Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan SOL Nederland B.V. te Tilburg, op 11 februari Utrecht, 2016

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan SOL Nederland B.. te Tilburg, op 11 februari 2016 Utrecht, 2016

2 Documentnummer: Eindrapport Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Medische gassen SOL Nederland B.. Swaardvenstraat A Tilburg 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop, eigenaarschap) Opslag (eigen opslag, niet uitbesteed) Afleveren (fysiek en/of verkoop niet uitvoeren) Uitvoeren (fysiek afleveren en/of verkoop) Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: Inspecteur(s): Expert(s):... Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 5. Nummer vergunning Farmatec aanvraagnummer Registratie API EMA referentienummer Opiumontheffing F en G Farmatec-BMC/JZ API 6. Datum vorige inspectie: 16 juni 2013 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie:... F138/01 Bladzijde 2 van 12

3 Documentnummer: Eindrapport 7. Introductie: SOL Nederland B.. (hierna te noemen: SOL) is de nieuwe naam van N.T.G. Nederlandse Technische Gasmaatschappij B.. Bij de naamswijziging van de rechtspersoon is het dossiernummer van de Kamer van Koophandel gelijk gebleven. De vergunningen en de API registratie zijn in de loop van 2015 omgezet op de nieuwe naam. SOL is onderdeel van het Italiaanse gasbedrijf SOL Group en produceert medicinale en technische gassen. Daarnaast worden ook afgevulde medicinale gassen ingekocht en gedistribueerd. SOL heeft hiertoe in Nederland drie distributiepunten, in Emmen, Landgraaf en Tilburg, waarvoor een groothandelsvergunning is verleend. In Emmen en Tilburg wordt afgevuld. Hiervoor is een fabrikantenvergunning verleend. Op de locatie in Tilburg wordt één API geproduceerd: distikstof(mono)oxide (lachgas). Dit wordt in bulk afgeleverd aan fabrikanten die het afvullen. Deze inspectie betreft de activiteiten die uitgevoerd worden op de locatie in Tilburg. De locatie in Emmen is begin 2015 geïnspecteerd voor wat betreft de fabrikantenvergunning. De vestiging in Landgraaf van waaruit alleen gedistribueerd wordt, is uitsluitend een depôt, er werken slechts enkele personen. Dit gebeurt volledig onder het kwaliteitssysteem dat ook op de vestigingen in Tilburg en Emmen van kracht is. De Responsible Person (RP) heeft de hoofdzetel in Tilburg. Aangezien de drie locaties van SOL zoals vermeld op de groothandelsvergunning, opereren onder hetzelfde kwaliteitssysteem, de RP voor de drie locaties dezelfde is en aanspreekpunt was tijdens de inspectie in Tilburg, wordt de GDP-inspectie in Tilburg beschouwd als een GDP-inspectie voor de drie locaties. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: - Er is een API registratie toegekend; het productieproces en de apparatuur is daarbij geheel ongewijzigd gebleven. - Het assortiment dat onder de groothandelsvergunning verhandeld wordt, is uitgebreid. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP (incl. GDP) GDP Ontvangen documenten: * SMF * Kopie van de actuele versie van de groothandelsvergunning en de API registratie Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). Richtsnoer voor goede distributiepraktijken voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (GDP geneesmiddelen) Richtsnoer voor goede distributiepraktijken voor werkzame stoffen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (GDP API) Anders: F138/01 Bladzijde 3 van 12

4 Documentnummer: Eindrapport 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Farmaceutisch 9 Uitbestede activiteiten 11.1 kwaliteitssysteem Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten N X Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:., Directeur., Manager Productie en eiligheid., Kwaliteitsmanager, Qualified Person en Responsible Person., Regulatory Affairs (Hoofdkantoor Italië) 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie Tijdens de inspectie van 16 juni 2013 zijn geen kritische en/of belangrijke tekortkomingen geconstateerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem De Management Review wordt 1x/jaar uitgevoerd, meestal in april. Ingezien is de review over Gedurende een hele dag is het management bij elkaar en wordt de zeer uitgebreide review besproken. De vereiste GMP en GDP aspecten worden hierin meegenomen. Bewijs van deelname aan deze dag op 2 april 2015 is ingezien. Tijdens de review worden ook de actiepunten uit de voorgaande review meegenomen en worden nieuwe actiepunten voor het volgende jaar vastgelegd. F138/01 Bladzijde 4 van 12

