Eindrapport van het GMP-Z inspectiebezoek aan Maxima Medisch Centrum, ziekenhuisapotheek te Veldhoven, op 7 februari 2017.

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP-Z inspectiebezoek aan Maxima Medisch Centrum, ziekenhuisapotheek te Veldhoven, op 7 februari 2017 Utrecht, 2017

2 1. Geïnspecteerde locatie(s): Maxima Medisch Centrum ziekenhuisapotheek T.a.v. de directie De Run DB VELDHOVEN 2. GMP-Z activiteiten: Steriele voorraadbereiding Aseptische handelingen op voorraad Aseptische individuele bereiding (cytostatica/tpv/overig) Aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Niet steriele voorraadbereiding Niet steriele individuele bereiding Anders, nl. 3. Datum van inspectie: 7 februari Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 5. Inschrijving in het Apothekersregister van de Inspectie voor de Gezondheidszorg Meldingnummer Ja Nee 6. Datum vorige inspectie(s): Er is niet eerder een inspectie uitgevoerd met als scope Batchgewijze individuele aseptische bereiding (i.e. aseptische handelingen op voorraad) Naam van inspecteur(s) Betrokken bij de vorige inspectie: N.v.t. 7. Introductie: De apotheek maakt verschillende aseptische bereidingen op voorraad voor de eigen patiënten o.a. oxytocine, fentanyl, dopamine injecties met name voor de neonatologie afdeling. Alle producten worden bereid vanuit geregistreerd product. De producten worden ofwel opgezogen vanuit flacons in spuiten ofwel opgezogen en verdund in spuiten. Alle producten worden handmatig opgetrokken. Naast aseptische bereidingen op voorraad worden onder GMP-Z niet steriele individuele bereidingen en individuele aseptische bereidingen risicovol en niet risicovol uitgevoerd. Veranderingen sinds de vorige inspectie: Dit onderdeel is niet beoordeeld. F134/01 Bladzijde 2 van 10

3 8. Doel en reden van de inspectie: GMP-Z Routine Productspecifiek: Toelichting: Onderwerp van inspectie is alleen de activiteiten rond aseptische handelingen op voorraad ook bekend als VTGM op voorraad. Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet GMP-Z Veldnorm voorschrijven, klaarmaken, ter hand stellen en toedienen van cytostatica Anders 9. Geïnspecteerde activiteiten: Onderdeel V 1 Farmaceutisch kwaliteitssysteem Onderdeel X 5.6 Productie - niet steriele individuele bereiding V 2 Personeel V 6 Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole) V 3 Gebouwen (ruimten) en X 7 Uitbestede activiteiten Apparatuur V 4 Documentatie V 8 Klachten en recall X 5.1 Productie steriele voorraadbereiding V 5.2 Productie aseptische handelingen op voorraad X 5.3 Productie - aseptische individuele bereiding van cytostatica/tpv/overig X 5.4 Productie - aseptische individuele bereiding van radiofarmaca X 5.5 Productie niet steriele voorraadbereiding V 9 Zelfinspectie V 10 Productdossiers X 11 Medicinale gassen X 12 Overig Toelichting geïnspecteerde onderdelen De onderdelen die zijn voorzien van een V zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, voorzitter Raad van Bestuur (voor -en nabespreking), lid Raad van Bestuur (voor en nabespreking), manager zorggroep (voor en nabespreking) KAR (klinisch laboratorium, apotheek en radiologie..., ziekenhuisapotheker, gevestigd apotheker, ziekenhuisapotheker productie. F134/01 Bladzijde 3 van 10

