Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Stichting Katholieke Universiteit Nijmegen, op 22 en 23 september Utrecht, 2015

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Stichting Katholieke Universiteit Nijmegen, op 22 en 23 september 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): Productie van geneesmiddelen voor onderzoek. 1. Geïnspecteerde site(s): Stichting Katholieke Universiteit Nijmegen, Geert Grooteplein-Zuid GA, Nijmegen 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) 3. Datum van inspectie: 22 en 23 september Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer 4095 F Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: 11 april 2012,, IMP algemeen 03 december 2012,, ATMP 20 februari 2013,, Radiofarmacie IMP Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: Zie boven. 7. Introductie: De apotheek van het Radboudziekenhuis in Nijmegen heeft onder de naam van rechtspersoon St. Katholieke Universiteit Nijmegen een fabrikantenvergunning voor het importeren en produceren van geneesmiddelen voor onderzoek (IMP), waaronder radiofarmaceutica en ATMP producten. De scope van deze inspectie betreft alleen deze fabrikanten vergunning en beoordeelt de GMP compliance. Sinds de vorige inspectie hebben er ongeveer.. bereidingen plaatsgevonden voor regulier klinisch onderzoek zijn er.. studies gestart onder de ATMP richtlijn. Veranderingen sinds de vorige inspectie: Er hebben zich sinds de vorige inspectie geen essentiële wijzigingen voor gedaan. Er is een nieuwe QP in dienst getreden en een aantal kwaliteitssystemen zijn aangepast en verbeterd. F129/01 Bladzijde 2 van 11

3 Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * Site Master File. * Productieoverzicht sinds vorige inspectie. Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: EC verordening 1394/ Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Alle relevante onderdelen zijn geïnspecteerd. Niet geïnspecteerde activiteiten: Niet van toepassing. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, afdelingshoofd Apotheek, gevestigd apotheker, bedrijfsleider Apotheek, QP, Hoofd Quality Unit, ziekenhuisapotheker Bereidingen, ziekenhuisapotheker ATMP s en QP, ziekenhuisapotheker QC en QP, hoofd immunotherapie, deskundige ATMP s (TIL), deskundige ATMP s (LG), medewerker QA GMP, operator ATMPs en deskundige ATMPs (TIL), ziekenhuisapotheker Radiofarmacie en QP, ziekenhuisapotheker farmaceutische patiëntenzorg, operationeel manager logistiek, farmaceutisch vakman, analist, directeur Concernstaf Kwaliteit & Veiligheid 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Aan de tekortkomingen voortvloeiend uit de vorige inspecties is voldoende follow up gegeven. F129/01 Bladzijde 3 van 11

4 11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Management Review Management Review vindt plaats op het niveau van het MT van de apotheek. De reviews worden ieder kwartaal samengesteld en bevatten de resultaten en de analyse van de resultaten van de verschillende kwaliteitsindicatoren. De rapportages van het 4e kwartaal van 2014 en Q1 en Q2 van 2015 zijn ingezien. Opgemerkt is dat wanneer de resultaten daar aanleiding voor geven er correctieve acties worden geformuleerd en het effect daarvan in het volgende review wordt geëvalueerd. De resultaten worden bovendien maandelijks besproken in het GMP overleg. Hieraan nemen deel de process eigenaren en het hoofd QA. Alleen wanneer iets onder de calamiteiten regeling valt, wordt dat gemeld aan de Raad van Bestuur. Product Quality Review (PQR) In augustus 2015 is een document (#053813) goedgekeurd, waarin de strategie en de procedure is beschreven voor het maken van product quality reviews. Allereerst zijn er productgroepen ingedeeld, zoals bijvoorbeeld: steriele producten, bulkbereiding in mobiel vat; steriele producten aseptisch bereid, In totaal zijn er een tal productgroepen gedefinieerd. De ATMPs zijn hier nog geen onderdeel van. De PQR van de steriele producten, bulkbereiding in mobiel vat over de periode Q1t/m Q is tijdens de inspectie ingezien. Deze zag er goed uit en bevatte alle noodzakelijke elementen, Change Control/Wijzigingen In de procedure voor wijzigingen ontbreekt het aan vastgestelde termijnen voor afhandeling van de verschillende stappen in het wijzigingsproces. De volgende wijzigingen zijn gezien: : Betreft de aanpassing van de locaties voor environmental monitoring na herinrichten ATMP ruimte; correct afgehandeld : aanschaf nieuwe quarantaine koelkast IMP. Afwijkingen/CAPA Het deviatie systeem is medio 2015 overgegaan van een handmatig systeem naar een geautomatiseerd systeem ( ). De principes zijn gelijk gebleven, alleen de workflow is verbeterd. Een overzicht van de deviaties van de afgelopen 3 jaar is gezien. Een aantal deviaties is geselecteerd uit zowel het oude als het nieuwe systeem. Op basis van de afhandeling wordt geconstateerd dat het systeem adequaat is.: DEV : Defecte quarantaine koelkast voor IMP. CAPA nieuwe aanschaf. DEV : audio signaal bij alarm werkt nog niet. QMIA 68795: trend in environmental monitoring v.w.b. werken met meerdere personen in LAF kast. QMIA 68363: verkeerd aantal cellen werd genoteerd in batchprotocol. QMIA 67475: vriezer heeft te lang opengestaan, alarm. De betreffende deviaties werden correct afgehandeld. Out of Specification (OOS) Deze procedure is ingezien en dit heeft niet geleid tot opmerkingen. Een aantal OOS en, n.l , en zijn bekeken en geconstateerd is dat de procedure gevolgd is en de onderbouwing voor het accepteren van een OOS zeer gedetailleerd is Personeel QP s Er zijn 4 QP op de vergunning bijgeschreven. De QP s werken nauw met elkaar samen en hebben de specifieke aandachtgebieden onderling verdeeld. De QP s rapporteren onafhankelijk aan het Hoofd van de Quality Unit. F129/01 Bladzijde 4 van 11

