Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Herkel B.V. te Zeewolde, op 30 september Utrecht, 2016

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Herkel B.V. te Zeewolde, op 30 september 2015 Utrecht, 2016

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): Diverse producten 1. Geïnspecteerde site(s): Herkel B.V. Nobelweg 6, Zeewolde 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 30 september Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) 4966 F Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: 18 december 2012 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie:. 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. Herkel B.V. is een ontwikkel- en productiebedrijf van farmaceutische producten, voedingssupplementen en cosmetica. Er worden vaste en vloeibare toedieningsvormen, zalven en crèmes gefabriceerd. Het aandeel geneesmiddelen is zo n 5%. Als loonfabrikant produceert Herkel B.V. o.a. de volgende farmaceutische producten: tabletten en spray, crème, en. Sommige geneesmiddelen worden niet voor de Nederlandse markt gemaakt en zijn ook niet in Nederland geregistreerd. Er zijn ongeveer 160 medewerkers werkzaam bij het bedrijf. In totaal zijn er 60 productielijnen en worden er ongeveer 1100 producten gemaakt. Het kwaliteitssysteem is, en (13485, 22716) gecertificeerd. F129/01 Bladzijde 2 van 11

3 De inspectie is gericht op de farmaceutische producten waarvoor een registratie aanwezig is. Veranderingen sinds de vorige inspectie: Er is een nieuwe CEO :. is nu Qualified Person is manager TQM / R&D (QA) De faciliteiten zijn op een paar kleine bouwkundige ingrepen na, niet gewijzigd. Wat software betreft wordt gebruikt voor o.a. de registratie van storingen en onderhoud. Er heeft een upgrading plaatsgevonden van het gebouw beheerssysteem. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: * Site Master File * Aantal procedures Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use November 2013 Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Kwaliteitssysteem, productie, laboratorium en logistiek Niet geïnspecteerde activiteiten: Diverse onderwerpen 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, CEO, QP, Manager TQM / R&D, QA, QA officer, QC manager, Productie manager..., Technical services manager F129/01 Bladzijde 3 van 11

4 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van herhaald met eventueel cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven Belangrijke In de productieruimte voor tabletten worden drukhiërarchieën onvoldoende gemonitored en beheerst (GMP 3). Het volgende dient ter onderbouwing: In de productieruimte voor het afwegen van geneesmiddelen (ruimte 13a) was een filter gerelateerd aan de luchtbehandeling verstopt, zonder dat dit door productiemedewerkers opgemerkt was. Dit is geen onderdeel van het gebouwbeheersysteem. - Er is geen goedgekeurde P&ID van de HVAC, noch van enig ander utility of systeem. - Structuur van drukhiërarchie in weegkamers en productieruimtes is niet beschreven Er is onvoldoende aandacht besteed aan de schoonmaak validatie van de tabletteer machine. De residubepaling van het schoonmaakmiddel is niet uitgevoerd, de worst case situatie ontbeert onderbouwing, de wijze van monstername laat te wensen over en de product contact oppervlakken zijn niet eenduidig benoemd.(gmp Annex 15) De proces validatie van tabletten is onvoldoende uitgevoerd. De deeltjesgrootte verdeling is niet onderzocht, de content uniformity is niet op de gebruikelijke wijze bepaald, het proces is niet bij verschillende snelheden van de tabletteer machine gevalideerd en de mate van ontmenging van het bulkmengsel is niet onderzocht.(gmp ) Er vindt geen evaluatie plaats van belangrijke kwaliteitsparameters zoals storingen, deviaties en klachten. De technische dienst is onvoldoende geëquipeerd om overzichten te maken van storingen en onderhoud. Kritische en niet- kritische storingen zijn onvoldoende onderbouwd. De verantwoordelijkheden voor het beheerssysteem zijn onvoldoende duidelijk. De betrokkenheid van QA wordt gemist.(gmp 1) De eerste en laatste opmerking zijn grotendeels gecorrigeerd. De onderwerpen schoonmaak validatie en de proces validatie zijn onvoldoende gecorrigeerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch Kwaliteitssysteem Er is een elektronisch kwaliteit handboek waarin de relevante GMP en GDP procedures zijn opgenomen. Het systeem is voor medewerkers via een bepaalde schijf toegankelijk. Er is geen lijst van GMP en GDP procedures zodat duidelijk is wanneer de QP voor autorisatie moet zorg dragen. Iedere drie jaar worden de procedure gereviseerd. De toegankelijkheid behoeft verbetering omdat het tijdens de inspectie soms bleek om de gevraagde items te vinden. Ieder jaar wordt een management review opgemaakt en met het management besproken. Er worden kwaliteitsdoelstellingen geformuleerd voor het komende jaar. De doelstellingen van het voorafgaande jaar worden niet geëvalueerd. De review over 2014 is ingezien en maakt een goede indruk. De resultaten van audits (extern en intern), klachten en CAPA s worden o.a. meegenomen. Dit geldt niet voor deviaties. In de procedure SOP L0040 is beschreven dat er periodiek risicobeoordelingen moeten worden gedaan en de wijze waarop. De beoordelingen worden door een team met o.a. QA uitgevoerd en geregistreerd. De beoordelingen maken een goede indruk (o.a. verpakkingsmateriaal, productie). Voor het transport is er geen risicobeoordeling gedaan. F129/01 Bladzijde 4 van 11