4 , ziekenhuisapotheker kwaliteitscontrole, afdelingshoofd backoffice ziekenhuisapotheek 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. De tekortkomingen van vorige inspectie zijn niet besproken, zie sectie 8: doel van deze inspectie Farmaceutisch kwaliteitssysteem (kwaliteitbeheersing) Change control Er is change control procedure change control versie 8. wordt gebruikt als kwaliteitsbeheersysteem waarin wijzigingen, afwijkingen, CAPAs, audits en recalls gedocumenteerd en vervolgd worden. Daarnaast wordt één keer per week in het lab/bereidingsoverleg de lijst besproken van openstaande acties, afwijkingen, klachten, wijzigingen en ook periodieke microbiologische rapportages. Change control wordt niet gelogd voor het aanpassen van bv. typo s in een procedure, dit is echter niet vastgelegd in de procedure. Het systeem van loggen van wijzigingen en acties is bekeken aan de hand van voorbeelden uit, hierover geen opmerkingen. Afwijkingen Er is een afwijkingenprocedure; in worden de afwijkingen en acties gelogd. Het systeem is bekeken m.b.v. voorbeelden van afwijkingen. Aan alle onderdelen van het afwijkingsproces is voldaan. Out of specificaties (OOS) Er is OOS procedure en het overzicht van OOSen in is bekeken. Een OOS waarbij een positieve bouillonkweek is gevonden is bekeken, dit leidde tot een recall van de betreffende partij. Het onderzoek inclusief acties was volledig gedocumenteerd. Productkwaliteitsreview (PQR) Er is geen aparte PQR procedure, de PQR wordt beschreven in product dossierprocedure. De PQR is een onderdeel van het productdossier dat eens per 3-5 jaar uitgevoerd wordt. In praktijk is dit elke drie jaar. Onder andere evaluatie farmaceutisch noodzaak, grondstoffen en verpakkingsmateriaal, kritische IPCs, afgekeurde partijen, klachten en wijzigingen wordt uitgevoerd. EM data en bv. gehalte data worden via andere rapportages getrend en geëvalueerd en één keer per twee weken in bereidings/laboverleg. Deze data komen niet terug in de PQR. Acties n.a.v. productdossier en PQR worden vastgelegd in het productdossier. Deze worden niet gevolgd in bv,. CAPA systeem. De PQR onderdelen in de product dossiers van zijn ingezien. Zie sectie overige bevindingen Personeel Hygiëne en kleding De kleding en hygiënemaatregelen voor medewerkers betrokken bij de aseptische handelingen op voorraad zijn gezien. De productiekleding bestaat uit een broek en shirt met nauwsluitende mouwen en pijpen, dagelijks schone sokken, haarnetje, mondneusmasker en klompen die elke dag gedesinfecteerd worden. Handschoenen worden gedesinfecteerd en gewisseld tussen verschillende bereidingen. Er is geen make-up of andere zaken geobserveerd. Training en opleiding Er is een ziekenhuisbreed trainingsbeheersysteem waarin de kwalificaties worden vastgelegd en openstaande trainingen worden bijgehouden. De trainingsprocedure scholingsprogramma versie 4.0. is gezien. Training op GMP-Z wordt initieel en daarna periodiek gegeven via het systeem. Kwalificatie voor aseptische handelingen wordt jaarlijks uitgevoerd. Het overzicht van de training en bekwaamheid van een medewerker (kwalititeitspaspoort) is bekeken o.a. jaarlijkse bekwaamheidtoets, persoonsgebonden kwalificatie, jaarlijkse fluoresceïne handschoen recovery studie en specifieke training op aseptische handelingen is aanwezig. Training en bekwaamheid wordt jaarlijks gecontroleerd op voortgang en status. Indien de persoonsgebonden kwalificatie niet voldoet volgt een herkwalificatie alvorens de medewerker F134/01 Bladzijde 4 van 10