5 Training Van een operator ATMP, die in oktober 2013 in dienst is gekomen is het trainingsdossier ingezien. Dit bevatte alle relevante elementen. De opleiding van de ATMP operators wordt opgesteld door de deskundige ATMP. Een deel van de praktische training, zoals de aankleed procedure en de simulatie media fills worden 2 x per jaar geherkwalificeerd. Ieder kwartaal worden de verschillende websites door de QP gecheckt op het aanwezig zijn van eventuele nieuwe GMP en Pharmacopee richtlijnen. Er wordt vervolgens een afweging gemaakt of deze nieuwe richtlijnen effect hebben op de activiteiten die binnen de F-vergunning van het Radboud plaatsvinden Gebouwen en apparatuur Rondgang: De volgende opslag en productielocaties zijn geïnspecteerd: Cleanroom faciliteit 850 voor de productie van ATMP s De bereidingsapotheek, alle relevante ruimtes voor productie voor IMP s. Opslagruimte voor IMP s, quarantaine en vrijgegeven. Opslagruimtes voor grondstoffen, bewaarmonsters en monsternameruimte. Productieafdeling radiofarmacie, met opslag. Kwaliteitslaboratorium. In algemene zin zagen alle bezochte ruimtes er schoon en georganiseerd uit. De drukhiërarchie in de ruimtes is besproken en ingericht conform de daarvoor gestelde eisen. De drukken zijn tijdens de rondgang gecontroleerd en voldeden. Er wordt in de ATMP productieruimtes gebruik gemaakt van het monitorings- en alarmeringssysteem van ( ) (T, P en RH). Dit systeem is begin 2015 geïnstalleerd en voldoet. Geconstateerd is dat bij een verhoogde luchtvochtigheid in de atmosfeer, ook de productieruimtes een verhoging laten zien. De verhoging is boven de alert limiet (65%), maar niet boven de actie limiet (70%). Een lichte verhoging van de RH is niet kritisch voor het product, maar kan invloed hebben op de eventuele groei van micro-organismen. De resultaten van environmental monitoring wijzen uit dat er geen verhoogde groei is. Ieder alarm wordt vastgelegd in het systeem en moet worden beoordeeld en afgemeld. genereert een SMS alarm voor betrokken medewerkers. Voor alle andere apotheek afdelingen is het systeem nog altijd in gebruik. Alarmen van worden via een centraal systeem doorgegeven. In de ATMP ruimte is een nieuw apparaat geïnstalleerd voor de scheiding van cellen (.). De risico analyse van het in gebruik nemen van dit apparaat is ingezien, evenals de URS en PQ en beoordeeld als adequaat. IQ en OQ rapporten waren ook aanwezig, maar zijn niet ingezien. Binnenkort wordt gestart met de proces validatie. De radiofarmacie productieruimte is van buitenaf gezien en er is een virtuele tour gegeven door de hotcel ruimte middels een presentatie. V.w.b. de IMP s wordt er op dit moment voornamelijk gewerkt in de hotlab klasse A. Op korte termijn zal een. in gebruik worden genomen, waarin ook IMP s kunnen worden bereid. De opslag van koude halffabrikaten is gezien. In de productie apotheek zijn de weegkamers, de formuleringstank, de ampulleermachine en de infusen afvul apparatuur gezien. Daarnaast is de ruimte gezien waar capsules worden klaar gemaakt en waar IMP s worden verpakt. De volgende opmerkingen zijn gemaakt: In de opslagrekken voor IMP s in het reguliere geneesmiddelen magazijn worden memo s en andere ongecontroleerde documenten aangetroffen om aan te duiden dat het gaat om studiemateriaal. Eén van de doelen van deze aanduidingen is, voorkomen van verwisselingen. De memo s geven aan dat verwisseling volgens het reguliere systeem blijkbaar niet voldoende is te voorkomen. In de koelkast/koelruimte voor IMP s liggen zowel quarantaine producten als retourproducten. Deze producten dienen van elkaar gescheiden te worden opgeslagen, met een status aanduiding. Schoonmaak: De schoonmaak principes zijn besproken en de logboeken gezien voor de productieruimtes. Het schoonmaakregime wordt aangepast op geleide van eventueel geconstateerde trends in microbiële verontreinigingen. Voor de ATMP afdeling wordt er met kwart. ammonium oplossing schoongemaakt, en wordt biocide ingezet, op moment dat de monitoring een afwijkende trend laat zien. Voor de productie apotheek wordt alleen biocide gebruikt naast regulier detergent. De schoonmaak van de ruimtes wordt uitbesteed aan het schoonmaakbedrijf. De medewerkers F129/01 Bladzijde 5 van 11

