Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Air Liquide B.V. te Eindhoven, op 10 februari Utrecht, 2016

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP/GDP inspectiebezoek aan Air Liquide B.. te Eindhoven, op 10 februari 2016 Utrecht, 2016

2 Documentnummer: eindrapport Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde locatie(s): Medische gassen Air Liquide B.. De Witbogt AG EINDHOEN 2. GMP activiteiten: Humaan eterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren rijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GDP activiteiten: Aanschaffen (inkoop, eigenaarschap) Opslag (eigen opslag, niet uitbesteed) Afleveren (fysiek en/of verkoop niet uitvoeren) Uitvoeren (fysiek afleveren en/of verkoop) Bemiddelaar/Broker Andere activiteiten: 3. Datum van inspectie: (gecombineerd met een GDP-inspectie van 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 5. Nummer vergunning Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur/Distributeur EMA referentienummer Opiumontheffing 5813 G en 4950 F Farmatec-BMC/JZ- 6. Datum vorige inspectie: 21 mei 2013 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Registratie API importeur/distributeur Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Air Liquide B.. (hierna: ALB) is de Nederlandse tak van het. In Nederland levert ALB medische zuurstof af in gascilinders alsmede in vloeibare vorm. Dat laatste product wordt alleen afgeleverd aan de groothandel een 100% dochter van ALB. is actief in de home care en beschikt nog niet over een groothandelaarsvergunning. De inspectie is gecombineerd uitgevoerd met de GDP inspectie van Zie voor de bevindingen de betreffende rapportage. De groothandelaarsvergunning van ALB is nodig omdat specifieke menggassen en medische lucht F138/01 Bladzijde 2 van 11

3 Documentnummer: eindrapport geproduceerd en vrijgegeven worden in België, waarbij ALB de rol van groothandelaar vervult. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: - Een incident in de vulinstallatie voor gasvormige zuurstof eind 2013 heeft geleid tot bouwkundige aanpassingen met het oog op de veiligheid. - Wijziging software afvulproces. - Wijziging printer batchetiketten. - Wijziging definitie batch en daarmee wijziging in hoeveelheid te analyseren monsters. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP (incl. GDP) GDP Ontvangen documenten: * SMF * Inhoudsopgave procedures en overzicht producten Toetsingskader: Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling Diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX olume 4). Richtsnoer voor goede distributiepraktijken (GDP) Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: Nr. Onderwerp/activiteit Nr. Onderwerp/activiteit 1 Farmaceutisch 9 Uitbestede activiteiten 11.1 kwaliteitssysteem Personeel Bedrijfsruimte en uitrusting. Documentatie Productie Kwaliteitsbewaking Activiteiten: Kwalificatie leveranciers/ opdrachtgevers en klanten N X X Klachten Retouren ervalsingen Recalls Zelfinspecties ervoer F138/01 Bladzijde 3 van 11

