Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Synergy Health Utrecht B.V. (microbiologisch laboratorium) te Ede, op 12 april 2016.

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Synergy Health Utrecht B.V. (microbiologisch laboratorium) te Ede, op 12 april 2016 Utrecht, 2016

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): n.v.t. 1. Geïnspecteerde site(s): Synergy Health Utrecht B.V. Locatie Ede (microbiologisch laboratorium) Morsestraat AH Ede 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 12 april Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning(en) Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 4054 ALAB Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API Registratie EMA referentienummer Meldingnummer 6. Datum vorige inspectie: 4 september 2013 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Synergy Health Utrecht B.V. is een contractlaboratorium dat haar activiteiten op twee locaties uitvoert. Het laboratorium waar fysische en chemische analyses uitgevoerd worden is gevestigd op de Reactorweg 47A in Utrecht. Het microbiologisch laboratorium is gevestigd op de Morsestraat 3 in Ede. Dit microbiologische laboratorium is gevestigd in het pand van Synergy Health Ede B.V. De scope van de inspectie is een routine GMP inspectie (GcLP) en heeft zich beperkt tot de locatie Ede (voor de locaties Utrecht en Ede worden gescheiden GMP-certificaten afgegeven). In dit laboratorium worden microbiologische testen uitgevoerd op geneesmiddelen, grondstoffen (farmaceutisch en F005/03 Bladzijde 2 van 9

3 cosmetisch) en medische hulpmiddelen. Veranderingen sinds de vorige inspectie: Implementatie van een nieuw temperatuurmonitoringssysteem. Implementatie van een web based documentatiesysteem voor deviaties, CAPAs en klachten... Verbouwing van de goederenontvangstruimte. Overname van Synergy Health (moederbedrijf) door STERIS per 1 november Op het moment van de inspectie heeft de overname nog niet geleid tot significante veranderingen in activiteiten en systemen van Synergy Health Utrecht B.V. De juridische entiteit van Synergy Health Utrecht B.V. was op het moment van de inspectie nog niet veranderd. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP API-GMP Ontvangen documenten: * SMF Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten: Farmaceutisch kwaliteitssysteem, personeel, gebouwen en apparatuur, documentatie, kwaliteitsbewaking en klachten. Niet geïnspecteerde activiteiten. Uitbestede activiteiten en zelfinspecties zijn geen onderwerp geweest van deze inspectie, maar onderwerp van de inspectie van de locatie in Utrecht, uitgevoerd in De locatie in Ede is onderdeel van het algemene systeem op deze onderwerpen. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: Quality Manager The Netherlands (alleen bij het begin van de inspectie) Plant Manager (alleen bij het begin en einde van de inspectie) Site Quality Manager Laboratory Pharmacist Qualified Person (QP op fabrikantenvergunning van Synergy Health Ede B.V.) Operational Supervisor Microbiology F005/03 Bladzijde 3 van 9

