Eindrapport van het GDP inspectiebezoek aan Raptor Pharmaceuticals Europe B.V. te Amsterdam, op 18 augustus Utrecht, 2016

Transcriptie

1 Eindrapport van het GDP inspectiebezoek aan Raptor Pharmaceuticals Europe B.V. te Amsterdam, op 18 augustus 2016 Utrecht, 2016

2 1. Geïnspecteerde locatie (s): Raptor Pharmaceuticals Europe B.V Graadt van Roggenweg 340 Utrecht 2. Activiteiten: Aanschaffen (inkoop, eigenaarschap) Opslag (eigen opslag, niet uitbesteed) Afleveren (fysiek afleveren/verkoop niet uitvoeren) Uitvoeren (fysiek afleveren/verkoop buiten de EER) Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: 18 augustus Inspecteur (s): Expert (s): Naam van expert/assessor: 5. Nummer vergunning (en) G 6553 Farmatec aanvraagnummer Nieuwe vergunning Farmatec aanvraagnummer Wijziging bestaande vergunning API registratie Meldingnummer importeur/distributeur 6. Datum vorige inspectie 12 november 2013 in het kader van de F-vergunning 5787 F Naam van inspecteur(s) 7. Introductie Raptor Pharmaceuticals Europe B.V. (hierna Raptor BV) is een volle dochter van het Amerikaanse moederbedrijf Raptor Pharmaceutical Inc. (hierna Raptor Inc). Raptor Inc. is een wereldwijd opererend biofarmaceutisch bedrijf, wat zich richt op het ontwikkelen en vermarkten van geneesmiddelen tegen verzwakkende en vaak dodelijke ziektes. Raptor BV is het Europese sales en marketing hoofdkantoor voor de producten... ( cold chain ) en... Raptor BV is registratiehouder van... en... in de EU. Raptor Inc. resp. Raptor BV besteden alle productie- resp. distributiehandelingen uit aan contractpartners in de VS resp. de EU. Raptor BV koopt de grondstoffen voor... aan, terwijl Raptor Inc. de grondstoffen voor... centraal inkoopt bij. De verwerking tot capsules en de primaire verpakking vindt plaats in de VS. De import, het secundair verpakken en het voor EU markt certificeren van de... batches vindt plaats door de fabrikant in de... Voor... wordt de import en het secundair verpakken ook gedaan door..., maar certificeren van batches is uitbesteed aan. Raptor BV is eigenaar van deze batchgecertificeerde F013/03 Bladzijde 2 van 10

3 geneesmiddelen en besteedt de opslag en distributie uit aan loongroothandelaar... Deze loongroothandelaar levert de geneesmiddelen in opdracht van Raptor BV aan groothandels en (ziekenhuis)apotheken in Nederland. Daarnaast vindt er export plaats naar. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: - De fabrikantenvergunning 5787 F is medio 2015 ingetrokken. Raptor BV certificeert geen batches meer voor de Europese markt. - Er is een nieuwe Executive Director Quality sinds augustus in dienst van Raptor BV 8. Doel en reden van de inspectie GMP GDP GMP-API GDP-API Ontvangen documenten: * Site Master File Raptor Pharmaceuticals Europe B.V. * Quality Manual * Overview of procedures Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP). Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten: Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit V 1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem V 8 Klachten 11.1 (kwaliteitbeheersing) 11.6 V N V V N N Personeel/Responsible Person (RP) V Bedrijfsruimte en uitrusting N Documentatie (o.a. in- en verkoop) Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten Ontvangst, opslag en orderpicking Verzend klaar zetten, afleveren en vernietigen V V V V Retouren Vervalsingen Recalls Uitbestede activiteiten Zelfinspecties Vervoer De onderdelen die zijn voorzien van een V zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. F013/03 Bladzijde 3 van 10