4 Documentnummer: eindrapport Activiteiten: Ontvangst, opslag, orderpicking, verzendklaar zetten, leveringen en vernietigen Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, QP/RP, SHEQ Responsible, Quality Manager 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 21 mei 2013 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 10 februari Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. - Het afvullen van vloeibare zuurstof valt ten onrechte nog niet onder het GMP-systeem. Onder andere de vrijgifte, ruimtelijke voorzieningen en PQR voldoen niet aan GMP. (EU-GMP Hfdst 1, Principle) Het afvullen van vloeibare zuurstof in cryogene vaten gebeurt sinds maart 2015 onder verantwoordelijkheid van ALB en het GMP systeem is volledig van toepassing. Er is een afdak gemaakt om de afvulactiviteit te beschermen tegen weer en wind. Deze tekortkoming is adequaat opgelost. - De restdrukcontrole van geretourneerde flessen die tijdens het afvullen gebeurt, wordt niet vastgelegd, en bij flessen zonder restdruk wordt geen actie ondernomen. (EU-GMP Annex 6, 30) De restdrukcontrole wordt nu gedaan bij elke fles die retour komt, de handeling wordt vastgelegd en flessen zonder restdruk worden apart gezet voor reparatie. Deze tekortkoming is adequaat opgelost Farmaceutisch kwaliteitssysteem De opzet en uitvoering van de PQR is onvoldoende, zoals blijkt uit het feit dat de -Air Liquide B Eindhoven over 2014 pas werd afgetekend in november De PQR omvat en. Het template van de PQR voorziet in een te geven overzicht van de kwalificatiestatus van apparatuur en processen, maar invulling ontbreekt. Ook voorziet het template in een te geven overzicht van Technical Quality Agreements, maar ook hier is dit onderdeel onvoldoende ingevuld. De overige onderdelen van de PQR zijn als voldoende beoordeeld. Ingezien is deviatie betreffende roest in cilinders. De afhandeling hiervan is voldoende. De Management Review is eveneens onvoldoende. Deze is onder de naam Medical Business Review voor het eerst gemaakt over het jaar 2015, en is alleen beschikbaar als een PowerPoint presentatie. Er is geen door het Management getekend document, en de elementen van het farmaceutisch kwaliteitsysteem komen onvoldoende tot uiting Personeel Werkzaamheden kunnen worden gedaan door operators die daarvoor niet getraind zijn. Het bereidingsprotocol van de afvulling op is alleen ingevuld door medewerker B, die blijkens zijn trainingsrecord nog in opleiding is voor het onderdeel vullen. Een handtekening van zijn opleider ontbreekt. F138/01 Bladzijde 4 van 11

