Eind rapport van het GMP, BCLA en GMP-Z inspectiebezoek aan Stichting Rijnstate Ziekenhuis te Arnhem op 10 februari 2015.

Transcriptie

1 Eind rapport van het GMP, BCLA en GMP-Z inspectiebezoek aan Stichting Rijnstate Ziekenhuis te Arnhem op 10 februari 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Stichting Rijnstate Ziekenhuis Wagnerlaan AD ARNHEM 2. GMP activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: productie ongeregistreerde geneesmiddelen als Bereidend Collegiaal Leverende Apotheek (BCLA) GMP-Z activiteiten: Steriele voorraadbereiding Niet steriele voorraadbereiding Aseptische individuele bereiding (cytostatica/tpv/overig) Aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Niet steriele individuele bereiding Anders, nl. 3. Datum van inspectie: Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) F 3954 Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur EMA referentienummer Bereidend en collegiale leverende apotheek (BCLA) Inschrijving Apothekersregister van de Inspectie voor de Gezondheidszorg Ja Nee F139/01 Bladzijde 2 van 12

3 6. Datum vorige inspectie: GMP: 2008 bij vergunningaanvraag BCLA: GMP-Z: Documentnummer: V eindrapport Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: GMP: BCLA: en GMP-Z: en 7. Introductie: Ziekenhuisapotheek GMP-Z: De ziekenhuisapotheek van het Rijnstate Ziekenhuis te Arnhem bereidt geneesmiddelen voor gebruik binnen het ziekenhuis en ten behoeve van een aantal aangesloten verpleeghuizen. Bereiding en Collegiale doorlevering: Daarnaast bereidt de ziekenhuisapotheek in beperkte mate geneesmiddelen ten behoeve van collegiale doorlevering aan ± 50 openbare apothekers waarmee zij een contract heeft met hierin de wederzijdse verantwoordelijkheden vastgelegd. Het beleid is vooral gericht op bereidingen voor het ziekenhuis (bijv. RTA en RTU). De volgende producten worden collegiaal geleverd: gestandaardiseerde individuele bereidingen, steriel (m.n. elastomeerpompen, pijnpompen, oogdruppels) en niet-steriel (m.n. dermatica, zetpillen, dranken); voorraadbereidingen (beperkt tot 3 producten, m.n. capsules) Fabrikantenvergunning: De fabrikantenvergunning 3954F is destijds aangevraagd om voor klinisch onderzoek in het ziekenhuis eventueel een preparaat te kunnen maken. In 2014 is nog een charge capsules bereid voor een onderzoek dat inmiddels is beëindigd. Veranderingen sinds de vorige inspectie: Het ziekenhuis heeft in een beleidsplan vastgelegd dat voorraadproductie nog verder zal worden teruggebracht en dat het niet de intentie is om de eigen productiefaciliteit commercieel te exploiteren. Het aantal bereidingen op voorraad is inmiddels flink teruggelopen. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GMP-Z GDP GcLP Circulaire collegiaal doorleveren door apothekers IGZ Routine Toetsingskader: Melding Op verzoek van: Productspecifiek: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use GMP-Z Veldnorm voorschrijven, klaarmaken, ter hand stellen en toedienen van cytostatica Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ Anders: F139/01 Bladzijde 3 van 12