4 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers *, Associate Director manufacturing en responsible person (RP) *, Associate Director GMP Compliance *, Executive Director Quality (introductie) 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie 11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem (kwaliteitbeheersing) [GDP Hoofdstuk 1] Raptor Inc. heeft een Corporate kwaliteitsafdeling in de VS bestaande uit medewerkers waaronder een Executive Director Quality voor de Europese markt. De Quality Policy van Raptor Pharmaceutical Inc. is beschreven in de Quality Manual P-002. Dit global document is recent aangepast (20 july 2016) en omvat ook Raptor BV. De GDP Policy is separaat in P-007 vastgelegd. Er zijn over beide documenten geen opmerkingen. Managementreview SOP 2006, versie 0 Managementreview is ingezien en akkoord bevonden. Er heeft een managementreview plaatsgevonden op 10 augustus Hierin is afgesproken de review twee maal per jaar te houden en elke 3 jaar een Quality Master Plan te maken. De review omvat de interne audits (change control, (kwaliteits)klachten, supplier management, zelfinspectie (de nog openstaande CAPA s)) en trainingsstatus van het personeel. Verbeteringen zijn o.a. (niet limitatief): het opzetten van een riskbased suppliers beoordeling en procesverbeteringen ten aanzien van personeelstrainingen en klachtenafhandeling. Kwaliteitsrisicobeheer SOP 2033 beschrijft Quality Risk Management. Een initiële risico analyse plan met betrekking tot GDP d.d. 9 augustus 2016 is ingezien. De risico s zijn geanalyseerd en maatregelen zijn genomen om de geïdentificeerde risico s te beperken. De maatregelen betroffen vooral het opstellen van nieuwe procesbeschrijvingen en het updaten van bestaande procesbeschrijvingen met als doel het kwaliteitssysteem GDP compliant te maken. CAPA-systeem SOP 2003 CAPA d.d. 23 september 2014 is ingezien en akkoord. CAPA s kunnen voortkomen uit deviaties, audits, inspecties, productklachten en tekortkomingen uit de Quality reviews. De SOP geeft voldoende instructie voor het structureel vastleggen van CAPA s en de opvolging. De effectiviteit van de CAPA s is onderdeel van de managementreview. Een CAPA overzicht is ingezien en die gaf geen aanleiding tot opmerkingen. Change control SOP 2008 Change Control d.d. 15 juni 2015 is ingezien. In de definitie van een change ontbreekt dat een change ook impact op het distributieproces kan hebben. De structuur om een wijziging volgens een vast stramien vast te leggen en op te volgen is beschreven. Factoren die worden meegewogen in een wijzigingsbeslissing ontbreken nog. Deviaties en onderzoek SOP 2002 Deviations en Investigations d.d. 13 november 2014 is ingezien. Een route cause en impact analyse maakt hier deel van uit. In deze procedure worden planned deviations als een optie vermeld, echter nergens in de SOP wordt duidelijk hoe planned deviations worden behandeld. Er is een F013/03 Bladzijde 4 van 10

