Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Teva Pharma B.V. en Teva Pharmaceuticals Europe B.V. te Haarlem, op 4 mei 2017.

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Teva Pharma B.V. en Teva Pharmaceuticals Europe B.V. te Haarlem, op 4 mei 2017 Utrecht, 2017

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Teva Pharma B.V. Teva Pharmaceuticals Europe B.V. Swensweg GA Haarlem 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 4 mei Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning F (Teva Pharma B.V.); F (Teva Pharmaceuticals Europe B.V.) Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API Registratie EMA referentienummer Meldingnummer Importeur 6. Datum vorige inspectie: 24 september 2014 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: F005/03 Bladzijde 2 van 10

3 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Teva Pharma B.V. en Teva Pharmaceuticals Europe B.V., hierna samen genoemd TPE, zijn onderdeel van Teva Pharmaceutical Industries Limited (Israël). Beide firma s hebben een fabrikantenvergunning voor vrijgeven en importeren van gewone en klinische geneesmiddelen. Teva Pharma heeft handelsvergunningen en geeft vooral generieke geneesmiddelen () vrij. Teva Pharmaceuticals Europe heeft geen handelsvergunningen en geeft vooral innovatieve en klinische geneesmiddelen vrij. Beide firma s zijn verregaand geïntegreerd. De inspectie vond plaats op het adres Diakenhuisweg in Haarlem. Veranderingen sinds de vorige inspectie: - Enkele personele wijzigingen, onder andere in het QP bestand. - De QA afdeling is onderdeel geworden van de afdeling Third Party Operations (TPO) binnen het Teva concern. - Er is een aantal organisatorische wijzingen gaande. - TEVA heeft recentelijk enkele bedrijven overgenomen waaronder, en. Een deel van de activiteiten van deze firma s zijn opgenomen door Specialty Products PQR management (in house en third parties) outsourced to off shore centre. - Een aantal Global Trackwise modules voor klachten, change control, deviaties (inclusief OOS) en CAPA s is in gebruik genomen. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP API-GMP Toelichting: nvt Ontvangen documenten: * Site Master File * Overzichten van vrijgegeven en geïmporteerde geneesmiddelen * Kopieën van de bedrijfspresentaties Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Anders: F005/03 Bladzijde 3 van 10

4 9. Geïnspecteerde activiteiten: Kwaliteitssystemen en documentatie van Teva Pharma B.V. en Teva Pharmaceuticals Europe B.V. Niet geïnspecteerde activiteiten: 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: Director Quality Assurance, QP Associate Director Compliance en Release, QP QP EMEA Head (TPO) 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 24 september 2014 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 4 mei Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Er waren geen kritische en/of belangrijke tekortkomingen geconstateerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem Algemeen Teva Pharma en Teva Pharmaceuticals Europe werken met een gezamenlijk systeem voor kwaliteitsmanagement wat op zich goed werkt. Het zijn echter wel verschillende BV s. Het QA contract tussen Teva Pharma en Teva Pharmaceuticals Europe, gedateerd 18 okt 2011, is ingezien. Over de onderlinge relatie is de volgende opmerking gemaakt: De relatie tussen en verdeling van verantwoordelijkheden tussen Teva Pharma en Teva Pharmaceuticals Europe was in onvoldoende mate gescheiden en vastgelegd. Management Review Procedure SOPG Management review schrijft een maandelijkse bijeenkomst voor die wordt gerapporteerd met een vaste template (dashboard). Over de procedure is het volgende opgemerkt: In de procedure voor management review waren niet alle vereiste onderwerpen van de review vermeld. Daarnaast waren in de management review rapportage van maart 2017 geen acties gedefinieerd en vastgelegd voor de onderwerpen waarvan niet aan de gestelde KPI s was voldaan. Product Quality Review PQR s worden opgesteld per product, sterkte en contractfabrikant. De volgende PQR s zijn ingezien en besproken: PQR contractfabrikant PQR contractfabrikant PQR contractfabrikant PQR contractfabrikant F005/03 Bladzijde 4 van 10

5 Uit de review van de PQR s resulteerden de volgende observaties: De PQR van was opgesteld door Teva Nederland / Pharmachemie, maar TPE had deze niet aantoonbaar gereviewd of aangevuld. De tijd tussen goedkeuring en eind van de rapportageperiode van PQR s was vaak erg lang. In PQR s ontbrak vaak de kwalificatiestatus van secundaire verpakkers. Deviaties, CAPA en OOS Deviatie is ingezien en besproken. Het betrof een batch met onjuiste bijsluiters die ten onrechte was vrijgeven. De deviatie is correct afgehandeld. Change control Changes die bij de leveranciers plaatsvinden worden, indien relevant, ook in het change control system van TPE ingevoerd en afgehandeld. Het overzicht van het afgelopen jaar is doorgenomen. Geen opmerkingen Personeel TPE beschikt over ongeveer FTE s aan personeel. QP s zijn veelal ook werkzaam bij TEVA Nederland / Pharmachemie. De organogrammen van TPE zijn besproken wat leidde tot de volgende observatie: In het organogram waren niet alle tien Qualified Persons opgenomen Gebouwen en apparatuur 11.4 Documentatie Procedure SOPG Key documents used in clinical trials bevat het vrijgifte proces voor klinische geneesmiddelen en is akkoord bevonden. De procedure voor vrijgifte van bulkproducten en batch certificatie (SOPG ) is bekeken als ook de praktische uitvoering hiervan. Daarnaast is onderstaande batch documentatie doorgenomen: Over de batch documentatie en vrijgifte is de volgende opmerking gemaakt: De review formulieren voor batch review en vrijgifte waren geen gecontroleerde documenten met bijvoorbeeld documentnummer en versienummer. Hetzelfde gold voor de formulieren voor manufacturing documentation review. Deze formulieren maakten ook geen onderdeel uit van het kwaliteitshandboek Productie 11.6 Kwaliteitsbewaking 11.7 Uitbestede activiteiten De procedures over de kwalificatie en het beheer van leveranciers zijn ingezien (SOPG SOPG en SOPG ). Leveranciers worden beheerd met de wereldwijde TPO Connect database. De leveranciersbeoordeling, prestatiebeoordeling en Quality Agreements worden, afhankelijk van het aantal afnemende Teva bedrijven, global of lokaal georganiseerd. De Quality Agreements zijn afgesloten of op naam van Teva corporate met een addendum met daarin de betrokken Teva bedrijven of op naam van TPE. Audits F005/03 Bladzijde 5 van 10