4 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Onderdeel Onderdeel V 1 Kwaliteitsbeheersing V 5.5 Productie - niet steriele individuele bereiding V 2 Personeel V 6 Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole) V 3 Gebouwen (ruimten) en V 7 Uitbestede activiteiten Apparatuur V 4 Documentatie X 8 Klachten en recall V 5.1 Productie steriele voorraadbereiding V 5.2 Productie niet steriele voorraadbereiding V 5.3 Productie - aseptische individuele bereiding van cytostatica/tpv/overig X 5.4 Productie - aseptische individuele bereiding van radiofarmaca X 9 Zelfinspectie V 10 Productdossiers X 11 Medicinale gassen N 12 Overig Toelichting geïnspecteerde onderdelen De onderdelen die zijn voorzien van een V zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: Voorzitter Raad van Bestuur Lid Raad van Bestuur Specialistmanager, ziekenhuisapotheker, QA, QP, Inkoop, Radiofarmacie Ziekenhuisapotheker, Productie, Klinisch Geneesmiddelen Onderzoek Ziekenhuisapotheker, Productie Ziekenhuisapotheker, FarmaToxLab, QC Afdelingshoofd Productie/FarmaToxLab Kwaliteitscoördinator ziekenhuisapotheek, QA 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up Belangrijke tekortkomingen vorige inspecties. - cleanroomfaciliteiten voldoen niet, geen risicobeoordeling voor BCG bereiding, geen root cause analysis bij wateroverlast. (BCLA inspectie 2010) Bij de huidige inspectie is geconstateerd dat alle punten zijn opgelost. - Validatie onvoldoende ver gevorderd, drukverschillen en temperaturen niet bewaakt, radiofarmaca ter hand gesteld zonder controle. (GMP-Z inspectie 2011) Bij de huidige inspectie is vastgesteld dat op enkele kleine onderdelen na de validatie van processen, het weegsysteem, analytische bepalingen, schoonmaak, transport, interface met IBC, en GBS is afgerond. Voor bewaking van temperatuur en drukken is Xiltrix geïnstalleerd en gevalideerd. Radiofarmaca worden nu gecontroleerd. Er zijn geen openstaande punten van de vorige inspecties. F139/01 Bladzijde 4 van 12

5 11.1 Kwaliteitsbeheersing Validatie Het validatiebeleid staat beschreven in een Validatie Master Plan. Hieronder vallen ruimten, gebouwgebonden installaties, geautomatiseerde systemen, apparatuur, processen, analysemethoden en schoonmaak. De validatiematrix is gezien. Ruimte PO-109 staat hier echter niet in, terwijl voor dit magazijn wel een temperatuureis geldt. De geautomatiseerde systemen Xiltrix, BAPS en Labelview staan vermeld. Dat laatste systeem wordt in de loop van Q afgebouwd en de productie van etiketten wordt overgebracht naar een ander systeem. Hiervoor is nog geen Change geschreven. Voor het overige is de documentatie inzichtelijk en compleet. De procesvalidatie voor de bereiding van RTA (VTGM op voorraad) is uitgevoerd in combinatie met de validatie van de Baxa pomp die hierbij wordt gebruikt. Het rapport d.d. 14/8/2014 is gezien. De maximale batchgrootte is stuks van 50 ml spuiten. Dit is in overeenstemming met de praktijk. Change control De afhandeling van enkele changes is beoordeeld. Veel changes betreft een wijziging in het assortiment, dan wel het vervangen van een apparaat door eenzelfde type. Bij een omvangrijke change, zoals is gezien de implementatie van de Baxa pomp voor RTA bereidingen, biedt het wijzigingformulier te