5 CAPA s worden geregistreerd en maandelijks besproken in het CAPA overleg. Deviaties worden geregistreerd en behandeld. Een overzicht van medio 2014 tot het moment van inspectie is ingezien. De deviaties hebben vaak betrekking op product aspecten en op het vervoer Personeel Er is een systeem voor continue training van het personeel. Per functie is in een matrix bepaald welke training initieel en periodiek gevolgd moet worden. De gevolgde opleiding wordt geregistreerd in het personeelsdossier. Het systeem maakt een goede indruk. GDP opleiding via de beeldplaat of extern maakt geen onderdeel uit van het systeem. Magazijn medewerkers en de verantwoordelijken hebben derhalve ook geen GDP opleiding gevolgd Gebouwen en apparatuur Er is een rondgang gemaakt waarbij de logistiek van de binnenkomende goederen is gevolgd, het QC laboratorium is bezocht alsmede de productieafdelingen voor droge en natte productie. Bij binnenkomst van goederen vinden er een aantal controles plaats. Van diverse producten worden monsters genomen in de monstername ruimte. Een voorbeeld van het nemen van een monster is gezien. Bij de monstername van vaste materialen van pallets wordt geen gebruik gemaakt van puntafzuiging wat risico geeft op verontreiniging van de omgeving en daarmee kruiscontaminatie. Aanbevolen is om de term quarantaine te vervangen door afkeur als het gaat om afgekeurde materialen. Het temperatuurgedrag in de magazijnen en de koelcel zou rond 2002 zijn bepaald. De rapportage hiervan was niet beschikbaar. Nadien is er geen temperatuur mapping meer uitgevoerd. De temperatuur wordt op een aantal plaatsen en hoogtes continu gemeten. De registratie van de temperatuur over de zomer van 2015 van het uitgaande magazijn is ingezien en illustreert dat de temperatuur grotendeels binnen specificatie was. Er is geen mogelijkheid om te koelen in dit magazijn waardoor de temperatuur in warme perioden ook regelmatig boven de 25 graden komt. De temperatuur registratie van de zomer 2015 van de koelcel illustreert dat de temperatuur grotendeels binnen specificatie is en dat er een aantal overschrijdingen is geweest. In de zomer is de ventilator van de condensator kapot geweest waardoor de koelunit een week niet functioneerde. Er is een tijdelijke unit gehuurd en gebruikt. De consequenties voor de opgeslagen producten zijn nagegaan en een en ander is goed gedocumenteerd. Er zijn meer overschrijdingen/alarmen geweest blijkens de temperatuurregistratie maar deze zijn niet gedocumenteerd, niet geregistreerd als afwijking en ook niet aan QA gemeld. Het hoofd TD heeft tijdens de inspectie aangegeven dat wellicht de deur te lang open heeft gestaan bij goederen bewegingen. Opgemerkt is dat QA ten onrechte niet periodiek wordt geïnformeerd over de temperatuur registraties en de storingen en deze ook niet controleert. Schoonmaakwerkzaamheden in het magazijn worden door de eigen medewerkers volgens een wekelijks schema uitgevoerd en afgetekend. Hierover zijn geen opmerkingen. De productieafdeling bestaat uit Solids en Natte productie. Beide afdelingen zijn bezocht tijdens de inspectie inclusief opslag- en schoonmaakruimtes. Het drukregime tussen de verschillende productie- en magazijnruimtes is zodanig ontworpen dat er risico is voor verontreiniging van grondstoffen vanuit vuile ruimtes zoals het magazijn. Dit geldt zowel voor de weegkamers als de monstername ruimtes. Tevens is er weliswaar drukalarmering (20 minuten wachttijd) maar deze wordt niet gelogd en verdwijnt na drukherstel zonder verdere actie Documentatie De batch documentatie van een aantal geneesmiddelen is ingezien. Het betreft de documentatie van, de productie van de bulk d.d en het uitvullen en verpakken in tubes d.d ;, productie van de bulk d.d en het uitvullen en verpakken in sprays d.d. 27 juni De batch documentatie van zowel een bulk batch als eindbatch uit november 2014 is ingezien. Zowel de opzet als wijze van documenteren is akkoord bevonden. De batch documentatie is ook voorzien van een rapportage van het uitgevoerde laboratorium onderzoek van de bulk (o.a. PH, dichtheid, kleur, uiterlijk) en een monster van het eindproduct. Dit F129/01 Bladzijde 5 van 11

