Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Leyden Delta B.V. te Nijmegen op 18 februari Utrecht, 2015

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Leyden Delta B.V. te Nijmegen op 18 februari 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): Diverse producten 1. Geïnspecteerde site(s): Leyden Delta B.V. Neerbosscheweg LL NIJMEGEN 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 18 februari Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) F Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: 18 februari 2010 GMP routine inspectie 24 maart 2011 GMP herinspectie Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Leyen delta B.V. brengt het geneesmiddel op de markt in de UK en houdt zich bezig met de monitoring van het gebruik en van de bijwerkingen van dit geneesmiddel. Op basis van de fabrikantenvergunning is de productie van de bulk uitbesteed aan een bedrijf in Spanje en is het verpakken uitbesteed aan een bedrijf in Heerenveen. Veranderingen sinds de vorige inspectie: heeft het bedrijf verlaten en is niet meer werkzaam als QP. hoofd QA is nu Qualified Person F129/01 Bladzijde 2 van 8

3 Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Kwaliteitssysteem Uitbestede werkzaamheden Vrijgave Niet geïnspecteerde activiteiten: 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, directie, directie, MSC hoofd QA en QP 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel is de belangrijke tekortkoming in het rapport van het bezoek van 24 maart 2011 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 18 februari Aan het eind van de tekortkoming is de conclusie weergegeven. De belangrijke tekortkoming was: Er is geen SOP voor het houden van externe audits. Er is niet beschreven welke bedrijven hiervoor in aanmerking komen en met welke frequentie audits plaatsvinden. Er is geen totaal planning voor alle externe audits die moeten plaatsvinden. Conclusie : Deze opmerking is voldoende gecorrigeerd. Er is nu een SOP voor het uitbesteden van werkzaamheden en een SOP voor het uitvoeren van externe audits. Op basis van een risicoanalyse is bepaald met welke frequentie de contract partners geaudit moeten worden. In een overzicht zijn de uitgevoerde en geplande audits aangegeven. De overige tekortkomingen zijn eveneens voldoende gecorrigeerd. F129/01 Bladzijde 3 van 8

4 11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem De relevante procedures en werkinstructies maken onderdeel uit van het kwaliteitshandboek. De documenten zijn binnen de gestelde termijn van twee jaar gereviseerd. Het kwaliteitshandboek is elektronisch beschikbaar. Hiervoor wordt het programma Manual Master gebruikt. Er is een management review uitgevoerd voor GMP en GDP. Het document over 2014 is ingezien en akkoord bevonden. De werkwijze is in een SOP beschreven. Opgemerkt is dat de GMP en GDP activiteiten niet apart geëvalueerd hoeven te worden. Via een exel sheet worden deviaties bijgehouden. Over 2014 zijn er 3 deviaties geregistreerd en geëvalueerd. Hierover zijn geen opmerkingen. Er zijn een aantal risicoanalyses uitgevoerd volgens de daarvoor ontwikkelde procedure Personeel De SOP Training of Personnel is ingezien. Jaarlijks wordt een opleidingsplan gemaakt en de gevolgde opleiding wordt per persoon bijgehouden. Een voorbeeld is beoordeeld. De QP heeft recent een GMP training en een GDP training op basis van de nieuwe richtsnoer gevolgd Gebouwen en apparatuur Het bedrijf beschikt alleen over kantoor faciliteiten. De opslag en de productie zijn uitbesteed Documentatie Opmerkingen over procedures staan in de betreffende hoofdstukken Productie De productie van de bulk en het verpakken is uitbesteed. Na productie wordt er door de QP van Leyden Delta vrijgegeven voor de markt. Een aantal vrijgifte dossiers van zijn beoordeeld. Het betreft batch ( tabletten per verpakking), batch (containers met tabletten) en batch (containers met tabletten). De dossiers zijn opgebouwd volgens een vast stramien, met o.a. een certificate of conformance, een certificate of analysis, een shipment list, batch documentatie en een vrijgifte formulier. De dossiers maken een goede indruk. Opgemerkt is dat het verloop van het transport (bijvoorbeeld de temperatuur) niet bij de vrijgifte wordt betrokken. Ook is geconstateerd dat er geen criteria zijn vastgesteld voor de controle van de batch records, die steekproefsgewijs plaatsvindt Kwaliteitsbewaking De PQR van voor de en tabletten over 2013 is ingezien. Verschillende kwaliteitsparameters zijn geëvalueerd (deviaties, changes, klachten, retouren, recalls etc.). Er zijn geen bijzondere trends waargenomen. De rapportage maakt een goede indruk Uitbestede activiteiten De belangrijkste werkzaamheden die worden uitbesteed zijn de productie van en de opslag en distributie. Er is een risicoanalyse uitgevoerd om de frequentie van de externe audits te bepalen. Gehanteerde criteria zijn o.a. de mate van kritisch zijn en de complexiteit van de processen, de frequentie en de geleverde kwaliteit. De productie van heeft de hoogste ranking en wordt iedere twee jaar geaudit. De audits zijn volgens de vastgestelde frequentie uitgevoerd Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Er is een systeem voor de registratie en behandeling van klachten. In 2014 zijn er geen klachten binnengekomen. De recall procedure is ingezien en in orde bevonden. Er zijn de afgelopen jaren geen recall s geweest. F129/01 Bladzijde 4 van 8