weinig mogelijkheden om alle bijbehorende onderdelen te documenteren. Deviaties Enkele deviaties bij productie en de vastlegging hiervan zijn besproken. Dit betrof een deviatie in het uiterlijk van een product en een melding van een afwijking in de flowkast. PQR In productdossiers is geen PQR opgenomen. De invulling van het begrip PQR is tot nu toe beperkt tot een beoordeling van rationaliteit en equivalentie. De apotheek is gewezen op de inhoud van PQR s volgens Hoofdstuk 1 GMP Personeel Documentatie van de kwalificatie voor het visueel schouwen is gezien voor twee medewerkers. Een van de twee heeft de herkwalificatie in 2014 gemist. Hierop is geen actie genomen. Voor beide medewerkers geldt dat het bewijs van hun jaarlijkse ogentest niet in het dossier zit. De persoonsgebonden kwalificatie van medewerkers voor aseptisch werken wordt bijgehouden in Micro-Bio, het programma van de KNMP. De overzichten zien er goed uit. Een serie overschrijdingen als gevolg van het laten vallen van platen is helder gedocumenteerd. Alle medewerkers zijn gekwalificeerd voor aseptisch handelen Gebouwen (ruimten) en apparatuur In het quarantainemagazijn inkomende goederen is een bemonsteringsruimte. De status van die ruimte wordt aangeduid met een etiket waarop de datum van schoonmaak en het vorige product staat vermeld. Het etiket wordt overgebracht naar het bemonsteringsformulier van het volgende product. Omdat de tijd van schoonmaak niet staat vermeld, is de juiste volgorde niet goed te reconstrueren. De toegang tot ruimte PO-109 is niet geregeld op basis van autorisaties. Via deze ruimte kan een medewerker een kleedsluis omzeilen. De kwalificatie van de C-ruimten is gezien. Hieruit blijkt dat de ruimten wat betreft deeltjes en microbiologie goed onder controle zijn. Datzelfde geldt voor de microbiologische kwaliteit van het WFI. De WFI ringleiding staat op 80 o C. Voor koud WFI moet een koeler worden aangezet. Als onverhoopt vergeten wordt de koeling weer af te zetten, genereert de te lage temperatuur in de loop een alarm. In de weegkamer en op andere plaatsen is de vloercoating beschadigd. Ook op deuren zijn beschadigingen gezien Documentatie Een voorbeeld van batchdocumentatie van een RTA is gezien (batch 14/23/007). De vrijgifte bestaat uit een vrijgifte van het productie deel, een vrijgifte na QC-test, en de vrijgifte door de QP. Opgemerkt is dat bij de QC-testen een steriliteittest is vermeld, waar feitelijk een microbiologische kwaliteitscontrole volgens de GMP-Z3, item 27 wordt uitgevoerd. De batchdocumentatie van de laatst bereide batch ampullen is gezien. (15 jan 2015). De batch was nog niet vrijgegeven maar in afwachting van het resultaat van de steriliteittest. Een batchprotocol van een omgepakt product is gezien. Dit betrof een medicatieset met diverse tabletten. Inhoudelijk zijn er geen opmerkingen gemaakt over de batchdocumentatie. Aan de hand van de procedure starten klinisch geneesmiddelonderzoek is besproken hoe de vrijgifte van geneesmiddelen voor onderzoek is vormgegeven. Voordat een geneesmiddel voor onderzoek kan worden bereid wordt middels een checklist gecontroleerd of een METC toestemming voor de studie aanwezig is. Gezien is de toestemming voor de studie met nummer, vrijgegeven op F139/01 Bladzijde 5 van 12

