Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Batavia Biosciences te Leiden, op 9 juni Utrecht, 2015

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Batavia Biosciences te Leiden, op 9 juni 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Batavia Biosciences B.V. Zernikedreef CK LEIDEN 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP 3. Datum van inspectie: 9 juni 2015 Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 4. Inspecteur(s):. Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) F 5468 Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: 15 augustus 2012 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie:. en. 7. Introductie: Batavia Biosciences houdt zich bezig met de ontwikkeling van potentiële biotechnologische producten vanaf ontdekking, ontwikkeling tot aan het klinisch onderzoek. Het bedrijf selecteert mogelijke kandidaten, produceert research materiaal, ontwikkelt upstream en downstream processen, ontwikkelt testmethodes, karakteriseert het product, bereidt klinische fase I en evt fase 2 batches, en geeft deze vrij (stap 1, kwaliteit van product). Batavia Biosciences heeft een aantal producten in ontwikkeling en heeft een aantal producten reeds vrijgegeven voor gebruik in klinisch onderzoek fase 1. Het betreft virale -en bacteriele vaccins, recombinante eiwitten, antilichamen en gentherapie producten. Batavia Biosciences heeft zusterbedrijven in de USA (preklinische productie en sales) en Hongkong (sales). In NL werken ongeveer 55 mensen. De GMP activiteiten van Batavia betreffen het bereiden, testen en vrijgeven van klinisch proefmateriaal (IMP)voor fase 1 en 2 onderzoek. Voor de bereiding van IMP huurt Batavia productiefaciliteiten in van. Voor het testen van het materiaal voert Batavia de productspecifieke testen zelf uit. Voor Ph.Eur testen en toxiciteitstesten (virus en microbieel) worden andere laboratoria ingehuurd. F129/01 Bladzijde 2 van 8

3 Veranderingen sinds de vorige inspectie: De naam van het bedrijf is gewijzigd (was Batavia Bioservices B.V.). Er is een volwassen QA afdeling opgezet. De eerste batches IMP zijn geproduceerd en vrijgegeven. Het QC laboratorium is intern verhuisd. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * SMF File * Bedrijfspresentatie Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Alle relevante delen van het kwaliteitssysteem QC labs inclusief koude opslag Niet geïnspecteerde activiteiten: 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: head QA COO QP Head Production Head QC Scribe 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Er waren geen kritische of belangrijke tekortkomingen na de vorige inspectie Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Voor de GMP-werkzaamheden die er bij Batavia plaatsvinden is er een adequaat kwaliteitssysteem op gezet. Er is een goed functionerende QA afdeling, de juiste procedures zijn ingebed in de organisatie, en er zijn goede afspraken met -en goed toezicht op de contractpartners. F129/01 Bladzijde 3 van 8

4 Management Review: Vindt maandelijks plaats, waarbij er voldoende aandacht is voor kwaliteitszaken. Er zijn een aantal KPI s opgezet, met een systeem voor eventuele correctieve acties. Het managementreview voor Q is gezien. Systeem procedures als Deviaties, Change Control en OOS zijn beoordeeld aan de hand van de praktijkvoorbeelden die er zijn gepresenteerd. Er zijn robuuste procedures in gebruik en deze worden goed nageleefd. Vrijgifte: Vrijgifte van GMP IMP materiaal wordt verricht door de QP, na review van de documentatie door QA, conform procedures QAR 007, Batch Dossier Review en QAR 008 Technical Product release by QP. De procedures zijn gezien en akkoord. Stabiliteitsonderzoek: Stabiliteitsonderzoek wordt door Batavia zelf gemanaged en monsters in eigen opslag bewaard. Testen worden net als QC testen voor een deel uitbesteed en voor een deel zelf gedaan Personeel Het organogram is de laatste jaren niet essentieel gewijzigd en voldoet nog steeds. Het aantal personeelsleden is toegenomen. De QP is dezelfde als bij de vorige inspectie en is nog altijd voldoende opgeleid en geschikt voor de vrijgifte van biotechnologische producten. Er is een nieuwe trainingssystematiek (SOP HRM-0020 opgezet, welke gebruikt maakt van een matrix waarin voor iedere medewerker individueel een trainingsprogramma wordt opgesteld. Jaarlijks worden bij de functioneringsgesprekken de trainingsprogramma s besproken en eventueel aangepast. Alle GMP medewerkers krijgen de Media Vision training GMP, specifieke SOP training en veiligheidstraining. De functieomschrijving en het trainingsdossier van een van de medewerkers productie is gezien en akkoord. Bij de productieactiviteiten die in de faciliteit van plaatsvinden, zijn in principe alleen Batavia mensen betrokken. Deze mensen worden door Batavia getraind voor het productie element, en door voor het faciliteits element (gowning en schoonmaak etc.). Het personeel van Batavia is vrijwel allemaal academisch geschoold Gebouwen en apparatuur Er wordt voor de GMP productie van IMP gebruik gemaakt van de faciliteiten van. De labactiviteiten die Batavia zelf uitvoert worden verricht op het QC-laboratorium. Het laboratorium is bezocht en voldoet aan de eisen. Het laboratorium wordt voor een aantal testen gedeeld met R&D, echter altijd onder GMP condities. Opslag van monsters voor GMP en R&D is strikt gescheiden. Voor alle apparatuur zijn er voor onderhoud en schoonmaak logboeken aanwezig. Het logboek voor de HPLC opstellingen is gezien en akkoord. Opslag van -80 C materiaal vindt plaats in een aparte ruimte in een vriezer. Deze vriezer is 24/7 bewaakt via het gebouw beheersysteem en het systeem. De ruimte en de GMP vriezer zijn alleen voor Batavia personeel toegankelijk. Er is een back up vriezer aanwezig Documentatie Alle documentatie (vb. procedures, logboeken, BMR) die tijdens de inspectie is gepresenteerd was binnen de review termijn (2 jaar) en zag er verzorgd, overzichtelijk en goed leesbaar uit. Het documentatie systeem is uitgelegd en is akkoord. Project specifieke documentatie is systematisch ingedeeld. De batchdocumentatie van de eerste IMP s die bij geproduceerd zijn voor (batch nr. B ) is samen met de QP doorgenomen. De documentatie ziet er goed uit en voldoet aan de eisen. Deviaties en OOS en zijn goed opgevolgd en daar waar noodzakelijk is de juiste vervolgactie ondernomen. Alle benodigde documentatie die noodzakelijk is om tot vrijgifte te komen van het materiaal is in detail in het BMR opgenomen. F129/01 Bladzijde 4 van 8