5 weer aseptische handelingen mag uitvoeren. Wijzigingen in procedures worden indien nodig in de wekelijkse nieuwsbrief besproken of één keer per twee maanden in het werkoverleg. Schoonmakers krijgen 1x per jaar cleanroom training, pas wanneer ze getraind zijn krijgen ze toegang tot de apotheek via een toegangspas. De autorisatie wordt door de afdelingshoofd uitgegeven. De betreffende certificaten voor de cleanroom training zijn ingezien Gebouwen (ruimten) en apparatuur Ontwerp, onderhoud, classificatie bereidingsfaciliteit De aseptische ruimte voor niet risicovolle stoffen wordt gebruikt voor de bereiding van aseptische handelingen op voorraad. De ruimte voldoet aan klasse D. In deze ruimte zijn twee LAF units aanwezig met classificatie A waarin de aseptische bereidingen op voorraad plaatsvinden. De ruimte is bereikbaar via een sluis (klasse D). De aseptische productie ruimte heeft overdruk ten opzichte van de sluis. De personensluis heeft 5-8 pascal overdruk. Continue monitoring van het drukverschil is aanwezig, bij afwijkingen is er een akoestiek alarm. Indien er een alarm optreedt tijdens een bereiding dan wordt er een afwijking gelogd. De faciliteiten zijn visueel beoordeeld. De sluis en bereidingsruimte voldoen aan de eisen qua afwerking en drukhiërarchie. De doorgeefsluis vanuit D wordt niet meegenomen in de microbiologisch monitoring plan. De kwalificatie documentatie van een nieuwe LAF kast (december 2016) inclusief de herkwalificatie van de ruimte is ingezien, hierover zijn geen opmerkingen. Schoonmaak bereidingsfaciliteit Er is een procedure waarin de middelen en materialen voor reiniging en desinfectie is vastgelegd. De frequentie hierin is aangegeven wat ook terugkomt in het af te tekenen formulier. Er wordt gerouleerd met 3 verschillende schoonmaakmiddelen waaronder een sporicide. Voor elke bereidingsessie wordt gedesinfecteerd. Desinfectiemiddelen worden steriel ingekocht Documentatie Productdossier Van alle producten die aseptisch op voorraad bereid worden zijn productdossiers beschikbaar. De productdossiers van zijn opgevraagd en ingezien. De kwalificatie van de spuiten voor gebruik als primair verpakkingsmateriaal ontbreekt in het productdossier. De huidige versie van het bereidingsvoorschrift is opgenomen in het dossier. Wijzigingen, die voor de periodieke revisieperiode van 3 jaar worden gelogd, worden verzameld en vastgelegd op formulieren. Deze formulieren worden niet altijd consequent ingevuld en bij meerdere wijzigingen wordt niet tussentijds het productdossier aangepast. Bereidingsvoorschriften Voor elk product is een geautoriseerd bereidingsvoorschrift aanwezig. De bereidingsvoorschriften en protocollen zijn bekeken van en producten. Autorisatie is via elektronisch geregeld. Er is ruimte voor het noteren van de gebruikte uitgangsproducten en verpakkingsmaterialen, etikettenreconciliatie is aanwezig. Line clearance is procedureel beschreven maar niet vastgelegd op het bereidingsprotocol. Alleen de schoonmaak is vastgelegd, zie sectie 15.3 overige bevindingen. Per bereiding wordt een apart bereidingsprotocol gebruikt. De bekeken bereidingsprotocollen zijn correct ingevuld, parafen worden deels elektronisch ingevuld. Na bereiding worden de bereidingsprotocollen uitgeprint en beoordeeld door de QC apotheker en de bereidingsapotheker Productie Productie steriele voorraadbereiding Productie aseptische handelingen op voorraad Wordt ook aangeduid met de term, VTGM op voorraad Validatie Initiële microbiologische validatie d.m.v. 3 bouillonsimulaties is niet uitgevoerd, er is hiervoor geen onderbouwing aanwezig. Hervalidatie wordt sinds 2013 wel twee keer per jaar uitgevoerd per volume spuiten. De hervalidatie rapportage van juni 2016 is gezien, geen opmerkingen. Fysisch chemisch onderbouwing van de stabiliteit is aanwezig in het productdossier. Stabiliteitsonderzoek is initieel uitgevoerd per product op 2 batches waarbij het gehalte is bepaald op verschillende tijdstippen. F134/01 Bladzijde 5 van 10