6 Productie steriele voorraadbereiding De groot-steriele voorraadbereiding in de Klasse C ruimte is grotendeels beëindigd. In 2014 zijn nog een keer ampullen gemaakt. De ruimte zal worden gebruikt voor het bereiden van RTA producten. Daartoe is een tafel met laf-plafond ingericht. Een specifiek kwalificatie programma voor RTA is ontwikkeld en wordt momenteel verder uitgerold over de medewerkers. De gebruikte infuusvloeistoffen bij de bereiding van de RTA worden betrokken van een andere ziekenhuisapotheek. Deze worden geleverd inclusief vrijgifte certificaat Productie niet steriele voorraadbereiding Dit betreft voornamelijk producten die worden omgepakt. Een voorbeeld van een batchprotocol is gezien Productie - aseptische individuele bereiding van cytostatica/tpv/overig De aseptische individuele bereidingen worden uitgevoerd door 2 personen waarbij de persoon buiten de kast de kritische stappen controleert. Bij het uitvullen van elastomeerpompen is gezien dat een medewerker niet-aseptisch gedrag vertoonde. Zo werden materialen van de grond opgepakt, en werden handschoenen niet periodiek gedesinfecteerd. Elke 20 e bereiding wordt naar een RAL ingestuurd voor een chemische analyse Productie - aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Dit onderwerp is niet aan de orde geweest Productie - niet steriele individuele bereiding Dit onderwerp is niet specifiek aan de orde geweest Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole) Elke container van een grondstof wordt bemonsterd en getest op identiteit. Alleen van capsaicine wordt de volledig analyse gedaan omdat deze grondstof niet beschikbaar is in Farmacopee kwaliteit. De apotheek heeft een dienstverleningsovereenkomst met het Klinisch-Chemisch en Hematologie laboratorium. In die overeenkomst wordt niet geregeld dat de UV spectrofotometer gezamenlijk gebruikt wordt. Volgens zeggen zou de Osmometer 1 keer per maand worden gekalibreerd. Uit de controleformulieren blijkt dat dit alleen gebeurt als bij controle de waarden out of range zijn. Bij de RTA bereidingen wordt bij iedere batch een onderzoek op de microbiologische kwaliteit ingezet Uitbestede activiteiten Er zijn overeenkomsten met het Klinisch-Chemisch en Hematologisch lab voor de levering van reagentia. In deze overeenkomst ontbreekt een bepaling voor het medegebruik van de UV spectrofotometer. Daarnaast zijn er overeenkomsten met diverse doorleverende apotheken waarvan producten worden afgenomen Klachten en recall Niet aan de orde geweest Zelfinspectie Niet aan de orde geweest Productdossiers Resultaten farmacotherapeutisch alternatief De resultaten van dit onderzoek door de apotheker maken deel uit van het productdossier. Dit ligt vast in de procedure voor de productdossiers. Aan de hand van een steekproef is vastgesteld dat dit onderzoek wordt uitgevoerd cf. de diverse professionele standaarden en landelijke richtlijnen (bijv. nationaal kinderformularium). Het beleid is dat er geen producten worden gemaakt waarvoor een geregistreerd farmacotherapeutisch alternatief op de markt is. Voor zetpillen was de meerwaarde voor de patiënt onvoldoende duidelijk gedocumenteerd, de vergelijking met andere toedieningsvormen (IM injectie) was niet vastgelegd Resultaten Farmacotherapeutische rationale De procedure farmacotherapeutische plaatsbepaling (doc ) is aangepast. De beoordeling van de farmacotherapeutische rationale is een vast onderdeel van het productdossier. De minimumeis voor collegiale leveringen is nu bepaald op D4, producten de niet voldoen aan de D4 eis worden niet collegiaal geleverd, dit is cf. de hieraan te stellen eis. De procedure wordt voldoende nageleefd in de apotheek. F139/01 Bladzijde 6 van 12