6 worden gedaan door de global auditing afdeling. Driemaandelijks wordt de performance van leveranciers beoordeeld. Dit proces is echter niet vastgelegd in een procedure. Voor een groot aantal leveranciers is de kwalificatiestatus bekeken en uit de systemen bleek dat er geen achterstanden waren, onder andere voor wat betreft externe audits en Quality Agreements. Over één van de Quality Agreements is het volgende opgemerkt: In het Quality Agreement met Teva KFS, gedateerd nov 2014, ontbreekt vermelding van het QC laboratorium terwijl daar nog wel gebruik van gemaakt wordt Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten Uit het klachtenoverzicht 2015 voor is een aantal klachten geselecteerd die nader bekeken zijn, namelijk (witte deeltjes in spuit), (deeltjes in suspensie) en (spuit breekt). Deze klachten zijn op afdoende wijze afgehandeld. SOPG Recall procedure schrijft eenmaal per jaar een mock recall voor. De documentatie van de (echte) recall van voor is ingezien. Het betrof een etiketteerfout waarbij vijf batches betrokken waren. Er zijn geen opmerkingen gemaakt over de documentatie. Over de recall procedure is het volgende opgemerkt: In de procedure voor recall was de beslissingsbevoegdheid toebedeeld aan de Director Quality Assurance en niet aan de QP Zelfinspectie Halfjaarlijks wordt een audit uitgevoerd van TPE in het kader van een corporate programma. Het rapport van de audit op 29 en 30 juni 2015 is doorgenomen. De observaties waren correct opgevolgd en afgesloten. Mocht de audit vanuit het corporate programma niet doorgaan dan wordt een zelfinspectie uitgevoerd conform procedure SOPG De procedure is ingezien en akkoord bevonden Distributie en verzending Opslag is uitbesteed aan en transport is uitbesteed aan of aan de contractfabrikanten. Het Service Agreement tussen TPE en, gedateerd okt 2014, is ingezien. Kwalificatie, beoordeling en contratering van transporteurs ligt geheel bij Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een gecombineerde Site Master File beschikbaar voor de beide firma s, versie 01, gedateerd december Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) F005/03 Bladzijde 6 van 10

7 12.4 Monstername door inspecteur 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies. 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige De relatie tussen en verdeling van verantwoordelijkheden tussen Teva Pharma en Teva Pharmaceuticals Europe was in onvoldoende mate gescheiden en vastgelegd. [EU GMP 1: Principle] In de procedure voor management review waren niet alle vereiste onderwerpen van de review vermeld. Daarnaast waren in de management review rapportage van maart 2017 geen acties gedefinieerd en vastgelegd voor de onderwerpen waarvan niet aan de gestelde KPI s was voldaan. [EU GMP 1.6, 4.1] De PQR van was opgesteld door Teva Nederland / Pharmachemie, maar TPE had deze niet aantoonbaar gereviewd of aangevuld. [EU GMP 1.11] De tijd tussen goedkeuring en eind van de rapportageperiode van PQR s was vaak erg lang. [EU GMP ] In PQR s ontbrak vaak de kwalificatiestatus van secundaire verpakkers. [EU GMP 1.10] In het organogram waren niet alle tien Qualified Persons opgenomen. [EU GMP 2.2] De review formulieren voor batch review en vrijgifte waren geen gecontroleerde F005/03 Bladzijde 7 van 10

8 documenten met bijvoorbeeld documentnummer en versienummer. Hetzelfde gold voor de formulieren voor manufacturing documentation review. Deze formulieren maakten ook geen onderdeel uit van het kwaliteitshandboek. [EU GMP ] Driemaandelijks wordt de performance van leveranciers beoordeeld. Dit proces is echter niet vastgelegd in een procedure. [EU GMP 1.4, 7.4] In het Quality Agreement met, gedateerd nov 2014, ontbreekt vermelding van het QC laboratorium terwijl daar nog wel gebruik van gemaakt wordt. [EU GMP 7.15] In de procedure voor recall was de beslissingsbevoegdheid toebedeeld aan de Director Quality Assurance en niet aan de QP. [EU GMP Annex 16] Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Teva Pharma B.V. en Teva Pharmaceuticals Europe B.V., locatie Swensweg 5 te Haarlem wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoen aan GMP (bijgesloten zijn de GMP certificaten). voldoen aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoen aan GMP. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de tekortkomingen door uw bedrijf voldoende zijn gecorrigeerd en de genomen maatregelen zijn geïmplementeerd en worden nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 4 mei 2017 afgesloten. F005/03 Bladzijde 8 van 10

9 Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F005/03 Bladzijde 9 van 10

10 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F005/03 Bladzijde 10 van 10