Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Europort Pharmaceuticals B.V. te Rotterdam, op 18 maart Utrecht, 2016

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Europort Pharmaceuticals B.. te Rotterdam, op 18 maart 2016 Utrecht, 2016

2 Documentnummer: Eindrapport Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Europort Pharmaceuticals B.. Galvanistraat AD ROTTERDAM 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Batch certificatie (vrijgifte) Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop, eigenaarschap) Opslag (eigen opslag, niet uitbesteed) Afleveren (fysiek afleveren/verkoop niet uitvoeren) Uitvoeren (fysiek afleveren/verkoop buiten de EER) Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: 18 maart Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning G 6385 Farmatec-BMC/JZ Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API registratie Meldingnummer importeur/distributeur F137/01 Bladzijde 2 van 12

3 6. Datum vorige inspectie: 14 oktober 2009 (GDP) Documentnummer: Eindrapport Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. F-vergunning: Het bedrijf heeft een vergunning aangevraagd voor de import van niet steriele geneesmiddelen en wil tevens locatie voor de fysieke invoer zijn. G-vergunning: Europort Pharmaceuticals B.. is een farmaceutische groothandel met name gespecialiseerd in de levering van gerelateerde geneesmiddelen. De meeste geneesmiddelen worden vanuit verschillende Europese lidstaten betrokken en ook weer doorverkocht naar andere Europese landen. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: De op de vergunning vermeldde Responsible Persons zijn niet meer in functie; voert nu deze taken uit maar zij is niet aangemeld. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GMP-API GDP-API Ontvangen documenten: *Site Master File *Inhoudsopgave Kwaliteitshandboek Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen,Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use. Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten: F137/01 Bladzijde 3 van 12

4 Documentnummer: Eindrapport nr Onderwerp/activiteit nr Onderwerp/activiteit 1 Farmaceutisch 9 Uitbestede activiteiten 11.1 kwaliteitssysteem 11.8 (kwaliteitsbeheersing) Personeel Klachten Bedrijfsruimte en uitrusting Retouren Documentatie X ervalsingen X Productie X Recalls X Kwaliteitsbewaking Zelfinspecties Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen X ervoer Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, Directeur, treedt op als Responsible Person, Apotheker en beoogd QP 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het GDP inspectiebezoek van 14 oktober 2009 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 18 maart Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De belangrijke tekortkomingen waren: Interne inspecties worden niet volgens procedure uitgevoerd. Criteria waarop een geneesmiddel terug geplaatst wordt in de voorraad zijn niet vastgelegd. Zelfinspecties hebben in 2012 en 2013 plaatsgevonden, maar daarna niet meer. Er zijn criteria opgenomen voor de beoordeling van retourgoederen in de betreffende SOP, maar niet volledig. Deze opmerkingen zijn niet voldoende gecorrigeerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (belangrijke en overige) weergegeven die onvoldoende zijn F137/01 Bladzijde 4 van 12