4 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 4 september 2013 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 12 april Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Er waren geen kritische en/of belangrijke tekortkomingen. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem Er is een gezamenlijk kwaliteitsbeheersysteem voor de locaties in Ede en Utrecht. Er wordt tevens voor beide locaties gebruik gemaakt van hetzelfde Laboratorium Informatie Management Systeem. Autorisatie van de analyseresultaten door vindt handmatig plaats. Op termijn zal een gecomputeriseerd systeem aangeschaft worden. De procedure voor CAPAs (SOPALG.007) en het overzicht december 2014 april 2016 is ingezien. In deze periode zijn CAPAs geopend in Ede, waarvan niet alle betrekking hadden op GMP activiteiten. Uit het overzicht is een CAPA (1967) geselecteerd voor nadere review. Deze CAPA is geopend n.a.v. een klantenklacht (1526) over een foutieve uitslag door een fout in de berekening. De CAPA bestaat uit het aanpassen van de analyseprocedure en bijbehorende documentatie. Er zijn geen opmerkingen gemaakt. Het overzicht van afwijkende (OOS) resultaten van is ingezien. In dit overzicht wordt geen onderscheid gemaakt tussen soorten monsters (farmaceutisch, medisch hulpmiddel e.d.) en status (onbevestigd, bevestigd). Uit de management review blijkt dat het percentage verwijtbare hertesten van farmaceutische monsters zeer laag is. Het overzicht met wijzigingen is bekeken. Twee wijzigingen zijn ingezien: Implementatie van het temperatuurmonitoringssysteem (Change ) en verbouwing van de goederenontvangstruimte (change ). Implementatie van het temperatuurmonitoringssysteem Aan de hand van een User Requirement Specification is de leverancier geselecteerd. De kwalificatie en validatie is uitgevoerd door Synergy volgens protocollen opgesteld door de leverancier. Alle GMP relevante ruimtes, incubatoren, koelkasten en vriezers zijn aangesloten op het systeem. Alarmering volgt met een vertraging van dertig minuten per telefoon en per mail. De afhandeling van temperatuurexcursies is beschreven (SOPALG0.78). Deze procedure beschrijft per excursiecategorie welke acties moeten worden uitgevoerd. Periodiek worden de resultaten van de temperatuurmonitoring beoordeeld op trends. Er zijn geen opmerkingen gemaakt over deze wijziging. Verbouwing van de goederenontvangstruimte Om de opslagcapaciteit te vergroten zijn de gang, een kantoorruimte en de voormalige ontvangstruimte samengevoegd. Actieve temperatuurbeheersing van de ruimte is mogelijk, maar niet geautomatiseerd. Synergy Health hanteert in deze ruimte een specificatie van C. De ruimte is opgenomen in het temperatuurmonitoringssysteem met één logger. Er is geen temperatuurverdelingsstudie uitgevoerd. Synergy Health gaf aan geen temperatuurverdelingsstudies uitgevoerd te hebben, omdat de ruimte klein is. Deze risicobeoordeling is onvoldoende, omdat ook in een kleine ruimte temperatuurverschillen aanwezig kunnen zijn en de slechtste positie nu onbekend is. Bovendien kunnen media langdurig in deze ruimte opgeslagen worden (monsters maximaal een week). De verbouwing is nog niet volledig afgerond (bijvoorbeeld de nooddeur moet nog afwerkt worden). De wijziging is daarom ook nog niet gesloten Personeel Op het laboratorium zijn medewerkers werkzaam. Dit komt overeen met fte. Sinds de vorige inspectie is een aantal nieuwe medewerkers aangenomen. Het trainingsdossier van één nieuwe medewerker is ingezien. De algemene procedure voor het inwerken van nieuwe medewerkers (SOPALG.008) is ingezien tijdens de inspectie op de locatie in Utrecht. De laatste plenaire GMP hertraining (10 dec 2015) is ingezien F005/03 Bladzijde 4 van 9