6 zogenoemde sample ID formulier bevat de resultaten van het kwantitatief en kwalitatief onderzoek van de belangrijkste ingrediënten. De geneesmiddelen zijn vrijgegeven door de QP en voorzien van de nodige parafen. De documentatie maakt een goede indruk Productie Er worden alleen niet-steriele geneesmiddelen geproduceerd in de beide productieafdelingen. De belangrijkste processen zijn mengen, tabletteren, afvullen, blisteren en secundair verpakken. In ruimte 2.10 (tussenmagazijn voor te storten goederen in de solids afdeling) stonden twee pallets met voorbewerkt ( gebepexed ) materiaal dat echter nog niet gereed was voor productie omdat de testresultaten nog niet bekend waren. De procedure voor reconciliatie schrijft een sluitende aantallenverantwoording voor. In de praktijk wordt er echter geen berekening gemaakt voor de reconciliatie uitgezonderd de etiketten die in eigen beheer worden aangemaakt. Voor de totale opbrengst is minimaal 98% voorgeschreven, maar ook dit wordt in de praktijk niet berekend. De procedure voor line clearance is onjuist en onduidelijk. Een line clearance wordt pas voorgeschreven als de set-up van de machine afgerond is en de eerste producten gedraaid zijn. Volgens het batch record gebeurt dit als de ruimte leeg is met uitzondering van de grondstoffen voor de nieuwe charge. Dit is in tegenspraak met elkaar en bovendien in beide gevallen te laat (ruimte niet leeg). Verder is de procedure voor ruimte vrijgave te beknopt. Validatie Het Validatie Master Plan Productie is ingezien. Opgemerkt is dat het document verwijzingen bevat naar verouderde wetgeving en richtlijnen. De aanpak en uitvoering van procesvalidatie is onvoldoende. Dit bleek uit een aantal observaties. Er is geen routine hervalidatie voorgeschreven in het VMP, alleen bij wijzigingen. Hervalidatie heeft ook in de praktijk nog onvoldoende vorm gekregen. Het kwaliteitshandboek bevat geen validatieoverzicht. Er is alleen een gedeeltelijk beveiligd werkdocument voorhanden. De procesvalidatie voor de bereiding (mengen) van kon niet getoond worden. Voor de bereiding van was alleen het mengproces gevalideerd en niet de bulk hold time en het afvulproces. De methodiek voor schoonmaakvalidatie is geïnspecteerd aan de hand van tabletten. De procedure voor kruiscontaminatie voor geneesmiddelen beschrijft de aanpak voor bepaling van de drie worst case producten op basis van, schoonmaakbaarheid en werkzame component. Aanbevolen is om een matrix op te stellen voor de apparatuur en geneesmiddelen die daarop worden geproduceerd en/of verpakt en daarop de opzet van de schoonmaakvalidatie te baseren. De methodiek van valideren wordt onvoldoende geacht. Er worden namelijk alleen spoelmonsters genomen en geen swabs of visuele controle. De recovery van de spoelmethode is niet bepaald. De analytische resultaten voor actieve stoffen zijn niet teruggerekend naar de fractie van de hoeveelheid spoelmonster die is genomen Kwaliteitsbewaking Bij de binnenkomst van goederen wordt er een ontvangst protocol gebruikt en wordt er op aantallen, expiratiedatum en beschadigingen gecontroleerd. Er wordt niet gekeken naar het temperatuurverloop tijdens het transport, ook niet voor koel te bewaren producten Uitbestede activiteiten Diverse zaken worden uitbesteed: microbiologische controles, onderhoud van diverse apparatuur, het drukken van verpakkingsmateriaal en bijsluiters, vervoer etc. Bedrijven die diensten leveren worden beoordeeld en periodiek geaudit. Het overzicht van de leveranciers en de stand van zaken wat betreft de beoordeling is ingezien. Niet alle bedrijven die verpakkingsmaterialen/drukwerk/folie leveren voor geneesmiddelen zijn fysiek geaudit. Het rapport van een fysieke audit bij een verpakkingsleverancier is ingezien. Het rapport en de follow up maken een goede indruk. Grondstoffen worden bij veel verschillende leveranciers betrokken. Er vindt meestal alleen een papieren beoordeling van de leveranciers plaats. De dossiers van een aantal belangrijke leveranciers van grondstoffen voor geneesmiddelen is ingezien. ISO certificaten zijn aanwezig maar F129/01 Bladzijde 6 van 11