6 Monitoren bereidingsfaciliteit Microbiologische monitoring in de LAF kast vind plaats van de lucht in de LAF-unit (sedimentatieplaten) tijdens de bereidingssessie, van de handschoenafdrukken (alleen van dominante hand), van bouillonafvullingen aan het einde van iedere bereidingssessie en maandelijks van het werkoppervlak door middel van contactplaten. De achtergrondruimte en sluizen worden halfjaarlijks microbiologisch gemonitored met contactplaten, sedimentatieplaten en actieve luchtmonsters. Huisflora wordt bepaald door vier keer per jaar gedurende twee weken alle positieve kweken te determineren. De openingstijd van sedimentatieplaten is altijd minder dan 240 minuten, dit is niet procedureel vastgelegd. Halfjaarlijks worden de deeltjes in bedrijf gemeten in de LAF kast en in de D ruimte. De data van de meest recente deeltjesmetingen is bekeken, akkoord. Elke half jaar wordt een verslag opgesteld van de microbiologische data. Het verslag van jan 2016-juni 2016 is bekeken. Naast een evaluatie van de microbiologische monitoring data wordt ook de validatie data van de aseptische handelingen en de persoonskwalificatie bekeken. De gehanteerde action levels voor deeltjes en microbiologisch monitoring zijn in klasse A conform GMP, maar onderzoek inclusief determinatie en productimpact onderzoek wordt pas uitgevoerd bij overschrijdingen > 5 kve. Contactplaten zijn een aantal keren niet genomen van de achtergrond en ook de frequentie voor de bepaling van huisflora is niet altijd gehaald. Correcte acties zijn genomen in 2015 en 2016 om dit te verbeteren. De evaluatie van de huisflora is summier. Er is geen beoordeling aanwezig of de verandering in de huisflora is geobserveerd. Vrijgifte Er is een vrijgifte procedure. Na iedere batch wordt er een bouillonsimulatie uitgevoerd in de klasse A. Alle bereidingen worden vrijgegeven door de QC apotheker voor uitgifte. Relevante OOSen en/of afwijkingen worden niet aantoonbaar meegenomen bij de vrijgifte beslissing. Bij een besmetting na 3 of 14 dagen wordt een recall uitgevoerd. De vrijgifte documentatie is ingezien van een batch Productie - aseptische individuele bereiding van cytostatica/tpv/overig Productie - aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Productie - niet steriele voorraadbereiding Productie niet steriele individuele bereiding 11.6 Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole) Analytische controle wordt uitgevoerd op alle eindproducten die een afwijkende samenstelling hebben van het uitgangsproduct (identiteit en gehalte). De spuiten worden ingekeurd op basis van documentcontrole. Er is een SLA met de leverancier van de spuiten bij inkoop, de apotheek heeft geen inzage in de SLA. Het is niet duidelijk of in het contract is vastgelegd dat wijzigingen worden gemeld aan de apotheek. Gebruikte media worden door microbiologisch laboratorium in het ziekenhuis ingekeurd, hierbij wordt de huisflora niet meegenomen Uitbestede activiteiten 11.8 Klachten en recall De klachten procedure klachtenafhandeling versie 6.0 is tevens van toepassing op aseptische handelingen op voorraad. Klachtenoverzicht in is bekeken, geen bijzonderheden Zelfinspectie Aseptische handelingen is als onderwerp benoemd in planning van de zelfinspecties. In mei 2015 is de laatste zelf inspectie op dit topic uitgevoerd. Daarnaast is er drie keer audit specifiek op aseptische handelingen uitgevoerd in het kader van een promotieonderzoek waarbij een risicoanalyse is uitgevoerd op F134/01 Bladzijde 6 van 10

7 de verschillende stappen van een uitvoering van een aseptische handeling. Acties gedefinieerd n.a.v. deze risicoanalyse zijn vastgelegd binnen onder verschillende change controls Productdossiers Zie bij Medicinale gassen Overig Site Master File Er was geen Site Master File opgevraagd. Er was geen Site Master File beschikbaar. Er was een Site Master File beschikbaar, nummer, gedateerd. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende/onvoldoende. 12. Bevindingen overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Monstername door inspecteur 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Raad van Bestuur Gevestigd apotheker Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Bijlage: Definitie van Significante GMP-Z Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP-Z tekortkomingen: 15.1 Kritische F134/01 Bladzijde 7 van 10

