Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Synergy Health Utrecht B.V. te Utrecht op 15 juli Utrecht, 2015

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Synergy Health Utrecht B.V. te Utrecht op 15 juli 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): N.v.t. 1. Geïnspecteerde site(s): Synergy Health Utrecht B.V. Reactorweg 47 A 3542 AD Utrecht 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP 3. Datum van inspectie: 15 juli 2015 Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 4. Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer 4054 ALAB Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: 18 december 2012 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Synergy Health Utrecht B.V. (hierna te noemen: SHPL) is een contractlaboratorium en heeft een Aanwijzing Laboratorium op basis van artikel 26, derde lid, van de Geneesmiddelenwet. De activiteiten van SHPL zijn verdeeld over twee locaties. Op de locatie in Ede worden de microbiologische testen uitgevoerd, op de locatie in Utrecht worden de chemisch/fysische analyses uitgevoerd. Onderhavige rapportage heeft uitsluitend betrekking op de locatie in Utrecht. De locatie in Ede wordt afzonderlijk geïnspecteerd (laatstelijk op 4 september 2013). Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: - Een web based documentatiesysteem is geïmplementeerd voor deviaties, CAPAs en klachten (CQMS). - Nieuwe HPLCs zijn aangeschaft. - Vier nieuwe wasmachines voor het instrumentele glaswerk zijn in gebruik genomen. - Prequalification van de WHO verkregen. F129/01 Bladzijde 2 van 9

3 Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * SMF * Inleidende presentatie Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Kwaliteitssysteem, training, laboratorium raw materials, laboratorium drug products, analysedocumentatie, validatie, contract management, zelfinspectie. Niet geïnspecteerde activiteiten: 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, QA/RA manager Nederland en Zuid-Afrika, Site Quality Manager Laboratory, apotheker (QP op fabrikantenvergunning van Synergy Health Ede B.V.), Plant Manager (alleen bij begin en einde inspectie) 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Kritische en/of belangrijke tekortkomingen zijn tijdens het inspectiebezoek van 18 december 2012 niet geconstateerd. De overige tekortkomingen zijn hier niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Jaarlijks wordt een directiebeoordeling uitgevoerd. De manager QA bereidt een uitgebreide presentatie voor die besproken wordt in het management. Op 29 mei 2015 heeft de directiebeoordeling over 2014 en Q (i.v.m. wijziging boekjaar) plaatsgevonden. Deze beoordeling is ingezien tijdens de inspectie. Hierover zijn geen opmerkingen. Deviaties Er wordt jaarlijks een beperkt aantal deviaties opgesteld en afgehandeld volgens procedure SOPALG.060. Er wordt al in een vroeg stadium een CAPA geopend indien nodig, namelijk om onder andere de root cause analyse te faciliteren. Uit de overzichten van deviaties is een aantal deviaties geselecteerd voor nadere review. 798: te grote spreiding in de slope van de kalibratielijnen van de standaard. Over de deviatierecords (en klachtenrecords) is opgemerkt dat de formulieren, zowel op papier als F129/01 Bladzijde 3 van 9