5 Documentnummer: eindrapport De functieomschrijving van de QP/RP is ingezien. In dit document ontbreekt een verwijzing naar vereiste opleidingen op het gebied van GDP Bedrijfsruimten en uitrusting Na een incident eind 2013 is de vulinstallatie bouwkundig aangepast. Tijdelijk is met toestemming van IGZ uitgeweken naar de installatie in, hoewel die productieplaats niet in het registratiedossier is opgenomen. Ter voorbereiding op een variatie waarbij wordt toegevoegd aan het dossier is een vergelijkende studie gedaan om aan te tonen dat het geringe verschil in het gevoerde proces - 1 vacuümstap in, tegen 2 in Eindhoven geen invloed heeft op de kwaliteit van het eindproduct. Deze studie is geen onderwerp van deze inspectie geweest Documentatie De archivering van kwaliteitsdocumenten is onvoldoende geborgd. In worden documenten zoals s opgeslagen. oorheen werd hiervoor met Outlook gewerkt, maar nu wordt met een andere mailsoftware gewerkt. Gearchiveerde Outlookberichten zijn nu niet gemakkelijk in te zien. Bij omzetting naar een nieuwe mailsoftware is onvoldoende nagedacht over de consequenties die dit heeft voor reeds gearchiveerde kwaliteitsdocumenten. Een aantal Qnotes (CAPA s) zijn verloren gegaan toen de harde schijf van de QP crashte en er geen back-up bleek te zijn gemaakt. an dit event was ten tijde van de inspectie nog geen deviatie in het systeem opgenomen. Er zijn diverse tekortkomingen op het gebied van documentatie. Handgeschreven data, zoals bijvoorbeeld de op een bereidingsprotocol van een. afvulling op , zijn slecht leesbaar. De huidige MOC formulieren en de onderliggende documentatie zijn moeilijk toegankelijk en op onderdelen incompleet. De software die het afvulproces regelt, is in 2015 vervangen. Onder de aanname dat dit een like-for-like change was, is de wijziging beperkt gedocumenteerd, waarbij meer gefocust is op veiligheid dan op GMP. Er is wel een System Acceptance Test gedaan, maar de eindconclusie is niet vastgelegd. Een ander voorbeeld was over een nieuwe labelprinter die in gebruik is genomen zonder validatie, op grond van de aanname dat het apparaat identiek was aan een printer die al in gebruik was onder het systeem. De onderbouwing van de aanname is niet vastgelegd. ALB gebruikt voor deviaties de klachtenprocedure IM-10-P005, terwijl tijdens de inspectie blijkt dat de procedure Behandeling van Afwijkingen (IM-5-P-030-E) gebruikt moet worden. Klachten komen overigens wel samen in één Excel bestand. In procedure IM-10-P005 staat een verwijzing naar een procedure over klachten over leveranciers die niet meer bestaat Productie De zuurstof in tanks en trailers komt voor het merendeel uit de vestiging van Air Liquide in. Deze vestiging heeft een API registratie, uitgegeven door de Belgische inspectie. Een klein deel wordt betrokken van twee andere Belgische sites, te weten en welke niet zijn geregistreerd als fabrikant van werkzame stoffen en waarvoor ook geen GMP-certificaat voor grondstofproductie aanwezig is. oor het vullen van cilinders vindt een controle plaats. Oude charge-etiketten worden van de fles verwijderd en de restdruk wordt op het gehoor gecontroleerd. Bij twijfel worden de flessen gelabeld en apart gezet voor reparatie. Ook cryogene vaten worden gecontroleerd. De restdruk wordt afgeblazen. Als reparatie of onderhoud noodzakelijk is worden vaten buiten het magazijn apart gezet om door te worden opgehaald Kwaliteitsbewaking Het laboratorium verricht analyses van monsters van vloeibare zuurstof. De gebruikte analyser wordt periodiek, ongeveer één keer per 2 weken, gekalibreerd met behulp van zuivere zuurstof uit een fles, en met N2 uit een voorraadtank op het terrein (met een fles als back-up). Beide gassen dienen derhalve als referentiegassen. Er is echter geen certificaat dat aantoont dat de kwaliteit van deze gassen overeenstemt met de eisen van de Farmacopee. Evenmin kon aangetoond worden of de analyser automatisch compenseert voor variaties in temperatuur en druk. Indien niet automatisch gecompenseerd wordt, dient kalibratie direct voor gebruik uitgevoerd te worden. Daarmee voldoet de analyser zelf eveneens niet aan de eisen van de monografie. anaf eind 2015 is een nieuwe definitie van een batch geïntroduceerd bij de cilinders. oorheen was een vulcyclus (bijv. 20 cilinders) een batch. Nu wordt een vulling over een dag per vulinstallatie gezien als batch, zolang het voorraadvat met zuurstof niet bijgevuld wordt. Het aantal monsters voor analyse is daarmee gereduceerd. Per cilinder/vat wordt het partijnummer aangegeven waarin het batchnummer aangegeven is en het volgnummer van de vulling van die dag Activiteiten GDP De afvulling en aflevering van de medische gassen in cilinders en vaten is tot op cilinder- en F138/01 Bladzijde 5 van 11

6 Documentnummer: eindrapport vatniveau navolgbaar door ALB. De status van ieder vat en iedere cilinder ligt vast in het ERPsysteem. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. De enige afnemer is de 100% dochter die een volledige track & trace tot op patiëntniveau uitvoert Uitbestede activiteiten Reparatie en onderhoud van cryogene vaten is feitelijk uitbesteed aan, die het weer uitbesteedt aan. Het valt op dat in de Quality Agreement tussen ALB en niets is vermeld over de verantwoordelijkheid voor dit onderhoud. anuit de visie dat de vaten het primaire verpakkingsmateriaal zijn van de vloeibare zuurstof ligt de plicht om een audit uit te (laten) voeren bij ALB Klachtenbehandeling, retouren, terugroeping van producten, vervalsingen Een overzicht van klachten is ingezien bij de beoordeling van de PQR over Dit heeft niet geleid tot opmerkingen Zelfinspectie Niet geïnspecteerd ervoer Niet geinspecteerd. Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, nummer IM-10-M-004-T, versie 6, gedateerd Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende met de opmerking dat het adres van de IGZ vermeld in de SMF inmiddels gewijzigd is. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Onduidelijk is of uit het registratiedossier blijkt wie verantwoordelijk is voor de vrijgifte van medische zuurstof in vaste recipiënten, dat zijn tanks die veelal staan op het terrein van een ziekenhuis. De zuurstof in de tanks wordt als grondstof geleverd door ooralsnog wordt aangenomen dat de certificatie uitgevoerd wordt door de QP van, maar dit dient éénduidig vastgelegd te worden Wettelijke bepalingen (bevindingen) Het format van de fabrikantenvergunning is nog niet aangepast aan het nieuwe model. Afgesproken is dat ALB een nieuwe vergunning aanvraagt, waarbij de activiteiten primair verpakken van medische gassen, en vrijgifte worden toegevoegd. Op de groothandelaarsvergunning staat ten onrechte een kruisje bij 2.4 Uitvoeren. Dat moet via een verzoek aan Farmatec worden gewijzigd ragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) en/of fabrikantenvergunning en/of groothandelsvergunning. Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing. 13. erspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: F138/01 Bladzijde 6 van 11