8 Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige De frequentie voor het uitvoeren van de PQR is meer dan één jaar. Niet alle onderdelen zoals beschreven in EU-GMP H1 komen terug in de PQR. (EU-GMPZ H1:1.10Z) Er is geen ruimte voor het noteren van de line clearance in het bereidingsprotocol. (EU-GMPZ H4: 4.17) Initiële microbiologische procesvalidatie is niet uitgevoerd d.m.v. drie bouillonafvullingen. (EU-GMPZ Z3:Z3.22,Z3.23) Maatregelen bij overschrijding in klasse A zoals determinatie en productimpact onderzoek wordt pas uitgevoerd bij overschrijdingen > 5 kve in plaats van bij <1 kve. (EU-GMPZ annex 1: 19,20) Relevante OOSen en/of afwijkingen worden niet aantoonbaar meegenomen bij de vrijgifte beslissing. (EU-GMPZ H1 1.4 xv) In de documentatie van de gebruikte spuiten is het volgende geconstateerd: Het contract met de leverancier van de spuiten wordt niet ingezien door de ziekenhuisapotheek, het is onbekend of hierin is vastgelegd of significante wijzigingen in de spuit worden gemeld aan de ziekenhuisapotheek. De kwalificatie van de spuiten voor gebruik als primair verpakkingsmateriaal ontbreekt in het productdossier. (EU-GMP-Z Z3: Z3.18-Z3.19) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Wijzigingen in het product dossier voor de periodieke revisieperiode van 3 jaar worden op formulieren vastgelegd. Deze formulieren worden niet altijd consequent ingevuld en bij meerdere wijzigingen wordt niet tussentijds het productdossier aangepast. Het wordt aanbevolen om bij meerdere wijzigingen tussentijds het productdossier aan te passen en de vastlegging van wijzingen te verbeteren Microbiologisch monitoring wordt niet uitgevoerd in de doorgeefsluis. Het wordt aanbevolen om dit ook op te nemen in de planning Voor het afnemen van de vingerafdrukken wordt aanbevolen om ook de niet dominate hand mee te nemen. F134/01 Bladzijde 8 van 10

9 De vastlegging van de evaluatie van de huisflora wordt summier weergegeven in het halfjaarlijkse microbiologische monitoringverslag. Het wordt aanbevolen om dit uitgebreider vast te leggen en de huisflora ook mee te nemen in de inkeuring van media Uitzonderingen op de changecontrole procedure zoals typo s te benoemen in de procedure. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concludeert de inspecteur dat de ziekenhuisapotheek van Maxima Medisch Centrum, De Run 4600, 5504 DB te Veldhoven wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP-Z. voldoet aan GMP-Z indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP-Z. Volgende inspectie Tijdens een volgend inspectiebezoek zal de effectiviteit van het kwaliteitssysteem beoordeeld worden en zal tevens gekeken worden of de tekortkomingen voldoende zijn gecorrigeerd en geïmplementeerd. Afsluiten inspectie Met deze brief sluit de Inspectie het inspectiebezoek van 7 februari 2017 af. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F134/01 Bladzijde 9 van 10

10 Definitie van significante tekortkomingen Documentnummer: V eindrapport A. Kritische tekortkoming Tekortkoming die heeft geleid of kan leiden tot een product met een aanzienlijk risico op schade voor de patiënt. B. Belangrijke tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming die heeft geresulteerd in, of kan resulteren in een product dat niet voldoet aan de vereisten in het productdossier; één of meerdere belangrijke afwijkingen inhoudt van de GMP-Z; wijst op afwijkingen in de correcte uitvoering van batchvrijgifte of op een niet correcte uitvoering door de verantwoordelijk apotheker van zijn wettelijke taken; een combinatie van meerdere overige tekortkomingen die op zichzelf niet belangrijk zijn maar bij elkaar genomen wel als belangrijk kunnen worden beschouwd. C. Overige tekortkoming Tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden beschouwd, maar wel afwijkend is van GMP-Z. F134/01 Bladzijde 10 van 10