4 elektronisch, onvolledig zijn ingevuld. Zo wordt er geen duidelijke omschrijving van het probleem vastgelegd, de klantenklacht maakt geen onderdeel uit van het record, het onderzoek naar de oorzaak en de gevonden oorzaak worden niet of onvolledig gedocumenteerd en niet in alle gevallen wordt een referentie gemaakt naar resulterende CAPAs. Change control Wijzigingen worden behandeld volgens procedure SOPALG.074 voor wijzigingsbeheer. Change betreft de overgang van een papieren systeem voor deviaties, CAPAs en klachten naar Synergy Health (SH) Global web based Quality Management System (CQMS). CQMS was al in een eerder stadium gevalideerd door Synergy Health USA, vandaar dat er geen validatieactiviteiten zijn voorgeschreven voor SHPL NL. Uitgevoerde acties zijn het aanpassen van de procedures voor deviaties, CAPAs en klachten en trainen van medewerkers voor CQMS met behulp van cases. De implementatie van CQMS heeft plaatsgevonden in Q Change betreft de vervanging van drie verouderde vaatwassers door vier nieuwe vaatwassers (zie ook onder kwalificatie en validatie ). De volgende opmerkingen zijn gemaakt: De change is te laat opgestart, namelijk , twee weken voor ingebruikname, terwijl de URS dateert van Het change record is incompleet, er wordt slechts een korte verwijzing gemaakt naar de checklist voor nieuwe apparatuur, maar belangrijke gegevens zoals over de resultaten van de kwalificatie en validatie, onderhoudsplannen, apparatuurlogboek, benodigde training, aanpassen van documentatie zoals de validatieplanning ontbreken. Kwalificatie en validatie In het VMP.001E van wordt de validatieaanpak beschreven volgens het V-model. Appendix 1 is het overzicht van belangrijke apparatuur inclusief data en frequentie van kwalificatie. Er is geen achterstand op dit gebied. Ter verificatie is het apparatuurlogboek van de dichtheidsmeter ingezien; hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. In procedure SOPALG.077 wordt de werkwijze beschreven voor inkoop en beheer van laboratoriumapparatuur. Onderdeel van de procedure is de checklist voor nieuwe apparatuur STFF302 waarop onder andere de kwalificatiebehoefte wordt aangegeven. Bij de aanschaf van de vier nieuwe vaatwassers is deze procedure met het formulier gevolgd. De rapportage van de kwalificatie en validatie van de vier nieuwe vaatwassers is ingezien. De URS dateert van en is een eigen document. De IOQ is aangekocht van de leverancier. Op het ingevulde IOQ protocol is een aantal checks en activiteiten niet ingevuld zonder verdere verklaring. Ook is het IOQ rapport niet afgetekend door SHPL (en de leverancier). De PQ bestaat uit een summier technisch gedeelte en een validatieprotocol. De PQ testen bestaan uit twee onderdelen, namelijk bepalen van de residuen van de aangebrachte modelstof op 10 ml flesjes met smalle opening en bepaling van de residuen schoonmaakmiddel op 100 ml flesjes. Deze testen zijn voor elke vaatwasser uitgevoerd. Voor de vaatwassers wordt altijd hetzelfde wasprogramma toegepast. is aangebracht door de flesjes te vullen met een oplossing van 2,5mg/ml De volgende dag zijn de flesjes leeggegoten. Over de PQ aanpak zijn de volgende opmerkingen gemaakt: De PQ is alleen uitgevoerd met een kleine belading. Verder is niet bepaald of de toegepaste vervuiling methode effectief is en zijn de residuen in het laatste spoelwater niet bepaald, waarmee onvoldoende bekend is of de machine zelf wel goed schoon is na afloop van een run Personeel SOPALG.008 Inwerken nieuwe medewerkers (maart 2014) is ingezien, evenals de SOPALG.021 Handleiding training en hertraining analisten op apparatuur in het farmaceutisch chemisch lab (april 2015). Naast het lezen van procedures en de on-the-job training van analyseapparatuur/- methodes, krijgen nieuwe medewerkers ook een GMP en Good Documentation Practice training. De on-the-job training bestaat uit een 3 fasen. Periodieke hertraining vindt plaats aan de hand van praktijkmonsters. Indien analisten langer dan 6 maanden afwezig zijn geweest, wordt beoordeeld welke additionele training nodig is om weer te kunnen starten. Ook de training van analisten die de rol van technische dienst vervullen is vastgelegd. De kwalificatiematrix wordt door de supervisor bijgehouden en ieder half jaar geprint en geautoriseerd. De trainingfile van een analist is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen Gebouwen en apparatuur Er is een rondgang gemaakt door de laboratoria. De activiteiten zijn verdeeld over twee laboratoriumgroepen, ieder met hun eigen laboratoriumruimtes: raw materials (RM) en drug products (DP). De schoonmaakruimte is gezamenlijk. In de schoonmaakruimte zijn 4 nieuwe, identieke wasmachines geplaatst, zie bij 11.4 voor de kwalificatie/validatie van deze wasmachines. In de ruimte waar de monsters ontvangen en ingeboekt worden, staat een koelkast waar monsters die gekoeld bewaard moeten worden, tijdelijk opgeslagen kunnen worden. De koelkast was recent F129/01 Bladzijde 4 van 9