6 van worden getraind in de Radboud procedures. Trainingstatus van de schoonmakers wordt door Radboud personeel gecontroleerd. Preventief Onderhoud: Het preventief onderhoud en de calibratie van apparatuur wordt voor een belangrijk deel uitgevoerd door de afdeling V & I. Deze afdeling verleend service aan het hele ziekenhuis. Alle apparatuur heeft een objectnummer aan de hand waarvan de V&I afdeling het onderhoudsschema kan inplannen ( systeem). V&I onderhoud de contacten met externe partijen die onderhoud plegen aan apotheek apparatuur (o.a. de ampulleermachine en de beregeningsautoclaven). De apotheek houdt naast dit systeem een Validatie Master Plan bij waarin zij zelf voor alle kritische apparatuur de planning van validaties en onderhoud bijhouden. Dit systeem is voor de apotheek leidend. Het VMP jaarplan 2015 en de kwartaal rapportage Q is gezien en akkoord Documentatie In het algemeen voldeden alle documenten die zijn gereviewd tijdens deze inspectie aan de eisen. Batch documentatie/ Vrijgifte: ATMP Het batchdossier. is ingezien. Dit heeft niet geleid tot opmerkingen, behalve dat in de checklijst behorende bij de vrijgifteprocedure een check op de vrijgifte door een RP van de grondstof, wat in dit geval humane cellen zijn, ontbreekt. IMP: Ook het batchdossier van de bereiding van. is ingezien. Dit is een product waarvan de bulkbereiding plaatsvindt in de Apotheek van het Radboud en waarvan de aseptische uitvulling is uitbesteed. Het batchdossier was zeer volledig en bevatte ook alle documentatie van de uitbestede stappen Productie Processen: ATMP: Voor het bereiden van ATMP wordt de grondstof betrokken van hematologie of tumor immunologie. Beide afdelingen hebben een WVKL erkenning. ATMP bereiding en opslag vindt plaats in de clean room faciliteit die zich bevindt op de 3 e verdieping van gebouw M850. IMP: De processen voor de productie van IMP s omvat zowel steriele als niet steriele productie. Voor de productie van aseptisch IMP s wordt de bulk (halffabrikaat) door de apotheek gemaakt en wordt de uitvulstap uitbesteed aan het Maasstad ziekenhuis (met name radiopharmaca). Eindgesteriliseerd producten (ampullen en infusen) worden door de apotheek zelf gesteriliseerd in een beregeningsautoclaaf. Niet steriele productie betreft met name capsuleren (blinderen) en (her)verpakken. Validatie: De validatie van het nieuwe systeem ( ) is gezien en akkoord. (Doc HD, DK, DK) (vrijgegeven 6 juni 2015). De laatste jaarlijkse herkwalificatie van de beregeningsautoclaaf Vat 22, ID 0552 is gezien (oktober 2014). Akkoord. Import De activiteiten die uitgevoerd dienen te worden in het geval een IMP wordt ingevoerd zijn uitgebreid beschreven in Doc # en voldoen aan Annex 13 van de EU GMP. Environmental Monitoring: De methode en resultaten van de environmental monitoring (EM) voor de ATMP ruimtes zowel als de productieapotheek zijn gezien. Er zijn kwartaal rapporten en jaarrapporten aanwezig. De rapporten zijn zeer systematisch van opzet en laten eventuele trends duidelijk zien. Er worden duidelijke conclusies getrokken uit de resultaten van de monitoring en daar waar nodig worden er F129/01 Bladzijde 6 van 11

