Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Lysozyme Manufacturing Company B.V. te Nunspeet, op 9 december Utrecht, 2015

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Lysozyme Manufacturing Company B.V. te Nunspeet, op 9 december 2014 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): API Lysozyme, poeder 1. Geïnspecteerde site(s): Energieweg 9 te Nunspeet 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: onaangekondigd aangekondigd 4. Inspecteur(s):.. Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Registratie API Importeur EMA referentienummer Farmatec-BMC/JZ Datum vorige inspectie: 6 maart 2012 Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: en 7. Introductie: Lysozyme Manufacturing Company B.V. (hierna te noemen LMC is) een sinds mei 2005 bestaand bedrijf, dat de grondstof lysozyme extraheert uit kippeneiwit. Het kippeneiwit wordt geproduceerd door het bedrijf. De scheiding van eigeel en kippeneiwit uit eieren voor humane consumptie vindt plaats bij op de lokatie en op de lokatie., de achtereenvolgende procesgangen worden door LMC, Nunspeet uitgevoerd. In het eerste geval wordt de bulk kippeneiwit opgeslagen in rvs vaten en in het tweede geval vindt transport van eiwit vanuit plaats in tankwagens. LMC maakt gebruik van de gebouwen, apparatuur en faciliteiten van op de lokatie Nunspeet. LMC is een grondstofproducent (API) en is als zodanig geregistreerd bij Farmatec. Er worden geen andere producten dan de API Lysozyme gemaakt door LMC. Het kantelpunt voor produceren onder GMP ligt bij het extraheren van lysozyme uit eiwit. LMC is onderdeel van Bioseutica B.V., een bedrijf met hoofdkantoor in Zeewolde. LMC levert crude lysozyme aan in voor verdere zuivering tot eindproduct. Lysozyme wordt als actieve farmaceutische grondstof gebruikt voor het bereiden van ontstekingsremmende geneesmiddelen. Deze geneesmiddelen (orale toedieningvormen) zijn in diverse landen binnen en buiten de EU op de markt (o.a. in Frankrijk, Spanje, Zwitserland, F130/01 Bladzijde 2 van 9

3 Japan, Korea). Als referentie voor de inspectie is Part II van de Europese GMP gevolgd. Lysozyme wordt ook in voedingsmiddelen gebruikt, o.a. in wijn, bier en kaas (E1105). Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: - Personele veranderingen, huidige situatie vastgelegd in de draft SMF d.d. 5 december Herziening van een aantal SOPs, zoals change control en training/kwalificatie - Vervanging van de clarifier (centrifuge gebruikt in het begin van het opwerkproces van lysozyme uit kippeneiwit). Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: - Quality management - Gebouwen en faciliteiten - Procesapparatuur - Documentatie en records - Materials management - Productie en in-proces controle - Verpakken en etiketteren - Opslag en distributie - Laboratoriumcontroles - Validatie - Change control - Afkeur en hergebruik materialen - Loonfabricage en analyse Ontvangen documenten: - Hand out presentatie F130/01 Bladzijde 3 van 9

4 Niet geïnspecteerde activiteiten: - Personeel - Zelfinspectie - Klachten en recalls 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: -, Technical Director -, Quality Unit Manager -, QA Officer -, Supervisor Operations -, QC lab technician -, Regulatory Affairs Director Bioseutica B.V. 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Bij de vorige inspectie van maart 2012 waren geen kritische en/of belangrijke tekortkomingen vastgesteld. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Quality management Ten opzichte van de inspectie in maart 2012 is het kwaliteitssysteem verder ontwikkeld. Het kwaliteitssysteem bestaat uit een papieren systeem met getekende moederdocumenten die in kopie aan de verschillende afdelingen worden versterkt. Het beheer ligt bij de QU. Bij de vorige inspectie in 2012 werd als bevinding (15.3.1) geconstateerd dat de opvang van de fracties tijdens het extractieproces beter gespecificeerd (nl. op tijdsindicatie) diende te worden in het batch record. Tijdens onderhavige inspectie is geconstateerd dat het batch record hierop nog altijd niet is aangepast. Er is wel een draft beschikbaar maar deze is nog niet gefinaliseerd en geïmplementeerd. De deviatieprocedure is ingezien. Er ontbreken termijnen waarbinnen de QU moet worden geïnformeerd en wanneer deviaties moeten zijn afgesloten. De PQR over 2013 is ingezien. Twee batches werden afgekeurd wegens aanwezigheid van Salmonella. De PQR zag er gedetailleerd en goed uit. Via de PQR wordt ook het management van LMC en RA geïnformeerd. Elk jaar wordt één batch in ongoing stability gezet Personeel Geen onderdeel van deze inspectie Gebouwen en faciliteiten In de productiefaciliteiten lopen veel leidingen over de vloeren en is roestvorming te zien aan tanken en leidingen. Onduidelijk is in hoeverre het reguliere onderhoud zich uitstrekt tot deze roestvorming en of er routinematig inspectie van binnen- en buitenzijde van de tanken plaatsvindt, gevolgd door zo nodig passende maatregelen. De quarantaineruimte is tijdelijk ondergebracht in het magazijn inkomende en uitgaande goederen. De clean room wordt gebruikt voor het afvullen van de API lysozyme in dubbele kunststof zakken en daarna in fiber drums. Deze ruimte is in rust geclassificeerd als klasse C. Jaarlijks onderhoud en herkwalificatie van de cleanroom en bijbehorende HVAC wordt uitbesteed aan Interflow. Pestcontrol is uitbesteed aan van De overeenkomst tussen LMC en.. is ingezien. Hierover zijn verder geen opmerkingen gemaakt. F130/01 Bladzijde 4 van 9