7 Documentnummer: eindrapport 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP/GDP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke De archivering van kwaliteitsdocumenten is onvoldoende geborgd, hetgeen blijkt uit: - in worden documenten zoals s opgeslagen. oorheen werd hiervoor met Outlook gewerkt, maar nu wordt met een andere mailsoftware gewerkt. Gearchiveerde Outlookberichten zijn nu niet gemakkelijk in te zien. Bij omzetting naar een nieuwe mailsoftware is onvoldoende nagedacht over de consequenties die dit heeft voor reeds gearchiveerde kwaliteitsdocumenten. - een aantal Qnotes (CAPA s) zijn verloren gegaan toen de harde schijf van de QP crashte en er geen back-up bleek te zijn gemaakt. (EU-GMP 4.1; Annex 11, 7.1; 7.2) Het laboratorium kan niet aantonen dat de bepaling van het O2-gehalte wordt uitgevoerd met een apparaat dat gebruikt en gekalibreerd wordt conform de monografie van de Europese Farmacopee. Bovendien kan niet worden aangetoond dat de referentiegassen voldoen aan de eisen van de Farmacopee. (EU-GMP 3.41; Annex 6, 39; EP 8.0, ) Er zijn tekortkomingen geconstateerd bij de kwalificatie van toeleveranciers, hetgeen blijkt uit: - De zuurstof in tanks en trailers is voor een deel afkomstig van sites in België die niet zijn geregistreerd als fabrikant van werkzame stoffen en waarvoor ook geen GMP-certificaat voor grondstofproductie aanwezig is; - Er is door ALB geen audit gedaan van het reparatie- en onderhoudsbedrijf voor cryogene vaten, terwijl deze vaten beschouwd moeten worden als het primaire verpakkingsmateriaal van de vloeibare zuurstof. De reparatie en het onderhoud zijn niet beschreven in de Quality Agreement met (EU-GMP 5.29; 5.45; 7.1; Richtlijn 2001/83/EC art. 46 h) 15.3 Overige Er zijn diverse tekortkomingen op het gebied van documentatie: - handgeschreven data, bijvoorbeeld de nummers op een bereidingsprotocol van een afvulling op , zijn slecht leesbaar; - de administratieve verantwoording van Changes is onduidelijk. De huidige MOC formulieren en de onderliggende documentatie zijn moeilijk toegankelijk en op onderdelen incompleet. Zo werd een nieuwe labelprinter in gebruik genomen zonder validatie, op grond van de aanname dat het apparaat identiek was aan een al in gebruik zijnde printer. De onderbouwing hiervan is niet vastgelegd; - ALB gebruikt voor deviaties de klachtenprocedure, terwijl er een andere procedure op van toepassing is. Klachten komen overigens wel samen in één Excel bestand. In procedure IM-10-P005 staat een verwijzing naar een procedure die niet meer bestaat. (EU-GMP 4.5; 4.7; 4.29) Werkzaamheden kunnen worden gedaan door operators die daarvoor niet getraind zijn. Het bereidingsprotocol van de afvulling op is alleen ingevuld door medewerker B, die blijkens zijn trainingsrecord nog in opleiding is voor het onderdeel vullen. (EU-GMP 2.13) F138/01 Bladzijde 7 van 11