7 corrigerende/bijsturende maatregelen genomen. Huisflora wordt bepaald. Alertlevels worden jaarlijks opnieuw vastgesteld. Wanneer er excursies worden gevonden tijdens environmental monitoring wordt er aan de hand van een uitgebreide vragenlijst verschillende elementen (bijv. stand van zaken van schoonmaak, drukregime, resultaten voorgaande dagen) geprobeerd de meest waarschijnlijke oorzaak van de overschrijding te bepalen. Bovendien vindt bij iedere gevonden kolonie in de klasse A ruimtes speciëring plaats. Tijdens de huisflora bepalingen (4x per jaar) vindt eveneens speciëring van iedere gevonden kolonie in klasse B plaats. Bij de EM voor de productieapotheek jaaroverzicht 2014 is geconstateerd dat er toenemende trends waren in de kleedsluis. Het omkleed regime is hierop aangepast, en de kwartaal rapportages 2015 laten het positief effect van de corrigerende maatregelen zien. Media fills worden halfjaarlijks uitgevoerd, waarbij ook personeel wordt hergekwalificeerd Kwaliteitsbewaking Het kwaliteitslaboratorium voert fysisch-chemische testen en testen uit. Testen voor bioburden en beoordelen EM worden uitbesteed aan de afdeling medische microbiologie van het ziekenhuis. Steriliteitstesten worden uitbesteed aan. Het laboratorium zag er geordend uit. Een gedeelte van het lab wordt gebruikt voor bio-analyse. Er is voldoende apparatuur aanwezig. Besproken is de monsterflow en de dataflow. Er wordt gewerkt met goedgekeurde analysevoorschriften en analyse werkbladen. Nog altijd een papieren systeem. Reguliere grondstoffen/producten en IMP s worden op gelijke wijze afgehandeld. Het beleid voor referentiestoffen is besproken. De HPLC opstellingen zijn alle gekoppeld aan dezelfde server en maken gebruik van dezelfde integratie software. Data worden geïntegreerd, berekend en vastgelegd door software. Er is opgemerkt dat er voor system suitability testen geen specificaties zijn vastgelegd. Tevens wordt er voor eventuele manuele aanpassingen van de instellingen voor de integratie van de pieken in chromatogrammen geen autorisatie of controle vastgelegd Uitbestede activiteiten Contracten Alle contracten worden jaarlijks beoordeeld op correctheid en volledigheid. De contracten met de leverancier van de synthetische peptiden, met het ziekenhuis waar aseptische bereiding plaats vindt en met het bedrijf waar zowel microbiologische testen als een specifieke aseptische uitvulling aan uitbesteed zijn, zijn ingezien. Geconcludeerd is dat deze contracten alle essentiële onderdelen bevatten. Gezien is het beleidsblad tussen de radiofarmacie afdeling en de apotheek voor wat betreft de verdeling van taken en verantwoordelijkheden inzake de productie van nucleair gelabelde geneesmiddelen (voor onderzoek). De verhoudingen zijn correct geschreven. Vrijgifte is de verantwoordelijkheid van de QP van de apotheek, met specialisatie radiologie. Het document is getekend door beide afdelingshoofden. Supplier qualification In totaal maakt geïnspecteerde gebruik van ongeveer grondstoffen. Er is een procedure voor het uitvoeren van een risico analyse van grondstoffen en hulpmiddelen. Hieruit volgt een indeling in één van de risicogroepen. Bij de 2 groepen met het hoogste risico wordt altijd een audit uitgevoerd. Dit kan een papieren of fysieke audit zijn, dit ter beoordeling aan de QP. Nog niet alle grondstoffen en hulpstoffen zijn beoordeeld, echter hiervoor is een planning aanwezig, waarbij de te gebruiken stoffen voor nieuwe klinische studies de eerste prioriteit hebben. Van de grond- en hulpstoffen die gebruikt worden bij de bereiding van ATMP is ongeveer 90% beoordeeld en gecertificeerd. Op elke grondstof wordt bovendien een inkeur gedaan. De uitgebreidheid van de inkeur is mede afhankelijk van de kwalificatie van de leverancier. Leveranciers worden beoordeeld in één van de categorieën: betrouwbaar, niet beoordeeld en diverse leveranciers. De leverancier van de die gebruikt worden voor de belading van de cellen, is beoordeeld volgens de i-supplier qualification procedure. Er is echter geen audit uitgevoerd Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Recall van artikelen is beschreven in procedure # In deze procedure ontbreekt het aan de F129/01 Bladzijde 7 van 11