5 11.9 Zelfinspectie Zelfinspecties worden periodiek uitgevoerd volgens de daarvoor geldende procedure interne audits. In het strategisch audit plan is via een risico analyse onderbouwd met welke frequentie de onderwerpen aan de orde komen. De frequentie voor GMP en GDP onderwerpen is 2 tot 3 jaar. De bevindingen worden gerapporteerd en via het CAPA systeem gevolgd en bewaakt. De audit plannen voor 2014 en 2015 zijn ingezien alsmede het overzicht van de audits die in 2014 zijn uitgevoerd. Het systeem maakt een goede indruk maar de performance is een punt van aandacht Distributie en verzending Er is vervoer van het bulkproduct van de producent in Spanje naar de verpakker in Nederland. Op basis van een stabiliteitsstudie is geconcludeerd dat er geen maatregelen nodig zijn om de temperatuur te controleren. Deze studie heeft echter betrekking op de productie bij de vroegere loonfabrikant in Duitsland en er zijn geen daadwerkelijke transportstudies gedaan om de genoemde wijze van vervoer te onderbouwen. Temperatuurdata van de worst case situatie zijn bijvoorbeeld niet beschikbaar. Het transport is in de praktijk doorgaans ook langer dan de duur van het onderzoek. Na verpakken en vrijgifte wordt het product met een temperatuur gecontroleerde vrachtwagen getransporteerd naar de UK. Een aantal prints van het temperatuur verloop zijn beoordeeld en akkoord bevonden. Het is niet zichtbaar of de QP het temperatuurverloop heeft beoordeeld en geaccordeerd. Verder vindt er transport in Nederland en in de UK plaats. De betreffende transporteurs zijn geaudit en er zijn overeenkomsten opgesteld en ondertekend. In de overeenkomst met het bedrijf dat de opslag en distributie in de UK verzorgt, gedateerd , zijn geen GDP aspecten (bijvoorbeeld over de opslag, temperatuur controle etc.) opgenomen. Binnenkort zal er gebruik gemaakt worden van een ander bedrijf voor de opslag en distributie. Dit bedrijf is op 29 januari 2015 geaudit. De rapportage was nog niet beschikbaar. Er is een overeenkomst opgesteld waarin relevante GDP afspraken zijn opgenomen. De overeenkomst is op 3 februari 2015 door beide partijen ondertekend Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, nummer SMF01.002, gedateerd 26 januari Ondergetekende beoordeelt deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing F129/01 Bladzijde 5 van 8

6 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische opmerkingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd In de overeenkomst met het bedrijf dat in de UK de opslag en distributie verzorgd zijn geen GDP aspecten opgenomen (EU GDP 7.1 ;9.2) Er is onvoldoende onderbouwing van het niet temperatuur gecontroleerde transport van de bulk van... Er zijn geen temperatuurdata van het transport en er zijn geen praktijk studies gedaan (EU GDP 9.2) Bij de vrijgifte worden batchrecords van de productie steekproefsgewijs gecontroleerd. De criteria en de frequentie zijn niet vastgesteld. (EU GMP Annex 16) Het temperatuur verloop van het transport wordt niet bij de vrijgifte betrokken. (EU GMP Annex 16) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Niet van toepassing 15.5 Aanbevelingen Niet van toepassing F129/01 Bladzijde 6 van 8

7 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak illustreert dat de overige opmerkingen op goede wijze zijn en zullen worden gecorrigeerd. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: n.v.t. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande is geconcludeerd dat Leyden Delta B.V., locatie Neerbosscheweg 620 te Nijmegen wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP en GDP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 7 van 8

8 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 8 van 8