7 Resultaten productdossiers Procedure is ingezien. De procedure geldt voor gestandaardiseerde individuele bereidingen en voorraadbereidingen. Deze procedure wordt in de praktijk voldoende nageleefd, zo bleek uit een steekproef van productdossiers die zijn gecontroleerd. Voor de indeling van de productdossiers wordt er een vast format gehanteerd. Voordat de apotheek gaat bereiden worden er proefcharges (N=3) gemaakt. Deze werkwijze wordt ook toegepast voor RTA producten Kwaliteit productdossiers Beoordeling kwaliteit productdossiers en productdossiers voorraad bereidingen Een formeel akkoord met handtekeningen van de verantwoordelijke apothekers en bijbehorende datering voor het totale productdossier ontbreekt nog. Hierdoor is de change control procedure niet goed uitvoerbaar Medicinale gassen Niet aan de orde geweest Overig Er waren geen overige bevindingen Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, nummer versie 02, gedateerd Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing Wettelijke bepalingen Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Raad van Bestuur Gevestigd apotheker Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Bijlage: Definitie van Significante GMP Tekortkomingen F139/01 Bladzijde 7 van 12

8 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige In de trainingsdocumentatie van de medewerkers die ampullen schouwen ontbreekt informatie over de verplichte jaarlijkse ogentest. Tevens is in 2014 de jaarlijkse herkwalificatie van een van de medewerkers niet uitgevoerd. (GMP 2.11; Annex 1, 124) Bij het uitvullen van elastomeerpompen is gezien dat een medewerker nietaseptisch gedrag vertoonde. Zo werden materialen van de grond opgepakt, en werden handschoenen niet periodiek gedesinfecteerd. (GMP Annex 1, 37) Omvangrijke wijzigingen worden vastgelegd op een formulier dat hiervoor onvoldoende ruimte biedt. (GMP 4.2) De staat van onderhoud van deuren en vloeren laat te wensen over. Er is geen toegangscontrole in de apotheek, waardoor sluiproutes mogelijk zijn. De sluis naar de steriele bereidingsruimte is niet als Klasse C geclassificeerd. (GMP 3, Principle; 3.9) Bij bemonsteren en afwegen bestaat een risico op contaminatie: - de bemonsteringsruimte wordt vrijgegeven voor een volgend product door middel van een sticker waarop wel de datum van schoonmaken, maar niet de tijd staat vermeld. - bij het afwegen van grondstoffen wordt de actieve stof als eerste gewogen, hetgeen een risico van contaminatie van de niet-actieve stoffen inhoudt. (GMP 3.14; 4.25; 5.18) Op het laboratorium bleek de voorgeschreven frequentie van calibratie van de Osmometer niet te worden gehaald. (GMP 6.7) Het medegebruik door het Klinisch-Chemisch en Hematologisch Laboratorium van de UV-spectrofotometer op het apotheeklab is niet geregeld in de Dienstverleningsovereenkomst. (GMP 8 Principle) In het Validatie Master Plan staat ruimte PO-109 niet vermeld, terwijl in die ruimte wel een temperatuureis geldt. (GMP 3.19) PQR s worden nog niet gemaakt. (GMP 1.10) De klasse C bereidingsruimte wordt niet voorafgegaan door een klasse C sluis (GMP Annex 1, item 51) Verdere tekortkomingen circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ: 15.4 Farmacotherapeutisch alternatief, farmacotherapeutisch rationale en productdossiers Farmacotherapeutisch rationale Voor zetpillen was de meerwaarde voor de patiënt onvoldoende duidelijk gedocumenteerd, de vergelijking met andere toedieningsvormen (IM injectie) was niet vastgelegd. F139/01 Bladzijde 8 van 12

9 Productdossiers Een formeel akkoord met handtekeningen van de verantwoordelijke apothekers en bijbehorende datering voor het totale productdossier ontbreekt nog. Hierdoor is de change control procedure niet goed uitvoerbaar. Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.5 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Het ziekenhuis zal aan Farmatec verzoeken om wijzigingen in de fabrikantenvergunning om deze aan te passen aan de huidige gewenste activiteiten Het doorspoelen van slangen met bouillonoplossing na afloop van een aseptische bereiding heeft een ander doel dan de benaming steriliteitstest nu suggereert. Het ziekenhuis zal een andere term bedenken. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Op 15 april 2015 heeft het Rijnstate Ziekenhuis een Plan van aanpak ingestuurd dat maatregelen vermeldt om de geconstateerde tekortkomingen op te lossen. De inspectie gaat akkoord met de voorstellen en de daarbij genoemde termijnen. De implementatie van een en ander zal worden beoordeeld tijdens een volgende GMP/GMP-Z/BCLA inspectie. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat de apotheek van Stichting Rijnstate Ziekenhuis, locatie Wagnerlaan 55 te Arnhem wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP en GMP-Z. voldoet aan GMP en/of GMP-Z indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP en/of GMP-Z. wat betreft de geïnspecteerde activiteiten onder de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ.: voldoet aan de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ. voldoet aan de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen en als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 10 februari 2015 afgesloten. F139/01 Bladzijde 9 van 12

10 Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F139/01 Bladzijde 10 van 12

11 Definition of Significant Deficiencies GMP 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F139/01 Bladzijde 11 van 12

12 Definitie van significante tekortkomingen GMP-Z 1. Kritische tekortkoming Tekortkoming die heeft geleid of kan leiden tot een product met een aanzienlijk risico op schade voor de patiënt. 2. Belangrijke tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming die heeft geresulteerd in, of kan resulteren in een product dat niet voldoet aan de vereisten in het productdossier; één of meerdere belangrijke afwijkingen inhoudt van de GMP-Z; wijst op afwijkingen in de correcte uitvoering van batchvrijgifte of op een niet correcte uitvoering door de verantwoordelijk apotheker van zijn wettelijke taken; een combinatie van meerdere overige tekortkomingen die op zichzelf niet belangrijk zijn maar bij elkaar genomen wel als belangrijk kunnen worden beschouwd. 3. Overige tekortkoming Tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden beschouwd, maar wel afwijkend is van GMP-Z. F139/01 Bladzijde 12 van 12