5 Documentnummer: Eindrapport Het overzicht van deviaties over 2015 is ingezien. Er zijn zeer weinig deviaties op de medicinale gassen en de API. Als voorbeeld is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Het overzicht van wijzigingen op geneesmiddelen over 2015 is ingezien. Hierin zijn ook opgenomen nog openstaande wijzigingen uit eerdere jaren. oor de wijziging van de naam van het bedrijf is een wijziging opgesteld, die nog niet volledig afgerond is. Ook staat nog open wijzigingnummer 349: Installation of new filling station for both... as... De wijziging is geopend in juni Deze installatie is in eerste instantie bedoeld voor, maar moet ook als back-up gaan dienen voor het afvullen van (..). De wijziging is ingezien. Duidelijk beschreven is wat er allemaal gedaan moet worden, wie welke stappen heeft uitgevoerd. Ook de URS is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. De PQR Medicinal Nitrous Oxide in bulk (API) over heel 2014 is ingezien. Het rapport is getekend op 27 januari De rapportage is zeer beknopt. Benoemd zijn wel de 7 onderdelen zoals in vereist in GMP deel II, maar het gaat niet verder dan dat het conform is. Onderliggende documentatie zoals onder andere trends van analyseresultaten, is niet aanwezig. Wel is 1 deviatie benoemd ( ). Deze is ingezien en akkoord bevonden. Elke 5 jaar wordt een retrospectieve procesvalidatie uitgevoerd. Ingezien is het alidation Report Nitrous Oxide Primary Production, dat goedgekeurd is op 21 oktober Het rapport omvat een periode van ongeveer 5 weken, hetgeen overeenkomt met.. shifts (.. shifts/dag). Dit rapport omvat wel uitgebreide trendanalyses. De resultaten over deze 5 weken laten zien, dat het productieproces gedurende die 5 weken constant en goed is verlopen. De PQR van ( ) is ook ingezien. Deze PQR omvat heel 2014 en heeft betrekking op zowel de locatie in Tilburg als Emmen. Het rapport is getekend op 27 februari Ook voor deze PQR geldt, dat wel alle onderdelen van GMP deel I 1.10 benoemd zijn, maar onderliggende gegevens zoals trendanalyse ontbreken. an de klachten en retouren worden wel overzichten gegeven. Daarbij wordt onderscheid gemaakt tussen Emmen en Tilburg. Het percentage klachten/retouren is zeer laag; klachten/retouren hebben vooral betrekking op de afsluiters. Het afvulproces van. is in 2014 volledig gekwalificeerd en gevalideerd (IOQ en P, rapport getekend oktober 2014). Bij de P is aangetoond dat het afvullen op druk de juiste graadmeter is voor de inhoud van de cilinders. Tijdens deze kwalificatie zijn uitgebreide analyses op de verschillende batches uitgevoerd. De rapportage laat zien, dat het proces goed functioneert. Ook is ingezien het kwalificatie- en validatierapport van het afvullen van vloeibare zuurstof (getekend maart 2013). Deze kwalificatie/validatie was uitgevoerd als gevolg van een wijziging bij het vulstation. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt Personeel De procedure Opleiding van personeel en communicatie (PR.NTG , 4 februari 2015) is ingezien. Hierin is duidelijk aangegeven welke functie welke training moet volgen. De locatie in Landgraaf is hierin ook opgenomen. Als voorbeeld is de beoordeling van de opleiding van een operator ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen Bedrijfsruimten en uitrusting Er is een korte rondgang gemaakt door het gebouw waar de productie van distikstofoxide plaatsvindt. Daarna zijn de ruimtes bekeken waar de diverse medische gassen afgevuld worden Documentatie Diverse procedures zijn ingezien, zie daartoe de diverse paragrafen in dit rapport Productie Distikstofoxide: productie start wekelijks op maandagochtend en eindigt zaterdagochtend. De in die tijd geproduceerde hoeveelheid is gedefinieerd als batch. Bij levering van nieuw is ook sprake van de start van een nieuwe batch. Dit gebeurt ongeveer 1x per dagen. Afvullen medische gassen: F138/01 Bladzijde 5 van 12