5 tijdens de inspectie op de locatie in Ede. GMP introductie trainingen en GMP hertrainingen worden verzorgd door de Site Quality Manager Laboratory. De aanwezigheid wordt geregistreerd en afwezigheid wordt opgevolgd. De procedure voor training en hertraining specifiek voor de locatie in Ede is ingezien (SOPMIC.077). Medewerkers moeten procedures lezen en hiervoor aftekenen en ontvangen on-the-job trainingen voor de specifieke microbiologische testen. De frequentie en de wijze van hertraining en herkwalificatie is beschreven per test. Als een analist meer dan 6 maanden afwezig is geweest, wordt beoordeeld welke training nodig is om weer te kwalificeren. De supervisor houdt een kwalificatiematrix bij. De kwalificatiematrix van 11 april 2016 is ingezien. Deze kwalificatiematrix is niet actueel: 1) een langdurig zieke analist (langer dan 6 maanden) stond in de matrix aangegeven als gekwalificeerd en 2) een nieuwe analist was volgens de matrix niet gekwalificeerd voor het uitvoeren van een bepaalde test, maar volgens het trainingsdossier wel Gebouwen en apparatuur Er is een rondgang gemaakt door de goederenontvangstruimte en de laboratoriumruimtes. Inklaring van monsters en testmaterialen vindt plaats in een ruimte die geen onderdeel uitmaakt van de laboratoriumruimtes. Deze ruimte is recent in gebruik genomen (zie change in sectie 11.1). De wijze waarop ingekomen monsters gecontroleerd en ingeboekt worden is getoond. Inboeken vindt plaats in LIMS, de monsters krijgen hierbij een uniek nummer toegekend. LIMS genereert een werklijst. Monsters worden vervolgens op een voorbestemde plek in het laboratorium gelegd. Monsters worden binnen een week verwerkt. De wijze waarop media worden gecontroleerd is besproken. Na controle van de bestellijst worden de verpakkingen in de stellingen van de goederenontvangstruimte geplaatst. Van veel gebruikte media wordt iedere batch getest door Synergy Health. Indien de batch voldoet aan de eisen wordt een groene sticker op iedere verpakking geplakt. Van mindere gebruikte media worden analysecertificaten gecontroleerd. Of deze controle heeft plaatsgevonden is niet zichtbaar op de verpakking. Statusaanduidingen (quarantaine en vrijgegeven) zijn daarmee onvoldoende. Vanuit de voorraad in de goederenontvangstruimte worden media naar het laboratoria gebracht. Dit gebeurt door twee analisten na controle van de status van verpakkingen aan de hand van documentatie. Voordat het laboratorium betreden mag worden, moeten een laboratoriumjas en schoenhoesjes worden aangetrokken. De jas wordt aangetrokken in de gang voor de laboratoriumruimtes, de schoenhoesjes bij het betreden van het laboratorium met behulp van een automaat. In de eerste ruimte van het laboratorium worden de ingeboekte monsters en de werkvoorraad testmaterialen bewaard. De supervisor controleert de monsters en de werklijsten, voegt aanvullende onderzoeksvoorschriften toe (indien nodig) en plant de analyses in. Hierbij wordt rekening gehouden met de kwalificatiematrix. is het enige testmateriaal dat door Synergy Health zelf bereid wordt. De etiketten op de flessen zijn niet leesbaar. Gesteriliseerde glazen potten ( jampotten ) worden niet meer hergebruikt. De temperatuur in de incubatoren worden continue gevolgd. Één keer per 2 jaar wordt een temperatuurverdelingsstudie uitgevoerd in alle incubatoren inclusief de koelkasten en koelcel. Indien nodig wordt de locaties van de loggers aangepast. De loggers worden één keer per 2 jaar gekalibreerd. De temperatuurverdelingsstudies van een incubator en de koelcel zijn ingezien. Hier zijn geen opmerkingen over gemaakt. In de cleanroom is zowel een breed plenum als een cross-flow LAF kast aanwezig. Rookproeven in deze ruimte zijn gezien. Er treedt geen interferentie van luchtstromen op. Bij het betreden van de kleedsluis naar de cleanroom worden de drukverschillen genoteerd en gecontroleerd. De environmental monitoring resultaten in rust van 2015 zijn ingezien. In de eerste helft van 2015 waren veel excursies in de klasse B-ruimte, niet in de klasse A kast. Hiervoor is een CAPA geopend. De korte termijn actie is de aanschaf van nieuwe monsterbakken die de cleanroom niet verlaten. Voorheen werden monsters inclusief monsterbakken de cleanroom ingebracht. Nu worden de monsters overgepakt in de sluis naar de cleanroom monsterbakken. Op de langere termijn zal een gescheiden goederensluis worden gebouwd. De CAPA is daarom niet gesloten. Het aantal excursies is significant afgenomen in de tweede helft van De environmental monitoring resultaten tijdens productie van 2015 zijn ingezien. In de eerste helft van 2015 waren geen excursies op de settle plates in de klasse A ruimte en een klein aantal in de klasse B ruimte en op afdrukken van operator en omloper. Bij kolonievorming tijdens environmental monitoring wordt de morfologie bepaalt. De kolonie wordt niet nader gedetermineerd. De huisflora is in bepaald, maar wordt niet periodiek opnieuw bekeken. F005/03 Bladzijde 5 van 9