8 voorziening van een mock-recall in het geval dat er langdurig geen gewone recall heeft plaats gevonden Zelfinspectie In de procedure voor interne audits ontbreekt het aan termijn van afhandeling van verschillende stappen in het proces. Tevens ontbreekt vastlegging van de auditfrequenties. De audit planning voor 2015 en meerjaren(3 jaar) planning zijn ingezien. Hieruit blijkt dat alle afdelingen 1 x per 3 jaar worden geaudit. Ook het clean room complex en de QC laboratoria van tumor immunologie en hematologie, waar de ATMP s respectievelijk bereid en getest worden, zijn onderdeel van het zelfinspectie programma van de apotheek Distributie en verzending Het gekoelde transport van geneesmiddelen voor onderzoek van en naar de contract afvuller wordt gemonitored, echter de gegevens van deze monitoring ontbreken in de batchrecord voor review door de QP Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, MV, gedateerd september Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing Wettelijke bepalingen (bevindingen) De meest recente vergunning is met de vergunninghouder doorgenomen en er is geconstateerd dat deze nog voldoende up to date is Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd. F129/01 Bladzijde 8 van 11

9 15.2 Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige In de vrijgifte procedure voor ATMP ontbreekt een check op de vrijgifte van de grondstof (het celmateriaal dient te worden vrijgegeven door de RP) (EU GMP Annex 2, H 36) In de procedure voor wijzigingen ontbreekt het aan vastgestelde termijnen voor afhandeling van de verschillende stappen in het wijzigingsproces. (EU GMP, Annex 15, H 43 en 44) Bij de leverancier van de peptiden die gebruikt worden voor de belading van de dendritische cellen is geen audit uitgevoerd. (EU GMP H 5.29) In de procedure voor interne audits zijn geen termijnen vastgelegd voor de afhandeling van verschillende stappen in het proces. Tevens ontbreekt vastlegging van de audit frequenties. (EU GMP H9) In de recall procedure ontbreekt het aan de voorziening van een mock-recall in het geval dat er langdurig geen gewone recall heeft plaats gevonden. (EU GMP H 8.30) Het gekoelde transport van geneesmiddelen voor onderzoek van en naar de contract afvuller wordt gemonitored, echter de gegevens van deze monitoring ontbreken in de batchrecord voor review door de QP. (EU GMP H 4.27) In het kwaliteitslaboratorium zijn er voor system suitability testen geen specificaties vastgelegd. Tevens wordt er voor eventuele manuele aanpassingen van de instellingen voor de integratie van de pieken in chromatogrammen geen autorisatie of controle vastgelegd. (EU GMP ) In de opslagrekken voor IMP s in het reguliere geneesmiddelen magazijn worden memo s en andere ongecontroleerde documenten aangetroffen om aan te duiden dat het gaat om studie materiaal. Een van de doelen van deze aanduidingen is het voorkomen van verwisselingen. De memo s geven aan dat verwisseling volgens het reguliere systeem blijkbaar niet voldoende is te voorkomen. In de koelkast/koelruimte voor IMP s liggen zowel quarantaine producten als retourproducten. Deze producten dienen van elkaar gescheiden te worden opgeslagen, met een status aanduiding. (EU GMP H 5.7) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Niet van toepassing. F129/01 Bladzijde 9 van 11

10 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: De corrigerende actie op de geconstateerde tekortkomingen in de categorie overige zullen tijdens de eerst volgende GMP inspectie worden beoordeeld. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Geen 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Stichting Katholieke Universiteit Nijmegen, locatie Geert Grooteplein-Zuid 10 wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 10 van 11

11 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 11 van 11