5 Documentnummer: Eindrapport gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem (kwaliteitsbeheersing) Er is een kwaliteitshandboek waarin diverse procedures zijn opgenomen. Kwaliteitsinformatie wordt niet periodiek geëvalueerd en besproken met het management teneinde het GDP niveau continu te verbeteren. Tot op heden is er geen management review uitgevoerd en is er geen procedure waarin de werkwijze hiervoor is beschreven. Er is geen risicoanalyse uitgevoerd en er is ook geen procedure hiervoor. De risico s van de bedrijfsvoering zijn niet in beeld gebracht en er is niet nagegaan of er voldoende maatregelen zijn genomen om de risico s te pareren Personeel De taakomschrijving van de Responsible Person is niet volledig. De verantwoordelijkheden voor de goedkeuring van leveranciers en klanten, de goedkeuring van uitbestede activiteiten en het systeem van retouren zijn bijvoorbeeld niet opgenomen. De op de G vergunning vermelde Responsible Persons zijn niet meer actief. is sinds medio 2015 binnen het bedrijf belast met deze functie maar zij is niet aangemeld bij Farmatec en niet officieel geaccepteerd. Zij heeft in 2015 een externe GDP cursus gevolgd... is aangemeld als Qualified Person voor de aangevraagde fabrikantenvergunning. Hij is afgestudeerd als apotheker en voldoet daarmee aan de opleidingseis die in de GNW is genoemd. heeft echter geen ervaring met deze functie en heeft ook geen opleidingsprogramma gevolgd. Hij voldoet daarmee niet aan de ervaringseis die in de GNW is gesteld. Er is een start gemaakt met het opstellen van GMP procedures, maar deze zijn niet compleet Bedrijfsruimten en uitrusting Tijdens de rondgang is het logistieke proces van de goederen gevolgd. De ruimte waar de goederen binnen komen is gesluisd op de buitenlucht. Er zijn geen maatregelen genomen om geneesmiddelen tijdens het laden en lossen tegen weersinvloeden te beschermen. Er is een aparte uitgang voor te verzenden goederen zodat er in principe geen kruisende lijnen zijn met de inkomende goederen. De uitgang is niet voorzien van een sluis. In de pick voorraad van geneesmiddelen is een retour geneesmiddel aangetroffen. De temperatuur in het magazijn wordt op 4 plaatsen gemeten. Er is geen mogelijkheid om te koelen in het magazijn en er is geen alarm dat waarschuwt bij temperatuur excursies. Een extern bedrijf heeft in 2015 een wintermapping en een zomermapping uitgevoerd. De wintermapping is uitgevoerd van 24 februari tot en met 10 maart Op 10 verschillende plaatsen en hoogtes zijn loggers geplaatst en is gedurende 14 dagen de temperatuur geregistreerd. De temperatuur varieerde in deze periode van ongeveer 15 tot 24 graden. an 16 tot en met 30 juli 2015 is de temperatuur op 10 verschillende plaatsen en hoogtes gemeten. De temperatuur varieerde in deze periode van ongeveer 23 tot 32 graden. oor beide mappings geldt dat de kritische plaatsen met de te verwachten hoogste of laagste temperaturen niet zijn benoemd en er zijn geen conclusies getrokken op basis van de mapping. Er is bijvoorbeeld niet geconcludeerd dat de temperatuur in de zomer buiten specificatie was en de koude en warme plaatsen zijn niet benoemd. Ook staat er geen conclusie in over de plaatsen in het magazijn waar de temperatuur continu gemeten zou moet worden. Het is daarom onduidelijk waarom er gemeten wordt op de huidige posities en de vraag is of deze representatief zijn. De temperatuurmetingen in het magazijn van de zomer 2014 en 2015 zijn ingezien. De temperatuur was geregeld boven de 25 C met een maximum van 30 C. Dit duidt op een structureel probleem met betrekking tot temperatuurbeheersing in warme periodes. De temperatuurregistraties zijn niet beoordeeld en afgetekend door de RP en de temperatuur excursies zijn niet verantwoord. Het temperatuurgedrag van de koelcel is in 2015 bepaald, waarbij er op 19 posities is gemeten gedurende 14 dagen. De temperatuur varieerde tussen de 0.3 en 9.6 C. Kritische plaatsen zijn niet F137/01 Bladzijde 5 van 12

6 Documentnummer: Eindrapport vooraf benoemd en er zijn geen conclusies getrokken. In december 2015 is de koelcel verdubbeld en vervolgens in gebruik genomen zonder dat er kwalificatie heeft plaatsgevonden. De functies van de koelunit zijn niet getest en er is niet gekeken naar het temperatuurgedrag van de vernieuwde koelcel. Er is een bedrijf ingeschakeld voor de bestrijding van ongedierte (knaagdieren, kruipende en vliegende insecten). Per jaar vinden 8 controles plaats en deze worden in het betreffende handboek verantwoord. De controle maakt een goede indruk. Het schoonmaken gebeurt door een medewerker van het bedrijf. Er zijn schoonmaakinstructies, en de schoonmaak werkzaamheden worden verantwoord Documentatie Er is een fabrikantenvergunning aangevraagd. De beoogde QP voldoet qua ervaring niet aan de eisen die in de Geneesmiddelenwet worden gesteld. Er wordt wel voldaan aan de opleidingseis Productie Niet van toepassing Kwaliteitsbewaking Niet van toepassing 11.7 Activiteiten GDP Bij de ontvangst van geneesmiddelen vinden een aantal controles plaats en wordt er een ontvangstformulier ingevuld. Een aantal formulieren zijn ingezien. Chargenummers en vervaldata worden ingevoerd in de computer. De temperatuur tijdens het transport wordt niet gecontroleerd en is ook geen item op het genoemde formulier. Alleen als er Freeze-tags of loggers zijn meegestuurd wordt er naar de temperatuur gekeken. Er is een procedure voor het controleren van bevoegdheden van leveranciers. Behalve een periodieke controle van de vergunning wordt er via een questionnaire kwaliteitsinformatie opgevraagd en beoordeeld. Tijdens de inspectie is aan de hand van de inkoop facturen een steekproef genomen en zijn de dossiers van een aantal leveranciers gecheckt. an de vier uit de EU gecontroleerde leveranciers was een vergunning aanwezig en bij 3 was er kwaliteitsinformatie opgevraagd. an 1 leverancier was geen ingevulde questionnaire beschikbaar. oor de verzending van koel te bewaren geneesmiddelen worden 3 verschillende maten koelboxen gebruikt. Er is een algemene instructie maar hierin is niet aangegeven hoeveel koelelementen er in een koelbox moeten worden gedaan en op welke wijze. Dit wordt door de medewerkers bepaald afhankelijk van de hoeveelheid geneesmiddelen. Er zou een aantal jaren geleden een kwalificatie hebben plaatsgevonden maar een rapport was niet beschikbaar. Bij wordt een indicator meegestuurd en een begeleidende brief. In de brief is vermeld dat een verkleuring van 3 bolletjes acceptabel is. Het is niet duidelijk wat de relatie is tussen de verkleuring en de temperatuurexcursies. Een document daarover is ingezien maar gaf geen uitsluitsel. Daarnaast vindt verzending van koel te bewaren producten plaats in kartonnen dozen met een temperatuur gecontroleerde vrachtwagen. Er zijn temperatuurprofielen opgevraagd waarbij er uiteindelijk 2 beschikbaar waren. Beide profielen illustreren dat de temperatuur tijdens het transport ruim 8 C was en dat er excursies waren. De profielen geven niet het vertrouwen dat er tussen 2 en 8 C wordt getransporteerd. Er zijn geen corrigerende acties ondernomen door het bedrijf Uitbestede activiteiten erschillende activiteiten worden uitbesteed. De ongediertebestrijding is besproken in hoofdstuk 11.3 en het transport in F137/01 Bladzijde 6 van 12