5 deviatielijst gezien. Deze lijst bevatte geen GDP deviaties Personeel [GDP Hoofdstuk 2] Het personeelbestand van Raptor BV bestaat uit personen verdeeld over Finance, Customer Service, Kwaliteit, Pharmacovigilantie, Marketing en Sales. Responsible Person (RP) Er zijn twee RP s. Er is een functiebeschrijving van de RP met hierin de GDP taken en verantwoordelijkheden belegd. Niet alle in hoofdstuk 2.2. van de GDP richtsnoer genoemde verantwoordelijkheden zijn hierin genoemd. De beide RP s hebben op 27 juli 2016 een GDP training gevolgd waarvan de certificaten aanwezig zijn. De inhoud van de training is gezien en akkoord bevonden. Het bijhouden van GDP kennis vindt plaats door deelname aan de periodieke MHRA congressen, recentelijk in Glasgow dit jaar. De RP geeft de geneesmiddelen voor distributie vrij waarbij hij controleert of de batch door de betreffende QP is gecertificeerd Bedrijfsruimten en uitrusting [GDP Hoofdstuk 3] 11.4 Documentatie [GDP Hoofdstuk 4] Er is één kwaliteitssysteem van toepassing op zowel Raptor Inc. als Raptor BV. De documentenlijst (inhoudsopgave van het handboek) is ingedeeld in policies, procedures en formulieren. Alle benodigde SOP's zijn aanwezig, en van recente datum. Versie beheer wordt toegepast en oude versies worden bewaard. Alle procedures zijn voor een ieder elektronisch beschikbaar Activiteiten [GDP Hoofdstuk 5] Kwalificatie leveranciers De leverancierskwalificatie is beschreven in SOP-2000 d.d. 7 april Raptor Inc. is verantwoordelijk voor de leverancierskwalificatie wat in het tripartite contract (zie hoofdstuk 11.7) is opgenomen. In dit contract is verder aangegeven dat het de verantwoordelijkheid van de EU fabrikant (importeur tevens loongroothandelaar) is de vergunningen en GMP certificaten van de fabrikanten in de VS te controleren. Kwalificatie afnemers SOP 8004 d.d. 2 mei 2016 beschrijft de goedkeuring van klanten. In het tripartite contract (zie hoofdstuk 11.7) ontbreekt wie verantwoordelijk is voor de GDP activiteit kwalificatie en goedkeuring van klanten. In gebruik is formulier F customer set-up checklist form,waarvan de vergunning/apotheekregistratie deel uitmaakt. Enkele ingevulde formulieren zijn gezien en hierover waren geen opmerkingen. De klantgoedkeuringen (documentatie) uitgevoerd door de country manager en RP gaan naar de loongroothandelaar waarna die kan gaan leveren Klachten, retourzendingen, vermoedelijk vervalste geneesmiddelen en terugroeping van geneesmiddelen. [GDP Hoofdstuk 6] Klachten SOP 2021 productklachten is ingezien en akkoord. Voor EU klachten is er een triage centre in de UK ingehuurd om als eerste opvang te dienen. Productklachten worden in behandeling genomen door de QA afdeling van Raptor Inc. Deze afdeling geeft directe feedback aan de RP van Raptor B.V., die voor de EU een eigen beslisbevoegdheid heeft. Logistieke klachten worden door Raptor Inc. en Raptor BV tijdens een audit bij de loongroothandelaar bekeken wat in de managementreview wordt besproken, zie hoofdstuk F013/03 Bladzijde 5 van 10

