Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Impatients N.V. te Amsterdam, op 27 oktober Utrecht, 2016

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Impatients N.. te Amsterdam, op 27 oktober 2015 Utrecht, 2016

2 Documentnummer: Eindrapport Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Diverse ongeregistreerde geneesmiddelen in diverse farmaceutische vormen Impatients N.. h.o.d.n. MyTomorrows Pilotenstraat CH Amsterdam 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: Importeren en exporteren van niet-geregistreerde geneesmiddelen GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop) Opslag Afleveren Uitvoeren Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Opiumontheffing Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 6438 F / 6216 G 6. Datum vorige inspectie: Farmatec-BMC/JZ- Registratie API importeur/distributeur Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: F138/01 Bladzijde 2 van 13

3 Documentnummer: Eindrapport 7. Introductie: F-vergunning: Impatients N.., handelend onder de naam mytomorrows (hierna te noemen: Impatients), houdt zich bezig met de invoer, uitvoer en distributie van producten voor Early Access Programs (EAP), via Compassionate Use (CUP) Programmes of op Named Patient basis (NP), om ongeregistreerde geneesmiddelen buiten een clinical trial om toe te passen bij patiënten met een high unmet medical need, hetgeen veelal betekent bij een levensbedreigende aandoening. In het kader van CUP worden nog geen activiteiten uitgevoerd, uitsluitend in het kader van NP. oor de invoer en vrijgifte, alsmede uitvoer van ongeregistreerde geneesmiddelen heeft Impatients een fabrikantenvergunning. Opslag en vervoer zijn uitbesteed aan logistieke dienstverleners in Nederland. G-vergunning: Onder de groothandelsvergunning worden voor dezelfde EAP geneesmiddelen zonder handelsvergunning in de EER aangeschaft, in voorraad gehouden, afgeleverd en uitgevoerd. Ook hierbij zijn opslag en vervoer uitbesteed aan logistieke dienstverleners in Nederland. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: - Organisatorische wijzigingen: splitsing Quality Affairs en Regulatory Affairs, nieuwe director QA (DQA), nieuwe director RA (DRA), nieuwe QP (extra), nieuwe RP. - Nieuwe logistieke dienstverlener. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Anders: geneesmiddelen op artsenverklaring Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * SMF * Quality Manual * Overzicht procedures * Overzicht geïmporteerde geneesmiddelen * Presentatie introductie Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP) Anders: F138/01 Bladzijde 3 van 13

4 Documentnummer: Eindrapport 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: N N Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Farmaceutisch 9 Uitbestede activiteiten 11.1 kwaliteitssysteem Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer N Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: QP/RP (consultant) QP (consultant) RP, Director Regulatory Affairs Director Quality Affairs MD, COO voorheen Director Quality Affairs a.i. 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 22 september 2014 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 27 oktober Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke In de procedure Customer approvals is niet vastgelegd hoe de beoordeling van de klanten uitgevoerd moet worden. De hercontrole van bevoegdheden van afnemers is onvoldoende vastgelegd. Naast deze controle, dient bij ongeregistreerde geneesmiddelen ook gecontroleerd te worden of er een lokale toestemming van de autoriteit is om het niet-geregistreerde geneesmiddel aldaar af te leveren. Een procedure hiertoe F138/01 Bladzijde 4 van 13

