Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan MSD B.V. en N.V. Organon te Oss op 16 april Utrecht, 2015

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan MSD B.V. en N.V. Organon te Oss op 16 april 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): N.V. Organon MSD Global Science, Technology and Commercialization Operations Oss Molenstraat CC Oss 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: onaangekondigd aangekondigd 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer F Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: 8 en 9 februari 2012 Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. N.V. Organon, afdeling MSD Global Science, Technology and Commercialization Operations Oss (hierna te noemen GSTC), maakt deel uit van de Merck Manufacturing Division (MMD) van het MSD concern. GSTC maakt vrijwel uitsluitend geneesmiddelen voor onderzoek met uitzondering van enkele contract manufacturing werkzaamheden. De activiteiten van GSTC zullen in de loop van 2015 stopgezet worden waarna de afdeling wordt opgeheven. Het bedrijf heeft een document gegenereerd: Network exit and closure of research and commercialization, Oss, gedateerd 19 juni Hierin wordt beschreven hoe de verschillende activiteiten gestopt zullen worden en hoe eventuele overdracht gaat plaats vinden. Dit geldt bijvoorbeeld voor de overdracht van opslag van batchdocumentatie en het verplaatsen van retentie en referentie monsters. Ook de verantwoordelijkheid voor het behandelen van klachten over producten die door een QP van deze afdeling zijn vrijgegeven, zal overgedragen worden. F129/01 Bladzijde 2 van 8

3 Veranderingen sinds de vorige inspectie: Er zijn geen vernieuwingen doorgevoerd, de grootste wijzigingen betreffen de aanstaande sluiting van GTSC. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Opslag en steriele productie in het RY gebouw, kwaliteitssystemen, documentatie, plan voor gefaseerde stopzetting van alle activiteiten. Niet geïnspecteerde activiteiten: Activiteiten die al gestopt of overgedragen zijn: RP gebouw, RX gebouw, niet-steriele productie, laboratoria. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: Site Lead MSD locatie Oss Site Head Quality, QP Director GSTC QP Compliance Officer 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Er zijn geen kritische en belangrijke tekortkomingen geconstateerd. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 8 en 9 februari 2012 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 16 april Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Kwaliteitsindicatoren worden op corporate niveau vastgesteld. Op lokaal niveau kunnen daar nog specifieke indicatoren aan toegevoegd worden. Tijdens de inspectie zijn de lokaal vastgestelde kwaliteitsindicatoren bekeken. Dit omvatte ondermeer het aantal deviaties geopend per jaar, het percentage onderzoeken naar aanleiding van kwaliteitsafwijkingen dat op tijd is afgesloten en het aantal klachten. Maandelijks worden de F129/01 Bladzijde 3 van 8