6 Documentnummer: Eindrapport Tijdens de rondgang werden controle- en afvulhandelingen uitgevoerd met zuurstofcilinders. Deze handelingen werden korte tijd geobserveerd. De bijbehorende documenten waarin de controle- en vulstappen vastgelegd worden, zijn ter plaatse ingezien. Na afvullen van de cilinders wordt een plastic hoesje over de kop van de cilinder gebracht, dat met behulp van warme lucht gekrompen wordt (krimpsluiting). In de afvulruimte voor medicinale zuurstof zijn alleen etiketten aangetroffen voor medicinale zuurstof. Etiketten voor de technische kwaliteit zijn na de voorgaande inspecties verwijderd uit deze ruimte. De verschillende adapters die nodig zijn bij het afvulproces worden elke dag voor gebruik gecontroleerd op geschiktheid voor gebruik. Dit is procedureel vastgelegd. Het aantal benodigde charge-etiketten wordt door het ERP-systeem bepaald aan de hand van het aantal cilinders/vaten dat voor afvullen met een barcodescanner gescand wordt door de medewerker. Na afvullen worden de cilinders op een Q-locatie neergezet (gezien tijdens de inspectie). Op basis van de papieren certificatie door de QP mogen medewerkers de cilinders verplaatsen naar de zogenaamde vol-vrijgegeven locatie. aten (dewars) worden allemaal individueel geanalyseerd na afvullen en worden geleverd aan slechts 1 afnemer (.). De afgevulde medicinale gassen zijn voorzien van een etiket, maar niet van een patiëntenbijsluiter. SOL levert per zending van een medicinaal gas aan de groothandels (,, ) 1 bijsluiter per handelsvergunning. De chauffeurs van deze groothandels leveren vervolgens wel per afleveradres de verschillende bijsluiters af. De groothandels bestellen daartoe bij SOL de juiste bijsluiters. Deze constructie vergt een goed versiebeheer bij SOL en bij de groothandels. Bijsluiters en etiketten zijn voorzien van versienummers. De voorraad etiketten en bijsluiters ligt opgeslagen bij SOL in een afgesloten ruimte, deze ruimte is gezien. Levering vindt plaats via het hoofdkantoor in Italië; de inkomende etiketten en bijsluiters worden door SOL ingekeurd. Bijsluiters zijn geleverd op scheurblokken. Met in België is voor de productie van. voor de verpakkingen gevuld tot 300 bar een Technical Agreement (22 januari 2016) aanwezig. Hierover zijn geen opmerkingen. De vrijgifteprocedure PR.NTG versie 8/2/16 is ingezien. Deze geldt voor geneesmiddelen, API en medische hulpmiddelen. Hierover zijn geen opmerkingen Kwaliteitsbewaking In de ruimte waar zuurstof afgevuld wordt in cilinders staat een zuurstof-analyser. Deze wordt iedere shift gekalibreerd. Met de in de Europese Farmacopee genoemde invloed van druk en temperatuur op de analyser wordt hiermee voldoende rekening gehouden Activiteiten GDP Ingezien is de lijst met afnemers waarop een grote variatie aan afnemers te zien is (ziekenhuizen, apotheken, verpleeg- en verzorgingstehuizen, ambulances, tandartsen en F- en G- vergunninghouders). Periodieke controle van deze afnemers is geborgd via de Management Review (is opgenomen is de procedure). De eerste keer dat dit daadwerkelijk uitgevoerd zal worden, is over de review van In de review over 2014 (uitgevoerd april 2015) is dit nog niet gedaan. Gezien de veiligheidsrisico s die gepaard gaan met gassen, is fysieke levering via de apotheek aan een patiënt of instelling bemoeilijkt. De branche-organisatie heeft een voorstel gemaakt hoe de controle op aflevering door de fabrikant/groothandel direct aan personen en instellingen (geen terhandstelling), geborgd kan worden. Dit voorstel is zeer recent door de inspectie ontvangen en zal nog worden beoordeeld. Ingezien zijn de Technical Agreements met: -...(8 februari 2016): het daarin vermelde nummer van de groothandelsvergunning van.. is onjuist ( B/g moet zijn 5390 G, afgegeven op 22 mei 2014), zie verder onder (29 maart 2013): dit is de leverancier van en wordt in Frankrijk vrijgegeven. Geen F138/01 Bladzijde 6 van 12