5 Documentnummer: Eindrapport ontbreekt. [GDP 5.3; Gnw art. 40, lid 3 c en f] De procedure Customer approvals is op bovenstaande punten gewijzigd, met uitzondering van de manier waarop de beoordeling van afnemers uitgevoerd wordt. Onvoldoende is vastgelegd waar de bevoegdheid van een afnemer (binnen en buiten Nederland) geverifieerd kan worden. Deze tekortkoming is deels verholpen. De resterende tekortkoming is in hoofdstuk 15 van dit rapport als overige tekortkoming opgenomen In het contract dat is afgesloten met de logistiek dienstverlener zijn geen afspraken omtrent vervoerscondities opgenomen. [GDP hfd. 9] Met deze dienstverlener en de nieuwe dienstverlener zijn afspraken omtrent vervoerscondities opgenomen. Deze tekortkoming is verholpen. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem Management Review: Een management review board genaamd Quality review board is ingesteld. Om de drie maanden vindt er een vergadering plaats. De samenstelling van de management review board is als volgt: COO, DRA, Medical Director, notulist en indien nodig andere ter zake deskundigen. De werkwijze is beschreven in SOP-QAR-010; ingezien is version 1.0. d.d. 24 november De volgende onderwerpen worden standaard behandeld: - Commercial product review - Originator perfomance - Logistics Service Provider (LSP) performance - Pharmacovigilance Service provider (PvSP) performance - Complaints - Deviations - Audit status - Training status De stukken van de Quality review board d.d. 14 juli 2015 zijn bekeken. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. De Change Control procedure is ingezien (QAR-008 versie 1). De splitsing van de functies DQA en DRA is daarin nog niet verwerkt, zie ook bij Changes worden vastgelegd met formulier F-QAR- 008a. Tot op heden is één wijziging vastgelegd conform de procedure. Het betreft een wijziging in artikelnummers. De op te leveren documenten zijn daarin onvoldoende specifiek benoemd. Twee ingrijpende wijzigingen binnen de procesvoering van Impatients zijn echter niet vastgelegd als wijziging, te weten de organisatorische wijziging (splitsing DQRA) en de ingebruikname van een nieuwe logistieke dienstverlener voor ondermeer een product met een afwijkende opslag- en vervoerconditie (-80 C). De lijst met quality events en CAPAs is ingezien. Twee afwijkingen gerelateerd aan temperatuuroverschrijdingen tijdens transport zijn ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. Een afwijking inzake aflevering van een bepaald niet geregistreerd geneesmiddel voor één patiënt voordat Impatients conform de procedure akkoord had gegeven voor levering ten behoeve van de betreffende patiënt is ingezien. De afwijking is afdoende gedocumenteerd en de CAPA om herhaling te voorkomen is tijdig gesloten. Een afwijking inzake het ompakken van het product ten aanzien van de bijsluiter is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt Personeel Het trainingssysteem is vastgelegd in SOP HRM-002. Ingezien is vigerende versie 5.0. Het trainingssysteem bestaat uit leestrainingen van (nieuwe versies van) procedures en klassikale trainingen op het gebied van GMP, farmacovigilantie en compliance. De DQA is verantwoordelijk voor het bijhouden van de trainingsdatabase. De actuele trainingsdatabase is ingezien. Per F138/01 Bladzijde 5 van 13