8 Documentnummer: eindrapport De opzet en uitvoering van de PQR is onvoldoende, zoals blijkt uit: - de PQR over 2014 werd pas afgetekend in november 2015; - het overzicht van de kwalificatiestatus van apparatuur en processen is onvoldoende ingevuld; - het overzicht van de geldende contracten, zoals Quality Agreements of Technical Agreements, is onvoldoende. (EU-GMP 1.10) De Management Review is onvoldoende. Deze is voor het eerst gemaakt over het jaar 2015, en is alleen beschikbaar als een PowerPoint presentatie. Er is geen door het Management getekend document, en de elementen van het farmaceutisch kwaliteitsysteem komen onvoldoende tot uiting. (EU-GMP 1.6) De functieomschrijving van de QP/RP mist eisen op het gebied van GDP. (EU-GDP 2.2; artikel 79(b) Richtlijn 2001/83/EC) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Afgesproken is dat ALB de fabrikantenvergunning opnieuw aanvraagt in het nieuwe format. Daarbij moeten de activiteiten primair verpakken van medische gassen, en vrijgifte worden toegevoegd De groothandelaarsvergunning moet worden gecorrigeerd door het kruisje bij 2.4 Uitvoeren te verwijderen Onduidelijk is of uit het registratiedossier blijkt wie verantwoordelijk is voor de vrijgifte van medische zuurstof in vaste recipiënten, dat zijn tanks die veelal staan op het terrein van een ziekenhuis. De zuurstof in de tanks wordt als grondstof geleverd door ooralsnog wordt aangenomen dat de certificatie uitgevoerd wordt door de QP van maar dit dient eenduidig vastgelegd te worden. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Op 22 maart is een plan van aanpak ontvangen van het bedrijf. oor wat betreft het beschikbaar maken van s die in een oud formaat zijn opgeslagen merkt de inspectie op dat niet is onderzocht of ook in andere kwaliteitsystemen soortgelijke s aanwezig zijn. erder wordt een termijn van twee weken genoemd waarop een hulpprogramma geïnstalleerd kan worden. Deze termijn is onacceptabel lang. De implementatie van verbeteringen op deze punten zal worden bekeken tijdens de volgende inspectie. De overige aangekondigde corrigerende maatregelen zijn voor de inspectie akkoord. Aanbevelingen voor verdere acties: Niet van toepassing. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Air Liquide B.. te Eindhoven wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: GMP voldoet aan GMP voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. GDP F138/01 Bladzijde 8 van 11

9 Documentnummer: eindrapport voldoet aan GDP voldoet aan GDP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GDP. olgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 10 februari 2016 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: Inspectie voor de Gezondheidszorg F138/01 Bladzijde 9 van 11

10 Documentnummer: eindrapport Definition of Significant GMP Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F138/01 Bladzijde 10 van 11

11 Documentnummer: eindrapport Definitie van Significante GDP Tekortkomingen 1. Kritische Tekortkoming Elke afwijking van het GDP richtsnoer(guideline), die resulteert in een geneesmiddel met een significant risico voor de patiënt en de volksgezondheid. Een combinatie van verschillende belangrijke tekortkomingen die wijzen op een ernstige fout in het systeem. 2. Belangrijke Tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming: - die wijst op een belangrijke afwijking van Goede Distributie Praktijken; - die heeft geresulteerd of mogelijk kan resulteren in een geneesmiddel dat niet voldoet aan de handelsvergunning, in het bijzonder de bewaaren transportcondities; - die wijst op een belangrijke afwijking van de bepalingen en voorwaarden van de groothandelsvergunning; - een combinatie van verschillende andere tekortkomingen, die op zichzelf niet belangrijk zijn, maar samen een belangrijke tekortkoming vormen. 3. Overige tekortkoming Een tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden geclassificeerd, maar wel wijst op een afwijking van het GDP richtsnoer (Guideline). F138/01 Bladzijde 11 van 11