6 Recall s In SOP-2014 d.d. 17 augustus 2016 is de besluitvorming, coördinatie, registratie en evaluatie van een uit te voeren recall beschreven. De Nederlandse Inspectie maakt onderdeel uit van de Regulatory Agencies. De effectiviteit van het recallproces wordt periodiek getest aan de hand van een mock recall. De laatste mock recall dateert van 16 juni Het mock recall verslag is bekeken en gaf geen aanleiding tot opmerkingen. Retouren SOP-1006 d.d. 26 juli Retouren kunnen voortkomen uit een klacht of recall. Retouren kunnen worden teruggestuurd naar de loongroothandelaar die de geneesmiddelen (laat) vernietigen tegen afgifte van een vernietigingsbewijs dat zij naar Raptor BV sturen. Vervalsingen Uitbestede activiteiten [GDP Hoofdstuk 7] De opslag is uitbesteed aan loongroothandelaar... Daarnaast zijn er GDP activiteiten die door Raptor Inc. worden uitgevoerd. Er is een tripartite contract d.d. 16 maart 2016 tussen Raptor Inc., Raptor BV en... waarin de wederzijdse GDP taken en bevoegdheden zijn vastgelegd. Wat ontbreekt is de klantkwalificatie, zie Hoofdstuk De loongroothandelaar wordt geaudit door Raptor Inc. en de RP van Raptor BV. Door ziekte was de RP van Raptor BV bij de laatste audit op 10 en 11 augustus 2016 vervangen door de RP van Frankrijk. Een draft verslag van deze audit is aanwezig. GDP onderwerpen zoals opslag en cold chain shipment maken hier onderdeel van uit. Er waren geen kritische en belangrijke tekortkomingen geconstateerd. Changes en klachten moeten worden gemeld door de loongroothandelaar aan Raptor BV. Het melden van deviaties tijdens de opslag en distributie door de loongroothandelaar aan Raptor BV ontbreekt Zelfinspecties [GDP Hoofdstuk 8] SOP 2022 Internal Audit Program d.d. 21 april 2015 is gezien en akkoord. Audits worden gebaseerd op eerdere auditresultaten en deviaties en op verzoek uitgevoerd. Alle (GDP) onderwerpen komen eens in de drie jaar aan de orde. Er is een op goedgekeurd intern auditschema voor 2016, 2017 en 2018 aanwezig. De auditoren zijn getraind en mogen niet de onderwerpen auditen waarvoor zij verantwoordelijk zijn. De interne audits zijn onderdeel van de managementreview. Het personeel is standaard aanwezig bij de audit wrap-up s zodat zij geïnformeerd zijn Vervoer Raptor BV is verantwoordelijk voor het transport en de temperatuurmonitoring tijdens dit transport van de fabrikant in de VS naar de fabrikant(importeur) in het VK en IT. Een uitdraai van de temperatuursregistratie tijdens het transport is onderdeel van de batchdocumentatie die door de QP s gereviewd wordt. Transport van de fabrikant (IT) naar de loongroothandel is de verantwoordelijkheid van de Italiaanse fabrikant. Transport van de loongroothandelaar naar de afnemer is de verantwoordelijkheid van de loongroothandelaar die dit uitbesteed aan gecontracteerde carriers. Raptor BV kiest per shipping welke wijze van transport moet worden ingezet en communiceert dit, als productcode, naar de loongroothandelaar. De productcodes zijn gekoppeld aan het door de loongroothandelaar te gebruiken inpak- en transportprotocol. F013/03 Bladzijde 6 van 10

7 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken In de vergunning is het adres van de locatie waar GDP activiteiten worden uitgevoerd onjuist. Dit moet zijn Graadt van Roggenweg 340 in Utrecht. Afgesproken is dat Raptor BV deze wijziging aan Farmatec doorgeeft Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een groothandelsvergunning 12.4 Monstername door inspecteur 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen IGZ intern Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definitie van Significante GDP Tekortkomingen. 15. Lijst van tekortkomingen: GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. F013/03 Bladzijde 7 van 10

8 15.3 Overige Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd: SOP 2008: Factoren die worden meegewogen in een wijzigingsbeslissing ontbreken. [GDP 1.2] SOP 2002: In deze procedure is niet duidelijk beschreven hoe planned deviations worden behandeld. [GDP 1.2] Niet alle in hoofdstuk 2.2. van de GDP richtsnoer genoemde RP verantwoordelijkheden zijn in de RP functiebeschrijving genoemd. [GDP 2.2] In de tripartite overeenkomst ontbreekt wie verantwoordelijk is voor de kwalificatie en goedkeuring van klanten. [GDP Hoofdstuk 7] In de tripartite overeenkomst ontbreekt dat de loongroothandelaar deviaties voor wat betreft de opslag en distributie moet melden aan Raptor BV. [GDP 7.3] Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke tekortkomingen Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen. 16. Commentaar van de inspecteur(s) op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Commentaar van de inspecteur(s) op de vragen van bedrijf: Aanbevelingen van de inspecteur(s) voor verdere acties: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaand is geconcludeerd dat Raptor Pharmaceuticals Europe B.V, locatie Graadt van Roggenweg 340 te Utrecht wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 18 augustus afgesloten F013/03 Bladzijde 8 van 10

9 Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F013/03 Bladzijde 9 van 10

10 Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaar- en transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F013/03 Bladzijde 10 van 10