6 Documentnummer: Eindrapport functionaris is aangegeven welke documenten gelezen moeten worden en welke klassikale trainingen moeten worden gevolgd. Een gevolgde training of leestraining wordt afgetekend. De trainingen zijn ook voor consultants verplicht. De persoonlijke trainingsfiles van één van de QPs, van de DRA en de DQA zijn ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt Bedrijfsruimten en uitrusting 11.4 Documentatie Procedures zijn in het afgelopen jaar met regelmaat aangepast. Formulieren (data capturing documents) zijn losgekoppeld van de procedures en worden nu als afzonderlijke documenten beheerd. Nog niet alle procedures zijn aangepast op de nieuwe organisatiestructuur waarbij de functie van DQRA gesplitst is in DQA en DRA. In de RACI-tabel in de SMF zijn de verantwoordelijkheden in de nieuwe structuur wel duidelijk vastgelegd. De lijst van geïmporteerde en vrijgegeven batches is ingezien. De batchdocumentatie van 2 verschillende producten is ingezien, een 25 C product en een 2-8 C product. Alle relevante documentatie is aanwezig en beoordeling door de QP is vastgelegd. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. oor wat betreft de controle van de juiste transportconditie wordt verwezen naar 11.8 en Productie Productie wordt niet uitgevoerd door Impatients, wel vrijgifte van geïmporteerde ongeregistreerde geneesmiddelen, zie hiertoe Kwaliteitsbewaking Afspraken ten aanzien van referentie en retentiemonsters zijn in lijn gebracht met Annex 13 en Annex Activiteiten GDP De wijze van customer approval is bekeken. In de Customer Approval procedure SOP- GDP-001 versie 5.0 is onvoldoende vastgelegd waar de bevoegdheid van een afnemer (binnen en buiten Nederland) geverifieerd kan worden. De customer approval wordt per klant vastgelegd op een separaat formulier (F-GDP-001). Drie ingevulde formulieren voor een apotheek in Nederland, een apotheek in Duitsland en een groothandel in het erenigd Koninkrijk zijn ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. De database van approved customers is ingezien. De database is een Excel file waartoe alleen de DRA en de technical operations manager toegang hebben. In SOP-GDP-004 Handling and control and deliveries (ingezien is versie 4.0) is beschreven dat en hoe bij een bestelling geverifieerd moet worden of er een toestemming is van de lokale autoriteit om het niet-geregistreerde geneesmiddel te mogen afleveren. Hoe in ieder land de toestemming voor een named patient programma er uit ziet, waar deze te vinden is en waarop gecontroleerd moet worden is onvoldoende geformaliseerd vastgelegd. oor elke bestelling wordt een separaat order formulier (F-GDP-004a) ingevuld en afgetekend door de DRA. Ingezien is een ingevuld formulier voor een bestelling van een apotheek in Nederland. Hierbij bleek dat de initialen van de patiënt die door de bestellende apotheek werden ingevuld, niet dezelfde waren als op de artsenverklaring die reeds beschikbaar was. Controle of de patiënt waarvoor besteld wordt, dezelfde is als waarvoor reeds een geldige artsenverklaring beschikbaar is, wordt onvoldoende vastgelegd. F138/01 Bladzijde 6 van 13

