ontvangen: dient u dit aan te vragen bij Farmatec via moet u rekening houden met een verwerkingstijd van ong. 2½ week en zijn hier per extra verstrekt certificaat kosten aan verbonden die door Farmatec in rekening gebracht worden olgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of uw plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met deze brief sluit ik het inspectiebezoek van 14 oktober 2014 af. In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport is vermeld dat de Inspectie naast het eindrapport ook de afsluitingsbrief van dit inspectiebezoek op haar site zal zetten. Op die manier zal alle informatie over deze inspectielocatie in het kader van dit inspectietraject via internet beschikbaar zijn. Hoogachtend, Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur F143/01 Pagina 1 van 1

2 Eind rapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Teva Nederland B.. te Haarlem, op 14 oktober 2014 Utrecht, 2015

3 Documentnummer: eindrapport Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Teva Nederland B.. Swensweg GA HAARLEM 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop) Opslag Afleveren Uitvoeren Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: onaangekondigd aangekondigd 4. Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing F5207 en G5206 Farmatec-BMC/JZ- Registratie API importeur/distributeur 6. Datum vorige inspectie: Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: 7. Introductie: Teva Nederland zal verantwoordelijk zijn voor de vrijgifte en distributie van de geneesmiddelen die vallen onder het Teva Nederland label. Er vindt geen eigen productie plaats; alle productie is uitbesteed aan andere onderdelen van de eigen Teva organisatie of aan loonfabrikanten. Daarnaast worden er producten van andere origineelhouders vermarkt. Distributie van producten is uitbesteed F138/01 Bladzijde 2 van 11

4 Documentnummer: eindrapport aan, maar is verantwoordelijkheid Teva Nederland (Teva NL). In totaal heeft Teva NL ongeveer eindpresentaties in beheer, en worden er jaarlijks batches gereleased. Er zijn loonfabrikanten, loonlaboratoria, verpakkers en.. magazijn verbonden met Teva NL. Aan de vergunning van Teva Nederland zijn nog altijd de F en de ALAB vergunning van ratiopharm verbonden, sinds de overname van dit bedrijf. Ratiopharm is inmiddels uit vrijwel alle dossiers waarin het vermeld stond vervangen door Teva NL. De fabrikantenvergunning en de ALAB aanwijzing zullen voor het einde van 2014 worden ingetrokken bij Farmatec. Er is derhalve niet op deze vergunningen meer geïnspecteerd en er zal ook niet worden gecertificeerd voor ratiopharm. F-vergunning Teva NL : F 5207 G-vergunning Teva NL: G 5206 Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: De ratiopharm dossiers zijn vrijwel alle omgezet naar Teva NL, fabrikantenvergunning ratiopharm kan bijna ingetrokken (verwachting eind 2014), ook de laboratoriumerkenning van ratiopharm wordt eind 2014 ingetrokken. Er is een nieuw geautomatiseerd QA-systeem: Ultramix. Dit systeem heeft een interface met het ERP-systeem Oracle (alleen informatie ophalen). Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Anders: Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * Bedrijfspresentatie * Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP) Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: N Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Kwaliteitsbeheer 9 Uitbestede activiteiten Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Klachten Retouren ervalsingen F138/01 Bladzijde 3 van 11

5 Documentnummer: eindrapport N Productie Recalls N Kwaliteitsbewaking Zelfinspecties Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten ervoer N Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: *, General Manager (inleiding en eindgesprek) *, Director QA, QP *, QP *, QP *, senior director Marketing Services and Logistics 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van herhaald met in een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Kwaliteitsbeheer De kwaliteitsvisie van Teva NL is die van Global Teva en omvat correcte uitgangswaarden voor het uitrollen van een degelijk kwaliteitssysteem. Het kwaliteitssysteem is opgebouwd uit een aantal subsystemen waarvan de meeste tijdens de inspectie aan de orde zijn geweest. rijgifte: rijgifte van ongeveer 60% van de producten wordt door TevaNL uitgevoerd, de overige 40% wordt vrijgegeven door de leverancier (vaak Teva zusterbedrijven). rijgifte is in principe een papieren systeem volgens SOPs G en G Bij vrijgifte worden GDP aspecten betrokken. (T- Loggers etc.) F138/01 Bladzijde 4 van 11