4 resultaten hiervan gerapporteerd. Het was opvallend dat het overgrote deel van de deviaties wordt behandeld als een zogenaamde Notice of Event (NOE). Bij deze laatste categorie wordt een aantal velden niet ingevuld, die bij een deviatie wel worden ingevuld. Het betreft bijvoorbeeld de identificatie van de root cause en impact analyse op andere batches. Er is alleen een target gezet voor het aantal deviaties, er lijkt een risico aanwezig dat het aantal deviaties ondergerapporteerd wordt. De inspectie oordeelde dat bijvoorbeeld NOE 25562, waarbij in de bulk van een aseptisch uit te vullen product een bioburden resultaat werd gevonden wat boven de specificatie lag, beter als deviatie aangemerkt had moeten worden. Ook een overzicht van alle changes is ingezien. Het bedrijf heeft ervoor gekozen om het buiten gebruik stellen van alle apparatuur, processen, etcetera te behandelen via de change control procedure. Het overzicht bestond dan ook grotendeels uit dit type veranderingen. Veranderingen worden niet in verschillende mate van kritisch zijn, geclassificeerd Personeel Ten tijde van de inspectie was het personeelsbestand van GSTC al fors geslonken; er waren nog 28 mensen medewerkers in dienst Gebouwen en apparatuur Tijdens de inspectie is gebouw RY bezocht. Op de begane grond bevindt zich het magazijn. Op een deel van de vierde etage bevinden zich de ruimtes voor steriele productie en afvullen. Ten tijde van de inspectie werd er een batch van een klinisch product afgevuld in vials die daarna gevriesdroogd werden. Ook de spuitenlijn was nog present, deze wordt niet meer gebruikt, maar maakt wel onderdeel uit van het schoonmaakprogramma. Op een deel van de tweede etage bevinden zich de ruimtes voor visuele inspectie. Alle genoemde ruimtes waren ongewijzigd sinds de vorige inspectie, met uitzondering van de visuele inspectie ruimte. Deze is namelijk verplaatst naar de tweede verdieping, maar met gelijkblijvende werkwijze. Het RP gebouw was ten tijde van de inspectie al gedecommissioned. Hetzelfde geldt voor het laboratorium in het RX gebouw. De vijfde en zesde etage zijn verhuurd aan de firma. De goederenstromen zijn volledig gescheiden en er is een access agreement opgesteld. Personeel van komt niet in de faciliteiten van GSTC Documentatie Het batchdossier van charge ML006 is ingezien tijdens de inspectie. De opzet van de documentatie is als duidelijk en adequaat beoordeeld en documentatie was accuraat ingevuld. Omdat dit de bereiding van een product voor een klant betreft, wordt geen CofA maar een certificaat van conformiteit uitgegeven door de QP Productie De resterende activiteiten zijn doorgenomen aan de hand van een overzicht producten van 2014 inclusief geplande batches in De solids activiteiten in het RY gebouw en de polymeric activiteiten in het RP gebouw zijn afgerond. Er is nog een aantal steriele producties, zowel commercieel () als klinisch (...), gepland in Q1, Q2 en Q Dit geldt ook voor mediafills van bulk en vials. Verder vinden er nog sampling en sachetteeractiviteiten plaats voor een klinisch product () en R&D gerelateerde activiteiten. De resultaten van de omgevingmonitoring worden vastgelegd in jaarverslagen en 3-maands rapportages. Het jaarverslag 2014 van gebouw RY is ingezien en liet relatief weinig overschrijdingen zien. In het verslag zijn ook de in-house flora, NOE s en data trending weergegeven. Uit de separate in-house flora rapportage van 17 maart 2015 valt op te maken dat er voornamelijk huidflora is aangetroffen. Het jaarverslag 2014 watermonitoring van de WFI loop laat geen enkele overschrijding zien van de chemisch-fysische en microbiologische specificaties. In het jaarverslag 2014 watermonitoring PW zijn twee overschrijdingen van de microbiologische specificaties gerapporteerd (NOE en NOE 27113). Het betreft tappunten die gelokaliseerd zijn op de eerste en vijfde etage, van impact op de productkwaliteit was geen sprake. Het jaarverslag 2014 clean steam monitoring laat geen enkele overschrijding zien van de chemisch-fysische en microbiologische specificaties. In 2015 is product afgevuld in twee verschillende typen vials. Voor beide presentaties zijn media fills uitgevoerd inclusief de bulk processtappen. De uitgevoerde interventies zijn geselecteerd uit evaluatie van historische gegevens en zijn vastgelegd in het media fill protocol. Over de media fills zijn geen opmerkingen gemaakt. F129/01 Bladzijde 4 van 8

5 11.6 Kwaliteitsbewaking 11.7 Uitbestede activiteiten Niet geïnspecteerd Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Sinds de vorige inspectie zijn er geen recalls geweest en ook geen klachten ontvangen. Er is wel een mock recall uitgevoerd Zelfinspectie Per jaar worden vijf of zes interne audits uitgevoerd, namelijk één per operationele afdeling. De planning voor 2015 is opgesteld op basis van de activiteiten waaronder de decommissioning. De rapportage van de laatste audit van maart 2015 betrof het proces. Over de inhoud zijn geen opmerkingen gemaakt Distributie en verzending Geen aanvullende opmerkingen Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, 16 e editie, gedateerd 19 maart Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Afgesproken is dat de firma na afronding van de (productie)activiteiten tijdig een aanvraag doet bij Farmatec voor aanpassen van de fabrikantenvergunning van N.V. Organon Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies F129/01 Bladzijde 5 van 8

6 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige Er zijn geen overige tekortkomingen geconstateerd. Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat N.V. Organon, afdeling MSD Global Science, Technology and Commercialization Operations te Oss wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 6 van 8

7 Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 7 van 8

8 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 8 van 8