7 Documentnummer: Eindrapport Bij elke nieuwe bestelling wordt nagegaan of de klant nog steeds bevoegd is en of er nog een geldige toestemming is van de bevoegde autoriteit het niet-geregistreerde geneesmiddel af te mogen leveren. Aan de hand van een overzicht van afgeleverde geneesmiddelen is gekeken naar de afnemers. De afnemers binnen Nederland konden in overeenstemming gebracht worden met de toestemmingen aflevering ongeregistreerde geneesmiddelen conform art. 40, 3 e lid onder c. van de Geneesmiddelenwet en daarmee ook met de bevoegdheid van de afnemers. Een sluitende administratie ten aanzien van art Regeling geneesmiddelenwet is vastgesteld. Transportbewegingen tussen beide logistieke dienstverleners waren ook terug te vinden in het overzicht. Het proces van verkrijgen van toestemming van lokale autoriteiten is vastgelegd in SOP-PPP-003. Ingezien is versie 5.0. In de procedure is niet in detail beschreven hoe per land het proces verloopt aangezien de regels kunnen veranderen. De eisen per land worden in een zgn. Country Intelligence EAP document bijgehouden door de DRA buiten het gecontroleerde documentatiesysteem. Per land wordt een checklist bijgehouden op een separaat formulier (Checklist for request of EAP Supply F-PPP-003, versie 3.0). Ingezien is een ingevuld formulier voor het erenigd Koninkrijk. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt Uitbestede activiteiten De bedrijven waaraan activiteiten uitbesteed worden, zoals de logistieke dienstverleners, maar ook het bedrijf dat ondermeer farmacovigilantie taken uitvoert, zijn opgenomen in het audit jaarprogramma, zie ook bij Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. Ingezien is het contract uit december 2013 tussen de firma en het bedrijf dat de farmacovigilantietaken uitvoert. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. Dit jaar is de samenwerking met een nieuwe logistiek dienstverlener in Nederland aangegaan (bedrijf B), naast de dienstverlener die reeds gebruikt werd (bedrijf A). De nieuwe dienstverlener kan opslag en vervoer van koude keten producten uitvoeren (2-8 C en -80 C ). De geneesmiddelen die bij kamertemperatuur of bij 2-8 C opgeslagen en vervoerd dienen te worden, worden bij aankomst in Nederland opgeslagen bij de bedrijf A. Bedrijf A zorgt voor het transport van deze type producten binnen de Benelux (vervoer over de weg). De -80 C-producten worden bij aankomst in Nederland opgeslagen bij bedrijf B. Dit bedrijf zorgt ook voor transport van deze producten binnen en buiten Nederland. Indien kamertemperatuur- of 2-8 C producten buiten de Benelux vervoerd moeten worden, worden de producten eerst van bedrijf A naar bedrijf B verplaatst en daarna meestal per vliegtuig getransporteerd. De pre-approval audit van bedrijf B is ingezien. Op dat moment was de -80 C opslag nog niet gereed. Testtransporten zijn uitgevoerd met kamertemperatuurproducten en 2-8 C producten. Het auditrapport, de follow-up van de audit en de resultaten van het 2-8 C testtransport zijn ingezien. Over de audit en de follow-up zijn geen opmerkingen. Het testtransport is uitgevoerd met temperatuurloggers. De uitdraaien zijn gezien, maar er is onvoldoende informatie beschikbaar om vast te kunnen stellen dat de temperatuuruitdraai volledig overeenstemt met de volledige duur van het transport (en dus verblijf buiten een koelcel). Een nieuwe audit bij bedrijf B om de -80 C te beoordelen is gepland (op korte termijn). Het QA contract met bedrijf B is ingezien, hierover zijn geen opmerkingen Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Sinds de voorgaande inspectie zijn geen klachten ontvangen. Evenmin zijn er retouren geweest. Omdat de geneesmiddelen fysiek bij de beide logistieke dienstverleners binnenkomen, dienen zij alert te zijn op mogelijke vervalsingen (is omschreven in contracten). Er zijn geen mogelijke vervalsingen gesignaleerd. De recall procedure is ingezien (QAR-005, versie 3.0). De contactgegevens van de overheden van de diverse landen waar Impatients aan levert, zijn opgenomen in een formulier (F-QAR-005a). Dit formulier is gezien. De contactgegevens van de IGZ zijn aangepast, maar het telefoonnummer voor meldingen spoedgevallen buiten kantooruren is niet opgenomen. Mogelijk dienen de contactgegevens van andere overheden hierop ook aangevuld te F138/01 Bladzijde 7 van 13