6 11.4 Documentatie Het web based documentatiesysteem voor deviaties, CAPAs en klachten wordt gedeeld met de locatie in Utrecht. De implementatie van was onderdeel van de inspectie op de locatie in Utrecht. De documentatie van drie monsters is ingezien: Kiemgetallen van een farmaceutisch product Steriliteit van een farmaceutisch product Kiemgetallen van een farmaceutische hulpstof Bij kiemgetalanalyses wordt het batchnummer van het medium en de incubator niet genoteerd op de documentatie van het monster. Vanwege de grote hoeveelheid kiemgetal analyses worden deze gegevens in logboeken bijgehouden. Bij steriliteitanalyses worden deze gegevens wel genoteerd op de documentatie van het monster. Er zijn geen opmerkingen gemaakt Productie 11.6 Kwaliteitsbewaking De resultaten worden visueel afgelezen door één analist, zonder hulp van apparatuur. Bij afwijkende resultaten (OOS of anderszins afwijkend) wordt een tweede persoon gevraagd mee te kijken. Er wordt geen foto gemaakt van het resultaat. Good Documentation Practice en data-integriteit zijn onderdeel van de GMP training. IGZ beveelt Synergy Health aan te kijken naar de laatste inzichten op het gebied van data-integriteit en zo nodig verbeteringen door te voeren Uitbestede activiteiten Opdrachtgevers/klanten zijn niet aan de orde geweest tijdens deze inspectie. Dit onderdeel (klantenlijst en Quality Technical Agreements) is geïnspecteerd tijdens de laatste inspectie (juli 2015) op de locatie Utrecht. De locatie in Ede is onderdeel van het algemene contracteersysteem van Synergy Health Utrecht B.V. Er zijn bij de laatste inspectie in Utrecht geen tekortkomingen met betrekking tot QTAs geconstateerd. Synergy Health Utrecht B.V., locatie Ede besteedt microbiologische identificatietesten uit. Dit was geen specifiek onderdeel van de inspectie Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten Er wordt jaarlijks een beperkt aantal klachten ontvangen en behandeld. De procedure voor klachten (SOPALG.015) en het klachtenoverzicht sinds de vorige inspectie zijn ingezien. Uit het overzicht is klacht 1526 geselecteerd voor nadere review. Het betrof een klantenklacht over foutieve uitslag door een fout in de berekening. N.a.v. de klacht is een CAPA geopend (1967) om de procedure en bijbehorende documentatie aan te passen. Over klachtenbehandeling zijn geen opmerkingen gemaakt Zelfinspectie De locatie in Ede is onderdeel van het algemene zelfinspectiesysteem van Synergy Health Utrecht B.V. De locatie in Utrecht is in juli 2015 geïnspecteerd op dit onderwerp. Er zijn daarbij geen tekortkomingen met betrekking tot zelfinspecties geconstateerd Distributie en verzending Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, /02, (omvat locatie Ede en Utrecht). Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. F005/03 Bladzijde 6 van 9

7 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Gesproken is over het omzetten van de Aanwijzing Laboratorium in een fabrikantenvergunning met uitsluitend de activiteiten kwaliteitscontrole. Het EU-format voor de fabrikantenvergunning biedt de mogelijkheid om alleen kwaliteitscontrole-activiteiten te vergunnen. Hiermee is de noodzaak voor het in stand houden van een nationaal systeem (ALAB) vervallen. Vooruitlopend op een eventuele wetswijziging wordt Synergy geadviseerd de ALAB om te laten zetten in een fabrikantenvergunning Wettelijke bepalingen (bevindingen) 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) 12.4 Monstername door inspecteur 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd Overige De kwalificatiematrix van de analisten is niet actueel. EU GMP 2.11 en De statusaanduiding van de materialen in de goederenontvangstruimte is onvoldoende. EU GMP 3.18 en In de nieuwe goederenontvangstruimte (tevens opslagruimte) is geen temperatuurverdelingsstudie uitgevoerd. EU GMP De etiketten op de flessen zijn niet leesbaar. EU GMP De huisflora wordt niet periodiek opnieuw bepaald. EU GMP Annex 1 61 F005/03 Bladzijde 7 van 9

8 Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen IGZ beveelt Synergy Health aan te kijken naar de laatste inzichten op het gebied van data-integriteit en zo nodig verbeteringen door te voeren. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Synergy Health Utrecht B.V., locatie Morsestraat 3 te Ede (microbiologisch laboratorium) wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Volgende inspectie Tijdens een volgend inspectiebezoek zal de effectiviteit van het kwaliteitssysteem beoordeeld worden en zal tevens gekeken worden of de tekortkomingen voldoende zijn gecorrigeerd en geïmplementeerd. Afsluiten inspectie Met deze brief sluit de Inspectie het inspectiebezoek van 12 april 2016 af. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F005/03 Bladzijde 8 van 9

9 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F005/03 Bladzijde 9 van 9