7 Documentnummer: Eindrapport 11.9 Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Er is een systeem van klachtenbehandeling. Een aantal klachtendossiers uit 2014 en 2015 is ingezien. Er was geen overzicht van de klachten over een bepaalde periode beschikbaar en er heeft geen evaluatie plaatsgevonden. Wat de aard van de klachten betreft zijn... een aantal keer bevroren geweest tijdens het transport. Doormiddel van een Freeze tag is dit bij de ontvangst geconstateerd. De zendingen zijn niet geaccepteerd maar teruggestuurd naar de afzender. oor één zending was dit inzichtelijk via een factuur. oor de andere zendingen was dat niet duidelijk. Onderzoek naar de oorzaak van de klacht is nog niet afgerond. Retourformulieren waren niet beschikbaar. Retourformulieren moeten ingevuld worden bij het terugsturen van geneesmiddelen naar de leverancier en als klanten geneesmiddelen retourneren naar het bedrijf. Deze procedure wordt in de praktijk niet volledig gevolgd. Er waren geen formulieren van retouren van klanten en geen voorbeelden van teruggeplaatste geneesmiddelen. In de praktijk zijn er wel retouren geweest. In de retourgoederen procedure is niet beschreven welke werkwijze geldt voor koel te bewaren geneesmiddelen en welke criteria daarvoor gelden Zelfinspectie olgens de SOP voor zelfinspecties moet ten minste 1 keer per jaar een zelfinspectie worden uitgevoerd, waarbij alle GDP aspecten worden geëvalueerd. De laatste zelfinspecties zijn uitgevoerd op 13 november 2012 en 19 december De betreffende rapportages zijn ingezien en akkoord bevonden. De follow-up was niet beschikbaar. In 2014 en in 2015 zijn geen zelfinspecties uitgevoerd ervoer Het vervoer is uitbesteed aan een aantal vervoerders. Het betreft vervoer in Nederland en ook internationaal binnen de Europese Unie. Er wordt in de praktijk van ten minste vier vervoerders gebruik gemaakt, waarbij er twee de meeste transporten verzorgen. De vervoerders zijn niet geaudit en er is niet met alle vervoerders een ondertekende kwaliteitsovereenkomst. Met een van de belangrijkste vervoerder is een overeenkomst afgesloten. Deze overeenkomst is beoordeeld en akkoord bevonden. De twee reguliere vervoerders transporteren de geneesmiddelen temperatuur gecontroleerd tussen 2 en 8 C of tussen 15 en 25 C. De overige vervoerders doen dit niet. Uit beoordeelde temperatuur profielen van transporten is gebleken dat het weekprofielen zijn waarbij voor de koel te bewaren producten diverse temperatuuroverschrijdingen tot 12 C zijn geweest. Deze overschrijdingen zijn niet onderzocht en niet verantwoord door de RP. Het is ook onduidelijk bij welke transporten de excursies hebben plaatsgevonden ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, nummer, gedateerd. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende/onvoldoende. F137/01 Bladzijde 7 van 12