5 11.5 Productie 11.6 Kwaliteitsbewaking Farmacopee testen worden uitbesteed aan en. Virusveiligheid -en microbiële veiligheidstesten worden uitbesteed aan in. Alle productspecifieke testen worden op het eigen QC lab uitgevoerd. Alle testen voor GMP IMP materiaal zijn inmiddels gevalideerd. Het QC lab is goed uitgerust voor de uit te voeren taken. Daar waar R&D ook gebruik maakt van het lab gebeurt dit onder GMP condities. Logboeken zijn er aanwezig voor apparatuur en voor monsters. Er is inmiddels voldoende traceability van monsters aangebracht ten opzichte van de Bill of Testing (opmerking tijdens de vorige inspectie). De belangrijkste testen die worden uitgevoerd zijn productspecifiek en omvatten technieken als HPLC AEX, HPLC SEC, HPLC RP, SDS Western Blot, TC ID50, PCR en QPRC. Er zijn twee HPLC opstellingen in gebruik binnen GMP regime. Kolommenbeheer is geregeld door middel van spreadsheets. Er wordt voor iedere test een SST gedaan om oa de geschiktheid van de kolom te verifiëren. Er wordt geïntegreerd met het systeem. Users kunnen niet manipuleren, superusers wel. Dit is procedureel vastgelegd. Er is een audit trail aanwezig, en gegevens worden via de server dagelijks gebackupt. Voor ieder project worden er dedicated kolommen gebruikt. Bereiding van reagentia wordt middels het Systeem vastgelegd. Er is een goed overzicht, en de gegevens zijn traceable Uitbestede activiteiten De uitbestedingen voor GMP betreffen met name de QC testen aan. levert aan Batavia productieruimte en diensten als inkoop, inkeur en opslag van productiematerialen aan de hand van door Batavia gecontroleerde specificaties. Met alle contractanten zijn er QA agreements of SLA s opgesteld. De QA agreements met (jan 2014), (jul 2012) en (mar 2014) zijn gezien en akkoord. Externe audits worden uitgevoerd conform Auditing Process SOP SYS-QAR-005. De QA medewerkers van Batavia en de QP zijn gekwalificeerde auditors. Met betrekking tot de procedure is opgemerkt dat de planning voor het auditeren van GMP kritische partners is gesteld op 1-3 jaar. Er is niet voldoende onderscheid gemaakt tussen de risicovolle en minder risicovolle objecten en de daarbij behorende termijn. De auditplanning 2015 is gezien en akkoord. Het auditrapport van dd 26-mar-2014 is gezien en akkoord. In 2015 is opnieuw bij geauditeerd. Er was nog geen rapport beschikbaar Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Niet aan de orde geweest gedurende deze inspectie Zelfinspectie Zelf inspectie is een onderdeel van de Auditing Process SOP SYS-QAR-005. Interne audits worden uitgevoerd door QA samen met afdelingshoofd. Zelfinspecties door afdelingshoofden alleen. Alle afdelingen (ook R&D) worden meegenomen. Het schema voor 2015 is gezien en akkoord Distributie en verzending Alle vervoer van monsters en materiaal tussen Batavia en contractpartners is geconditioneerd en wordt verzorgd door. De Sample submission procedure ((LQC-004) en de shipment Instructie (WI-WISP-001) worden hierbij gebruikt. is geaudit door Batavia en er is een QA agreement aanwezig. F129/01 Bladzijde 5 van 8

6 11.11 Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, SMF 001 V4, gedateerd Jul Ondergetekende beoordeelt deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige De planning voor het auditeren van GMP kritische partners is volgens de procedure gesteld op 1-3 jaar. Er is niet voldoende onderscheid gemaakt tussen de risicovolle en minder risicovolle objecten en de daarbij behorende termijn. Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen F129/01 Bladzijde 6 van 8

7 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Gelet de geringe hoeveelheid overige tekortkomingen wordt de correctieve actie bij de volgende inspectie beoordeeld. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande is geconcludeerd dat Batavia Biosciences, Zernikedreef 9 te Leiden wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 9 juni 2015 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 7 van 8

8 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 8 van 8