5 vervangen door een ander exemplaar. Deze koelkast was tijdens de inspectie niet in gebruik voor monsters. Een temperatuurmapping werd uitgevoerd. Gekoelde monsters worden in dat geval zo snel mogelijk naar een koelkast op het laboratorium gebracht. De ruimte waar de stabiliteitskamers zijn gesitueerd en waar overgebleven analysemonsters bewaard worden, is bezocht. Hierover zijn geen opmerkingen. Alle geconditioneerde ruimtes,zoals stabiliteitskamers, koelkasten, vriezers en stoven, zijn aangesloten op het gebouwbeheerssysteem. In SOPALG.078 Richtlijnen voor het omgaan temperatuurafwijkingen binnen SHPL (mei 2014) is zeer gedetailleerd beschreven bij welke temperaturen gedurende welke tijd welke maatregelen genomen moeten worden. In SOP ANA.160 Handleiding Alarmmelder t.b.v. omgevingsregistratiesysteem (T, RV) farmaceutisch-chemisch laboratorium Utrecht is beschreven in welke volgorde alarmen doorgegeven moeten worden aan bepaalde telefoonnummers. Binnen werktijd komen alle alarmen bij de TD. Hierover zijn geen opmerkingen Documentatie Alle ruwe data die gegenereerd worden bij een analyse worden vastgelegd in het analysedossier. De analisten hebben geen eigen labjournaals. De analysedocumentatie van twee geneesmiddelen en een werkzame stof is ingezien. Bij beide geneesmiddelen (stabiliteitsmonsters) was sprake van een OOS. In het ene geval kon geen laboratoriumfout vastgesteld worden en is in overleg met de opdrachtgever een hertest uitgevoerd, eveneens OOS. Alle resultaten zijn vermeld. Voor de OOS is formulier STF251 ingevuld, een uitgebreide checklist wordt daarbij doorgenomen om een mogelijk laboratoriumfout te kunnen traceren. Bij het andere geneesmiddel was de OOS veroorzaakt door een fout van de analist. Dit is duidelijk gedocumenteerd. In de analysedocumentatie is te zien dat een uitgebreide review uitgevoerd wordt door de supervisor, berekeningen worden daarbij gecontroleerd en chromatogrammen beoordeeld. In SOPANA.146 Werkinstructie Supervisors (september 2013) is beschreven hoe de review uitgevoerd moet worden. De analist voert de gegevens in LIMS, de supervisor controleert de ingevoerde gegevens. Na akkoord wordt een CoA gegenereerd dat door de apotheker als eindverantwoordelijke ondertekend wordt. Voor deze laatste stap is, evenals voor andere processen, een vervangingsschema opgesteld. De drie willekeurig opgevraagde analyserapportages, verspreid gedurende 2015, bleken alle drie door een vervanger afgetekend te zijn. De namen van degenen die afgetekend hebben, staan vermeld op de Verklaring vervanging Qualified Person/apotheker ( ) bij afwezigheid (geautoriseerd 14 april 2014). Er wordt in die gevallen in opdracht getekend, uitsluitend de naam van de staat afgedrukt op de CoAs. Geadviseerd is te bekijken of dit systeem aanpassing behoeft. Het vermelden van alleen de naam die de CoA daadwerkelijk ondertekent, verdient de voorkeur. De review die uitgevoerd moet worden alvorens het CoA te mogen ondertekenen, is beschreven in de SMF. Het lezen van de SMF behoort tot de inwerken van alle medewerkers van SHPL Productie 11.6 Kwaliteitsbewaking De wijze waarop ingekomen monsters gecontroleerd en ingeboekt worden is getoond. Inboeking vindt plaats in LIMS, de monsters krijgen hierbij een uniek nummer toegekend. LIMS genereert een werklijst. Monsters worden vervolgens aan de betreffende laboratoriumgroep gegeven. Op het lab DP is het vervolgproces toegelicht aan de hand van een voorbeeld. Dagelijks worden de analyses verdeeld door de supervisor of groepsleider waarbij rekening wordt gehouden met de kwalificatiematrix van de analisten. Gesproken is over de wijze waarop data integriteit geborgd wordt. Hoewel data integriteit wel goed geborgd lijkt te zijn, is SHPL geadviseerd naar de laatste inzichten op dit gebied te kijken en zo nodig nog verbeteringen door te voeren. Het kolommenbeheer is bekeken, evenals enkele logboeken van HPLCs. SOPANA.076 Bereiden, stellen en controleren van titervloeistoffen is gekeken. Hierin wordt verwezen naar formulier STF116 waarin de houdbaarheden van de diverse titervloeistoffen zijn opgenomen. De houdbaarheden van titervloeistoffen zijn verdeeld in en weken. Hierover zijn geen opmerkingen. F129/01 Bladzijde 5 van 9