8 Documentnummer: Eindrapport worden. Een mock recall is uitgevoerd in januari 2015 in nauwe samenwerking met de enige logistieke dienstverlener waarmee toen zaken gedaan werd. De mock recall is goed voorbereid en de uitvoering goed vastgelegd. Hierover zijn geen opmerkingen. Het systeem van bijwerkingenrapportage is bekeken, inclusief SOP-MED-001, versie 1.0. Indien een bijwerking wordt gemeld via de website van Impatients wordt de melding doorgestuurd naar het bedrijf dat is ingehuurd voor de farmacovigilantie. Het gecontracteerde bedrijf beoordeelt de bijwerking en zorgt voor invullen en compleet maken van het CIOMS formulier en melding indien nodig bij de betreffende autoriteit. Bijwerkingen worden tevens opgeslagen in een database bij Impatients. De Medical Director van Impatients is QPP. De QPP accordeert de beoordeling van de bijwerking van het ingehuurde bedrijf. De wijze van afhandelen en administreren van bijwerkingen en vastgelegde termijnen van afhandelen van bijwerkingen waaronder SAEs is in lijn met het gestelde in de besluitbrieven van IGZ voor het leveren van niet-geregistreerde geneesmiddelen en de eisen uit de Nederlandse Regeling geneesmiddelenwet art Zelfinspectie Zelfinspecties zijn opgenomen in het audit jaarprogramma en omvat naast zelfinspecties ook de externe inspecties. Het plan zoals dat aan het begin van 2015 was vastgelegd is ingezien. De ingeplande zelfinspecties omvatten alle GxP-relevante onderdelen, de uitvoering ligt op schema. De mock recall maakt ook deel uit van dit schema. Het schema voor 2016 is al opgesteld en ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen ervoer Het vervoer naar Nederland en vanuit Nederland van koude ketenproducten (2-8 C en -80 C) wordt altijd met temperatuurloggers uitgevoerd. Er zijn voldoende waarborgen dat de resultaten tijdig beoordeeld worden. Alleen bij de beoordeling is onvoldoende informatie beschikbaar om vast te kunnen stellen dat de temperatuuruitdraai volledig overeenstemt met de volledige duur van het transport (en dus verblijf buiten een koelcel/vriezer). Transport van geneesmiddelen die bij hogere temperaturen opgeslagen/vervoerd moeten worden (kamertemperatuur) wordt niet gecontroleerd uitgevoerd, niet met geconditioneerd transport, niet met toevoeging van temperatuurloggers. Evenmin is een risicobeoordeling uitgevoerd van deze transportroutes (naar en vanuit Nederland) Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, MAN-QAS-002, versie 2.0, gedateerd 17 oktober Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning Monstername door inspecteur F138/01 Bladzijde 8 van 13

9 Documentnummer: Eindrapport 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige De change control procedure wordt onvoldoende uitgevoerd. Dit is geconstateerd aan de hand van het volgende: - In change CC zijn de op te leveren documenten onvoldoende specifiek benoemd. - De organisatorische wijziging (splitsing DQRA) is niet via een change vastgelegd. - De ingebruikname van een nieuwe logistieke dienstverlener voor ondermeer een product met een afwijkende opslag- en vervoerconditie (-80 C) is niet via een change verlopen. (EU GDP 1.1 en EU GMP 1.4) In de Customer Approval procedure is onvoldoende vastgelegd waar de bevoegdheid van een afnemer (binnen en buiten Nederland) geverifieerd kan worden. (EU GDP 5.3) Hoe in ieder land de toestemming voor een named patient programma er uit ziet, waar deze te vinden is en waarop gecontroleerd moet worden is onvoldoende geformaliseerd vastgelegd. (EU GDP 5.1. en 5.3) Controle of de patiënt waarvoor besteld wordt, dezelfde is als waarvoor reeds een geldige artsenverklaring beschikbaar is, wordt onvoldoende vastgelegd. (Art Regeling geneesmiddelenwet onder c.) Het telefoonnummer in Nederland voor meldingen van spoedgevallen buiten kantooruren is niet opgenomen in de recall procedure. Mogelijk dienen de contactgegevens van andere overheden hierop ook aangevuld te worden. (EU GDP 6.5 en EU GMP ) De borging van transportcondities is onvoldoende op de volgende punten: - Er is onvoldoende informatie beschikbaar om vast te kunnen stellen dat de temperatuuruitdraai van koude ketentransport volledig overeenstemt met de volledige duur van het transport. - Er is geen risicobeoordeling uitgevoerd van transportroutes van F138/01 Bladzijde 9 van 13

10 Documentnummer: Eindrapport kamertemperatuurproducten. (EU GDP 9.1 en 9.2) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Impatients N.., locatie Pilotenstraat 45 te Amsterdam, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. GDP voldoet aan GDP (bijgesloten is het GDP certificaat). voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening: F138/01 Bladzijde 10 van 13

11 Documentnummer: Eindrapport Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening: Datum: Naam: Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 11 van 13

12 Documentnummer: Eindrapport Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 12 van 13

13 Documentnummer: Eindrapport Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 13 van 13