7 GMP certificaten bijvoorbeeld niet. Audits zijn niet uitgevoerd omdat dit niet toegestaan zou zijn. Geconcludeerd is dat de onderbouwing van de goedkeuring van de leverancier in een aantal gevallen heel beperkt is Klachtenbehandeling, retouren en terugroepen van producten Een over 2014 uitgevoerde klachten review is ingezien. Over 2014 zijn interne klachten en externe klachten ontvangen. Sensorische, verpakking en transport afwijkingen komen het meeste voor. Naar aanleiding van de bevindingen zijn verbeteringen geformuleerd en ingezet. In de procedure voor retouren zijn de criteria voor beoordeling en eventuele acceptatie van de GDP richtsnoer van 2013 onvoldoende opgenomen voor geneesmiddelen. De terugroep procedure wordt in principe twee keer per jaar getest. Een voorbeeld hiervan is ingezien en akkoord bevonden Zelfinspectie Er is een systeem voor zelfinspectie waarbij er een jaarplan wordt gemaakt en er meerdere interne audits plaatsvinden door QA en de QP. De jaarplannen over 2014 en 2015 zijn ingezien, alsmede enkele rapportages. Hierover zijn geen opmerkingen. Bij de audits worden specifieke aandachtspunten meegenomen. Daarnaast worden er bezoeken gedaan door medewerkers op andere afdelingen, waarbij een checklist wordt gebruikt. Via deze bezoeken wordt het kwaliteit bewustzijn van medewerkers vergroot, hetgeen een goede zaak is Distributie en verzending Het vervoer van geneesmiddelen wordt of zelf georganiseerd of door het bedrijf waarmee zaken wordt gedaan. Er is een transportbedrijf dat voor het merendeel van het vervoer wordt ingeschakeld. Het betreft o.a. het vervoer van de ambient geneesmiddelen die voor de Nederlandse markt worden gemaakt. De risico s van het vervoer op bijvoorbeeld temperatuurexcursies zijn niet in kaart gebracht; er zijn geen temperatuurmetingen tijdens het transport gedaan. In de praktijk wordt er vervoerd zonder dat er maatregelen zijn genomen om de temperatuur te beheersen. Koel te bewaren producten worden wel temperatuur gecontroleerd vervoerd. Het transport bedrijf is in 2010 voor het laatst geaudit, gebaseerd op de oude GDP Richtsnoer. Het betreffende rapport is ingezien. Opgemerkt is dat temperatuurmanagement bijvoorbeeld niet aan de orde is geweest. De kwalificatie is onvoldoende en niet geënt op de actuele normen. Er is een ondertekende overeenkomst met het transportbedrijf over vooral de financiële kant van de zaak, maar kwaliteitsafspraken geënt op GDP zijn niet gemaakt en niet vastgelegd Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, gedateerd oktober Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing. F129/01 Bladzijde 7 van 11

8 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn de volgende belangrijke tekortkomingen geconstateerd Het drukregime tussen de verschillende productie- en magazijnruimtes is zodanig ontworpen dat er risico is voor verontreiniging van grondstoffen vanuit vuile ruimtes zoals het magazijn. Dit geldt zowel voor de weegkamers als de monsternameruimtes. Tevens is er weliswaar drukalarmering (20 minuten wachttijd) maar deze wordt niet gelogd en verdwijnt na drukherstel zonder verdere actie. (EU GMP 3) De methodiek voor schoonmaakvalidatie is onvoldoende vanwege: - Er worden alleen spoelmonsters genomen en geen swabs of visuele controle. - De recovery van de spoelmethode is niet bepaald. - De analytische resultaten voor actieve stoffen zijn niet teruggerekend naar de fractie van de hoeveelheid spoelmonster die is genomen. (EU GMP Annex 15) De aanpak en uitvoering van procesvalidatie is onvoldoende. Dit bleek uit: - Er is geen routine hervalidatie voorgeschreven in het VMP, alleen bij wijzigingen. Hervalidatie heeft ook in de praktijk nog onvoldoende vorm gekregen. - Het kwaliteitshandboek bevat geen validatieoverzicht. Er is alleen een gedeeltelijk beveiligd werkdocument voorhanden. - De procesvalidatie voor de bereiding (mengen) van kon niet getoond worden. - Voor de bereiding van was alleen het mengproces gevalideerd en niet de bulk hold time en het afvulproces. (EU GMP 5,23-25 Annex 15) De temperatuurbeheersing van de opslag van geneesmiddelen schiet tekort : - Rapportage van temperatuur mapping is niet beschikbaar en is volgens de TD alleen bij de ingebruikname van de faciliteiten gedaan. - Niet alle temperatuur excursies worden verantwoord en gedocumenteerd - Er is geen mogelijkheid om te koelen in het uitgaande magazijn. - QA wordt niet consequent geïnformeerd over de temperatuur registratie en excursies (EU GDP 3.2.1) F129/01 Bladzijde 8 van 11