7 Documentnummer: Eindrapport opmerkingen. Het distikstofoxide (bulk API) wordt afgeleverd aan fabrikanten, zusterbedrijven van SOL in en. Als voorbeeld is het Technical Agreement in gezien met, dit dateert van 2 feb Hierover zijn geen opmerkingen Uitbestede activiteiten De vaten en cilinders waarin SOL afvult zijn eigendom van derden (,, ). In de Technical Agreements met deze bedrijven ligt vast dat de vaten/cilinders moeten voldoen aan de details zoals beschreven in de handelsvergunningen. Deze details liggen vast in de Technical Agreements. Onderhoud is de verantwoordelijkheid van de eigenaren. SOL ziet deze partijen als opdrachtgevers, maar evengoed zijn deze partijen leveranciers van primair verpakkingsmateriaal. anuit de visie dat de vaten/cilinders het primaire verpakkingsmateriaal zijn van de medische gassen ligt de plicht bij SOL om een audit uit te (laten) voeren bij de leveranciers van het primaire verpakkingsmateriaal. Dit is tot op heden niet gebeurd. Het afleveren van de patiëntenbijsluiters door de groothandels kan ook gezien worden als een uitbestede activiteit. In het Technical Agreement met is niet beschreven dat deze bijsluiters niet zelf gereproduceerd mogen worden en dat ze uitsluitend bij SOL besteld mogen worden en dat een deugdelijk versiebeheer uitgevoerd moet worden. Ook de Technical Agreements met de andere groothandels dienen hierop nagekeken en zo nodig aangepast te worden. Het Technical Agreement met (oktober 2014) voor periodiek testen en onderhoud van afsluiters is ingezien. Hierin is opgenomen dat het bedrijf moet controleren of de cilinders van binnen schoon zijn. Hierover zijn geen opmerkingen Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Naast het overzicht van klachten dat ingezien is in de PQR over 2014 is ook de lijst met klachten uit 2015 ingezien. Het percentage klachten is ongeveer gelijk aan dat van 2014, dus laag en betreft vooral afsluiters. Ook klachten over bulk zuurstof dat onder verantwoordelijkheid van het Belgische zusterbedrijf bij Nederlandse ziekenhuizen wordt geleverd, worden opgenomen in het systeem van SOL NL. Een voorbeeld hiervan ( ) is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Cilinders of vaten die vol retour ontvangen worden, worden in principe altijd afgeblazen voordat ze weer opnieuw gevuld worden. In de procedure Ontvangst van kritische producten en diensten (PR.NTG , 8 februari 2016) is nu één uitzondering opgenomen. In sommige situaties levert SOL een vrachtwagen gevuld met diverse cilinders/vaten als back-up aan een ziekenhuis, bijvoorbeeld als een (deel van een) ziekenhuis verhuist. Mocht het reguliere medicinale gassensysteem van het ziekenhuis uitvallen, dat staat er een vrachtwagen gereed op het terrein met diverse cilinders en vaten. Na afloop komen de cilinders/vaten meestal ongebruikt terug naar SOL. In die gevallen worden de cilinders/vaten zonder afblazen en opnieuw afvullen weer opgenomen in de verkoopbare voorraad. De eisen die hieraan gesteld zijn, zijn goed vastgelegd. De procedure Terugroepen van medische en voedingsgassen uit de markt (PR.NTG , februari 2016) is ingezien. Wijzigingen voortkomende uit de GDP API en GMP hoofdstuk 8 zijn hierin verwerkt. De contactgegevens van de IGZ zijn niet geheel meer up-to-date. In deze procedure is het uitvoeren van een test recall niet opgenomen, maar dit ligt vast in de zelfinspectie en wordt 1x/jaar uitgevoerd (niet ingezien tijdens de inspectie). Tijdens de test recall wordt nagegaan of achterhaald kan worden waar alle betrokken cilinders zich op dat moment bevinden. Bij zo n test recall wordt niet gecontroleerd of de contactgegevens van de IGZ nog juist zijn Zelfinspectie Niet beoordeeld tijdens de inspectie ervoer De API wordt in een trailer die eigendom is van SOL, vervoerd naar de twee afnemers in en De truck wordt gehuurd van een transportbedrijf, de chauffeur is van SOL. Als de trailer niet onderweg F138/01 Bladzijde 7 van 12