6 Documentnummer: eindrapport Change Control: De change control procedures (SOP G /1) en onderliggende documenten (ADR ) zijn gezien en besproken tezamen met een aantal voorbeelden. oor change control van artwork is een aparte procedure (SOP G /4). Er waren geen opmerkingen. Deviaties: Er is een procedure voor deviaties (SOP G /2). Deze procedure is beoordeeld en geeft geen aanleiding tot opmerkingen. Deviaties worden door de QP beoordeeld, en controle ervan maakt deel uit van de vrijgifte. Ingezien is het overzicht van in 2014 afgesloten deviaties. eel deviaties gaan over ontbrekende temperatuurloggers bij transporten. Een deviatie over afwijkend verpakkingsmateriaal is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Product Quality Review (PQR): PQR s worden gemaakt volgens procedure SOP G Deze procedure is gezien en akkoord. oor twee producten (RG en RG 09715) is de PQR opgevraagd en beoordeeld. Er waren geen opmerkingen. Active Pharmaceutical Ingredients (API): Er staan 184 API fabrikanten in de dossiers van Teva NL. Alle API leveranciers zijn gekwalificeerd. De jaarplanning van de audits 2014 is gezien, en wordt door Teva Global uitgevoerd. Er is een random gekozen voorbeeld van een kwalificatie + auditrapport gezien en akkoord bevonden. Software validatie: oor een aantal kwaliteitssystemen heeft TevaNL een eigen softwaresysteem ontwikkeld (), dat op dit moment draait bovenop het systeem. In de nabije toekomst zal SAP in gebruik worden genomen. kan ook op SAP draaien, en zal dus wsch. blijven bestaan. Middels worden systemen gemanaged als: Batch release, deviaties, ongoing stability, API kwalificaties, TA s en change control (icm ). Het project validatie plan, de URS en het ingevulde validatie test protocol voor zijn ingezien. Tijdens de kwalificatie is geen test uitgevoerd of de indicatie vlaggen voor changes en CAPA s te zien zijn op het release formulier. Het validatie summary report van is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Het overall validatie master plan voor computerized systems is nog in draft. Gepland is om dit eind 2014 gereed te hebben, evenals een complete gap-analysis. Hierbij wordt opgemerkt, dat een geautoriseerd PM de basis zou moeten zijn voor het hele kwalificatie/validatieproces. De draft, die in een zeer ver gevorderd stadium verkeerd, is bekeken en omvat de juiste onderdelen Personeel De organogrammen van Teva Global zijn altijd in beweging. De onderliggende organogrammen voor Teva NL zijn wat helderder vastgelegd. De QP s hebben heldere taken en verantwoordelijkheden. Belangrijkste opsplitsing is die tussen de QP release groep en de QP QA systems groep. De organogrammen zijn gepresenteerd tijdens de introductie; er waren geen redenen voor opmerkingen. Alle QP s die er op het moment van de inspectie werkzaam waren voor TEA NL zijn ook aangemeld bij Farmatec. Trainingsprocedures SOP G /1 (Algemeen) en SOP (TEA NL specifiek) zijn ingezien en akkoord. oor het managen van de trainingen is een eigen QA database in gebruik. De trainingsfile van een van de QP s is ingezien en akkoord bevonden Bedrijfsruimten en uitrusting 11.4 Documentatie Global procedures worden gemanaged met en TevaNL procedures door het systeem, beide F138/01 Bladzijde 5 van 11

7 Documentnummer: eindrapport geïntegreerd in het global system. Alle procedures en documenten die er tijdens de inspectie aan de orde zijn geweest zagen er goed uit en waren up to date. Er is opgemerkt dat in de witte dossiers met productspecificaties niet altijd de leverancier voor de actieve grondstof is vastgelegd. Batch Manufacturing Records (BMR): BMR s zijn ingezien voor RG (batch ) en RG (batch ). Er waren geen opmerkingen behalve dat de API leverancier niet in de gerelateerde specificatie was opgenomen Productie Kwaliteitsbewaking Teva NL verricht zelf geen vrijgifte onderzoek. Daar waar nodig wordt er uitbesteed aan gekwalificeerde loonlaboratoria. Monsters worden in principe na aankomst uit de partij getrokken en soms met partijen meegeleverd; in geval van nood kunnen monsters apart worden verstuurd, maar altijd onder dezelfde condities als de bulk partij Activiteiten GDP De voorraad van producten wordt gemanaged vanuit. Opslag van gereed product is grotendeels belegd bij in (voorheen ) en. Bulk product wat nog dient te worden verpakt is opgeslagen bij of bij de loonverpakkers. De afnemers van eindproduct zijn in vrijwel alle gevallen de groothandels welke de geneesmiddelen in consignatie opslaan. Afleveren aan de apotheek is in deze gevallen de verantwoordelijkheid van de groothandel. ervoer van product voor vrijgifte is verantwoordelijkheid TevaNL, vervoer afleveren is verantwoordelijkheid van groothandel. Controle leveranciers is verantwoordelijkheid Teva NL, controle groothandels en sommige apotheken is verantwoordelijkheid TevaNL (SOP G /2, Anti-counterfeiting management), controle eindafnemers (apotheken, instellingen etc.) is verantwoordelijkheid groothandels. Afnemercontrole door Teva NL wordt meerdere malen per jaar uitgevoerd. De meest recente controle is ingezien. Geadviseerd is bij de controle te betrekken de GDP-certificaten die geleidelijk in de EudraGMDPdatabase geplaatst worden en het overzicht van apotheken dat up-to-date gehouden wordt op de website van de IGZ Uitbestede activiteiten In verschillende QA agreements zijn tekortkomingen vastgesteld: Namen van bedrijven en locatie zijn niet meer up-to-date. Er is niet vastgelegd wie er verantwoordelijk is voor controle afnemers. Ex-works is niet vastgelegd. oor bulk vervoer van naar loonverpakkers is de temperatuurcontrole niet geregeld. Beide partijen staan als verantwoordelijk voor afnemercontrole in het contract, daar waar maar 1 partij verantwoordelijk is. Het is onduidelijk welke partij verantwoordelijk is voor het aansturen van het pick proces F138/01 Bladzijde 6 van 11