6 11.7 Uitbestede activiteiten Ingezien is de lijst van klanten van SHPL. Voor sommige van deze klanten is slechts eenmalig, of heel sporadisch werk verricht. Met de klanten waarvoor op regelmatige basis analyses uitgevoerd worden, zijn Technical Quality Agreements afgesloten. Twee van deze contracten zijn ingezien ( ). Hierover zijn geen opmerkingen. SHPL besteedt zelf geen analyses uit. Indien SHPL een analyse niet kan uitvoeren, wordt dit aan de klant meegedeeld en wordt een suggestie gedaan waar de analyse wel uitgevoerd kan worden. Indien gewenst, zorgt SHPL ervoor dat die analyse elders uitgevoerd wordt. Het laboratorium dat de specifieke analyse uitvoert, is altijd verantwoordelijk. Zo nodig vindt de analyse bij de derde partij wel plaats onder toezicht van de apotheker van SHPL Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Er wordt jaarlijks een beperkt aantal klachten ontvangen en behandeld. Uit de overzichten van klachten is een aantal klachten geselecteerd voor nadere review : keuring niet uitgevoerd volgens de aanvraag van de klant : fout in analysecertificaat. Over de klachtenrecords (en deviatierecords) is opgemerkt dat de formulieren, zowel op papier als elektronisch, onvolledig zijn ingevuld. Zo wordt er geen duidelijke omschrijving van het probleem vastgelegd, de klantenklacht maakt geen onderdeel uit van het record, het onderzoek naar de oorzaak en de gevonden oorzaak worden niet of onvolledig gedocumenteerd en niet in alle gevallen wordt een referentie gemaakt naar resulterende CAPAs Zelfinspectie Voor interne audits wordt PRO05 Interne Audits (maart 2013) gehanteerd. Deze procedure is voor alle Synergy Health sites in Nederland van toepassing en omvat niet alleen GMP maar ook diverse andere kwaliteitssystemen, zoals ISO. Jaarlijks wordt een auditplan opgesteld, de belangrijke processen worden minstens 1x/jaar geauditeerd. De interne audits worden uitgevoerd door één of twee mensen, waarvan altijd één persoon van QA. Bij de interne audits worden de observaties van de voorgaande interne audit en van audits uitgevoerd door externen (klanten, certificerende instanties) meegenomen. De interne auditors worden getraind en hertraind. Ieder kwartaal controleert de QA manager of de interne audits op schema liggen. Een jaarlijkse analyse vindt plaats in de directiebeoordeling. De schema s van 2014 en 2015 zijn ingezien. Er zijn geen achterstanden Distributie en verzending Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, SMF.001E, versie /02. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Gesproken is over het mogelijk omzetten van de Aanwijzing Laboratorium in een fabrikantenvergunning. Gewezen is op het feit dat de Aanwijzing Laboratorium uitsluitend een grondslag heeft in de Geneesmiddelenwet en dus betrekking heeft op geneesmiddelen voor humaan gebruik Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) F129/01 Bladzijde 6 van 9

7 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige De change voor de vervanging van de vaatwassers is: - te laat gestart (vier maanden na de URS en twee weken voor ingebruikname); - inhoudelijk onvoldoende gedocumenteerd (belangrijke gegevens zoals over de resultaten van de kwalificatie en validatie, onderhoudsplannen, apparatuurlogboek, benodigde training, aanpassen van documentatie, zoals de validatieplanning ontbreken). (EU GMP 1.4) De kwalificatie van de vaatwassers is onvoldoende op de volgende punten: - de IOQ-rapportage is onvolledig ingevuld en niet afgetekend; - de belading uitgevoerd tijdens de PQ is niet representatief voor alle beladingen en geen worst case; - onbekend is of de vervuiling methode voldoende effectief is geweest; - het laatste spoelwater is niet onderzocht op residuen, waarmee onvoldoende bekend is of de machine zelf wel goed schoon is na afloop van een run. (EU GMP 1.8) Over de deviatierecords en klachtenrecords is opgemerkt dat de formulieren, zowel op papier als elektronisch, onvolledig zijn ingevuld. Zo wordt er geen duidelijke omschrijving van het probleem vastgelegd, de klantenklacht maakt geen onderdeel uit van het record, het onderzoek naar de oorzaak en de gevonden oorzaak worden niet of onvolledig gedocumenteerd en niet in alle gevallen wordt een referentie gemaakt naar resulterende CAPAs. (EU GMP 1.4 en 8.9) F129/01 Bladzijde 7 van 9

8 Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Aanbevolen is de wijze waarop het ondertekenen van certificaten geregeld is, intern te evalueren. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Synergy Health Utrecht B.V., locatie Reactorweg 47a te Utrecht wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 8 van 9

9 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 9 van 9