8 Documentnummer: Eindrapport is, staat deze geparkeerd op het terrein van SOL. Het transport van eindproduct wordt uitgevoerd met een vaste vervoerder, dezelfde als hierboven genoemd, met dedicated wagens met SOL logo. Hier worden vaste chauffeurs voor ingezet (en vaste vervanging). Deze chauffeurs zijn in dienst van de vervoerder, maar worden behandeld als eigen SOL personeel en ze krijgen ook van SOL alle training. Het contract met de vervoerder (13 december 2012) is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, versie 6. Ondergetekende beoordeelt deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Op de lijst van afnemers staan nog steeds personen en instellingen die niet bevoegd zijn om geneesmiddelen te ontvangen. Een voorstel vanuit de branche om dit probleem op te lossen, is recent ter beoordeling aan de inspectie voorgelegd Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning Monstername door inspecteur 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige F138/01 Bladzijde 8 van 12

9 Documentnummer: Eindrapport PQR s van zowel API als farmaceutische eindproducten worden gemaakt, maar zijn zeer beknopt. Zo bevatten ze bijv. geen trendanalyses die inzicht kunnen geven in verbetermogelijkheden. (EU GMP I 1.10 en GMP II 2.6) anuit de visie dat de vaten/cilinders het primaire verpakkingsmateriaal zijn van de medische gassen ligt de plicht bij SOL om een audit uit te (laten) voeren bij de leveranciers van het primaire verpakkingsmateriaal. Dit is tot op heden niet gebeurd. (EU GMP 5.45 en 7.1) Het afleveren van de patiëntenbijsluiters door de groothandels kan ook gezien worden als een uitbestede activiteit. In het Technical Agreement met. is niet beschreven dat deze bijsluiters niet zelf gereproduceerd mogen worden en dat ze uitsluitend bij SOL besteld mogen worden en dat een deugdelijk versiebeheer uitgevoerd moet worden. Ook de Technical Agreements met de andere groothandels dienen hierop nagekeken en zo nodig aangepast te worden. In het Technical Agreement met. is een foutief vergunningnummer vermeld. (EU GMP 7.14) De periodieke herkwalificatie van bevoegde afnemers is wel opgenomen in de procedure management review, maar nog niet uitgevoerd. (EU GDP 5.3) De contactgegevens van de IGZ in de recall procedure zijn niet up-to-date. Tijdens de jaarlijkse test recall worden deze contactgegevens niet geverifieerd. (EU GMP 8.20 en 8.30) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke 15.5 Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat SOL Nederland B.., locatie Swaardvenstraat 11 te Tilburg wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP geneesmiddelen en API voldoet aan GMP voor geneesmiddelen en werkzame stoffen (API) (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. F138/01 Bladzijde 9 van 12

10 Documentnummer: Eindrapport GDP API voldoet aan GDP voor werkzame stoffen (API) (bijgesloten is het GDP API certificaat) voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. En voor wat betreft de locaties in Emmen, Tilburg en Landgraaf GDP geneesmiddelen voldoet aan GDP voor geneesmiddelen (bijgesloten zijn 3 GDP certificaten, één per locatie) voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. olgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 11 februari 2016 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam:. Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 10 van 12

11 Documentnummer: Eindrapport Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 11 van 12

12 Documentnummer: Eindrapport Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 12 van 12