8 Documentnummer: Eindrapport 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen. 15. Lijst van tekortkomingen: GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn de volgende belangrijke tekortkomingen geconstateerd: De kwaliteit van de verzending van koel te bewaren... is niet gewaarborgd (EU GDP 9.2) - Er zijn geen kwalificatiegegevens van de koelbox aanwezig. - In de instructie is het aantal en de plaats van de koelelementen niet beschreven. - Er zijn geen loggers meegestuurd cq temperatuurdata beschikbaar. - Er wordt een indicator meegestuurd zonder dat duidelijk is wat de verkleuringen betekenen De temperatuur in het magazijn wordt niet goed beheerst (EU GDP 3.2.1). - Zowel in de zomer van 2014 als van 2015 waren er overschrijdingen tot 32 C. - Er heeft in de zomer van 2015 een mapping plaatsgevonden waarbij de temperaturen tot ruim 30 C zijn gemeten terwijl dit niet als conclusie is opgenomen. F137/01 Bladzijde 8 van 12

9 Documentnummer: Eindrapport - De temperatuuroverschrijdingen hebben niet tot actie geleid. - Er is geen alarm systeem voor temperatuuroverschrijdingen in het magazijn. - De mapping vermeldt geen conclusie over cold- en hotspots Het transport is onvoldoende gekwalificeerd. Er zijn niet met alle transporteurs kwaliteitsovereenkomsten en er hebben geen audits plaatsgevonden (EU GDP 7,9) Na de verbouwing en uitbreiding van de koelunit heeft er geen kwalificatie plaatsgevonden. De koelunit is in gebruik genomen zonder dat de functionaliteit is getest (EU GDP ) Er is geen management review uitgevoerd en er is geen SOP waarin de werkwijze hiervoor is beschreven (EU GDP 1.4.) Risiscoanalyse maakt geen onderdeel uit van de bedrijfsvoering en er was geen risicoanalyse beschikbaar. Een SOP waarin de werkwijze is beschreven is niet aanwezig (EU GDP 1.5) Zelfinspecties worden de laatste jaren niet uitgevoerd. Er is ook een opmerking over zelfinspecties gemaakt bij de vorige inspectie (EU GDP 8) Overige Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd De kwaliteitsdiscipline laat te wensen over. Procedures worden niet consequent gevolgd. Er is bijvoorbeeld een retour geneesmiddel aangetroffen in de ver - koopbare voorraad (EU GDP 5.5.) De in de SOP beschreven werkwijze bij retouren wordt niet goed gevolgd in de praktijk en de criteria zijn niet volledig vermeld. Formulieren worden bv. niet consequent ingevuld (EU GDP 6.3.) Er zijn geen maatregelen genomen om geneesmiddelen tijdens het laden en lossen te beschermen tegen weersinvloeden (EU GDP 3.2.) Er zijn geen overzichten van klachten beschikbaar en evaluatie heeft niet plaatsgevonden (EU GDP 6.2.) Temperatuurregistraties van transporten worden niet goed beoordeeld en afwijkingen worden onvoldoende verantwoord (EU GDP 9.2.) De taakuitvoering door en de taakomschrijving van de RP is niet volledig( EU GDP 2.1) De beoogde QP voldoet niet aan de ervaringseis die in de GNW is genoemd (GnW) De dossiers van de leveranciers zijn niet compleet terwijl er in de praktijk wel gebruik van wordt gemaakt (EU GDP 5). Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke tekortkomingen Er zijn de volgende wettelijke tekortkomingen geconstateerd De huidige responsible person is niet aangemeld en niet op de vergunning vastgelegd Er wordt niet voldaan aan GDP. F137/01 Bladzijde 9 van 12

10 Documentnummer: Eindrapport 15.5 Aanbevelingen Niet van toepassing 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak illustreert dat er op verschillende fronten maatregelen zijn genomen en in gang zijn gezet om de tekortkomingen te verhelpen. Een deel van de tekortkomingen zijn inmiddels verholpen en het resterende deel wordt binnen een aantal weken gecorrigeerd. Het meegestuurde kwalificatierapport van de koelcel is akkoord. Na uitbreiding van de koelcel eind 2015 was er ten tijde van de inspectie geen her-kwalificatie gedaan. Bij de her -inspectie zal opnieuw een beoordeling plaatsvinden. Aanbevelingen voor verdere acties: Niet van toepassing 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande is geconcludeerd dat Europort Pharmaceuticals B.., locatie Galvanistraat te Rotterdam: voldoet aan GDP. voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. GMP voldoet aan de voorwaarden (voortvloeiend uit wet- en regelgeving) om de groothandelsactiviteiten conform GDP uit te kunnen voeren. voldoet aan de voorwaarden (voortvloeiend uit wet- en regelgeving) om de groothandelsactiviteiten conform GMP uit te kunnen voeren indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan de voorwaarden (voortvloeiend uit wet- en regelgeving) om de invoeractiviteiten conform GMP uit te kunnen voeren. olgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 18 maart 2016 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F137/01 Bladzijde 10 van 12

11 Documentnummer: Eindrapport Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F137/01 Bladzijde 11 van 12

12 Documentnummer: Eindrapport Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F137/01 Bladzijde 12 van 12