8 Documentnummer: eindrapport bij. Het is niet vastgelegd dat verantwoordelijk is voor de afnemercontrole. Audits worden gemanaged via het global systeem (Quality Team). Er wordt gewerkt vanuit een pool van gekwalificeerde auditors. Teva NL levert aan aantal auditors aan de pool. Het global system wordt gevoed door en is inzichtelijk voor alle Teva dochters. Audits van contract fabrikanten worden uitgevoerd conform procedures Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Klachten worden gemanaged via het systeem, recalls worden door gemanaged. SOP G /3 is gezien en akkoord. Er worden maand en kwartaal trendrapporten opgesteld waarvan voorbeelden zijn gezien. Er waren geen opmerkingen. Er is een SOP voor recalls (SOP G Het overzicht van de recalls in de afgelopen 3 jaar is gezien en besproken. Alle zijn correct afgehandeld Zelfinspectie De procedure voor zelfinspecties ( ) is gezien en akkoord. Zelfinspecties vinden in ieder geval 1 x per 2 jaar plaats, en bij slecht resultaat jaarlijks volgens risicomodel. De QA afdeling wordt 1 x per 2 jaar geaudit door het Teva EU ECRA team, wat horizontaal door de EU organisatie zelfinspecties uitvoert. Het laatste ECRA rapport voor Teva NL (uitgevoerd door Teva FR en CZ) is gezien en akkoord. De planning voor 2014 is gezien en akkoord ervoer Zie onder GDP. Teva NL streeft er naar dat alle transporten worden gemonitored voor temperatuur. Nu zijn in ieder geval de koude transporten en de transporten vanuit temperatuurzones 3 en 4 gemonitored met een T-logger Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, nummer 04, gedateerd januari Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning Monstername door inspecteur F138/01 Bladzijde 7 van 11

9 Documentnummer: eindrapport 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GMP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige In verschillende QA agreements zijn tekortkomingen vastgesteld: (EU GMP 7.15, EU GDP 7.1) Namen van bedrijven en locatie zijn niet meer up-to-date. Er is niet vastgelegd wie er verantwoordelijk is voor controle afnemers. Ex-works is niet vastgelegd. oor bulk vervoer van naar loonverpakkers is de temperatuurcontrole niet geregeld. Beide partijen staan als verantwoordelijk voor afnemercontrole in het contract, daar waar maar 1 partij verantwoordelijk is. Het is onduidelijk welke partij verantwoordelijk is voor het aansturen van het pick proces bij. Het is niet vastgelegd dat verantwoordelijk is voor de afnemer controle oor het systeem is tijdens de kwalificatie geen test uitgevoerd of de indicatie vlaggen voor changes en CAPA s te zien zijn op het release formulier. (EU GMP annex 11 en 15) In de witte dossiers met productspecificaties is niet altijd de leverancier voor de actieve grondstof vastgelegd. (EU GMP 4.13 en 4.14) F138/01 Bladzijde 8 van 11

10 Documentnummer: eindrapport Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke 15.5 Aanbevelingen De F en de ALAB vergunning van ratiopharm worden niet langer gebruikt, en worden daarom voor 1 januari 2015 ingetrokken. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Een schriftelijke reactie of de bevindingen uit dit rapport is ontvangen op 10 februari De toegezegde en reeds uitgevoerde maatregelen en corrigerende acties zijn voldoende en geven geen aanleiding tot verdere vragen. Aanbevelingen voor verdere acties: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Teva Nederland B.., locatie Swensweg 5, Haarlem wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. GDP voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. Handtekening: Datum: Naam:, Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening: Datum: Naam:, Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 9 van 11

11 Documentnummer: eindrapport Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 10 van 11

12 Documentnummer: eindrapport Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 11 van 11