9 De risico s van bijvoorbeeld temperatuur excursies tijdens het transport zijn niet in beeld gebracht en er zijn geen maatregelen genomen om de temperatuur te beheersen. De vervoerder is onvoldoende gekwalificeerd en er zijn geen kwaliteit afspraken gemaakt c.q. vastgelegd. Bij ontvangst van o.a. koel te bewaren producten wordt de temperatuur tijdens het transport niet beoordeeld. (EU GDP 9.2.) 15.3 Overige Er zijn de volgende overige tekortkomingen geconstateerd Het Validatie Master Plan Productie bevat verwijzingen naar verouderde wetgeving en richtlijnen. (EU GMP, annex 15) Bij de monstername van vaste materialen van pallets wordt geen gebruik gemaakt van puntafzuiging wat risico geeft op verontreiniging van de omgeving en daarmee kruiscontaminatie. (EU GMP 3.22) (EU GMP 5.46) In ruimte 2.10 (tussenmagazijn voor te storten goederen in de solids afdeling) stonden twee pallets met voorbewerkt ( gebepexed ) materiaal dat echter nog niet gereed was voor productie omdat de testresultaten nog niet bekend waren. (EU GMP 5) Kwalificatie van relevante grondstoffenleveranciers heeft soms maar beperkt plaatsgevonden. (EU GMP 7) De verantwoordelijken voor het magazijn en magazijnmedewerkers hebben geen GDP opleiding gevolgd. Deze opleiding maakt ook geen onderdeel uit van het systeem. (EU GDP 2.2) In de management review zijn deviaties, storingen en de stand van zaken van het onderhoud niet opgenomen. Kwaliteit doelstellingen van het voorafgaande jaar worden niet geëvalueerd. (EU GMP 1 en EU GDP 1) Er is een achterstand in audits. Zo is er bij een aantal leveranciers van drukwerk voor geneesmiddelen nog geen audit uitgevoerd (EU GMP 7.4) De technische dienst rapporteert niet volgens een bepaald stramien periodiek aan de QA afdeling. Dit betreft o.a. storingen, temperatuurverloop, onderhoud etc. (EU GMP 6.1;2.8) De criteria voor beoordeling en eventuele acceptatie van retouren uit de GDP richtsnoer zijn niet in de procedure opgenomen en worden niet gehanteerd. (EU GDP 8) De procedure voor reconciliatie schrijft een sluitende aantallenverantwoording voor. In de praktijk wordt er echter geen berekening gemaakt voor de reconciliatie uitgezonderd de etiketten die in eigen beheer worden aangemaakt. Voor de totale opbrengst is een minimum voorgeschreven, maar dit wordt in de praktijk niet berekend. (EU GMP 5.8) De procedure voor line clearance is onjuist en onduidelijk. Een line clearance wordt pas voorgeschreven als de set-up van de machine afgerond is en de eerste producten gedraaid zijn. Volgens het batch record gebeurt dit als de ruimte leeg is met uitzondering van de grondstoffen voor de nieuwe charge. Dit is in tegenspraak met elkaar en bovendien in beide gevallen te laat (ruimte niet leeg). Verder is de procedure voor ruimte vrijgave te beknopt. (EU GMP 5.40) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd. F129/01 Bladzijde 9 van 11

10 15.5 Aanbevelingen Niet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak illustreert dat er diverse correcties zijn uitgevoerd en zijn gepland. De genomen en geplande maatregelen zijn voor dit moment voldoende. Bij de eerstvolgende inspectie zal het resultaat worden beoordeeld. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: n.v.t. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Herkel B.V., locatie Nobelweg 6 te Zeewolde wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Het niet voldoen aan GMP is een overtreding van artikel 27 lid 1 van de Geneesmiddelenwet. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F129/01 Bladzijde 10 van 11

11 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F129/01 Bladzijde 11 van 11