5 11.4 Procesapparatuur Zie ook onder De SOPs voor onderhoud en calibratie zijn ingezien. De status van apparatuur is aangegeven met bordjes (bijv. schoon ) Documentatie en records Voor de verschillende stadia van de productie worden batch records met verschillende kleuren gebruikt. Het pakket ingevulde batch records gaat met de (deel)batches mee naar de volgende stap.het batchrecord van één batch API is ingezien alsmede de daarbij behorende QC data en de door de QU gebruikte formulieren en aftekenlijsten. Het valt op dat de QU pas als een batch volledig gereed is, start met review van alle documentatie en ook dan pas de deviaties beoordeelt en aftekent. Documenteren van de productie en QC gaat volledig met papieren records Materials management In het magazijn opslag quarantaine en gereed product worden stoffige drums aangetroffen die weer terug de productieruimten in kunnen gaan. Grijpvoorraden van hulpstoffen zoals NaCl liggen in zakken van de leverancier in de productieruimten Productie en in-process controle Bij het productieproces wordt gebruik gemaakt van kraanwater, geleverd door. In diverse leidingen kan het water stilstaan. Er is geen valideerbaar waterzuiveringssysteem dat tegemoet komt aan de eisen voor farmaceutische producten. Het productieproces en IPC worden afdoende beschreven in het SMF. Tijdens de rondgang is een goede indruk gekregen van de opeenvolgende stappen in het proces van opslag in tanks van het eiwit, centrifugestap middels de zgn. clarifier, opzuiveren via kolomstappen, vorming van de HCl zout van lysozyme, en verkrijgen van het eindproduct de API lysozyme via sproeidrogen en afvullen in dubbele kunststof zakken. Voor een batch API is kippeneiwit nodig. Dit levert.. crude op De schaalgrootte van de bereidingstappen van lysozyme is niet veranderd sinds de vorige inspectie Verpakken en etiketteren Het API wordt in een hoeveelheid van in dubbele kunststofzakken verpakt, waarna een sticker met het batchnummer wordt aangebracht. Vervolgens wordt de zak in een drum gedaan welke eveneens van een sticker met batchnummer wordt voorzien. Na keuring en Vrijgifte wordt de drum voorzien van de definitieve sticker ten behoeve van de klant Opslag en distributie Gereed product dat nog in quarantaine staat en gereed, vrijgegeven product staan opgeslagen in het magazijn opslag quarantaine en gereed product. Er is temperature mapping gedaan in dit magazijn, maar er hangen nog geen temperatuuropnemers op de kritische locaties; noch worden de dagelijkse temperatuuraflezingen vastgelegd in een logboek. Waarborgen dat de temperatuur maximaal 25 C is, ontbreken daardoor Laboratoriumcontroles LMC maakt gebruik van een deel van het fysisch-chemisch laboratorium van.. Sinds de vorige inspectie in maart 2012 is de orde en netheid op het laboratorium duidelijk toegenomen. Er ontbreekt echter een duidelijke scheiding voor wat betreft de ruimte en materialen tussen.en LMC, waardoor misgrijpen van materialen en verwisselingen niet uitgesloten zijn. Twee analisten van LMC werken op dit laboratorium. Het testprotocol voor de API is ingezien. De activiteit van het eindproduct wordt bepaald middels een turbiditeitsmeting. Het werkvoorschrift is ingezien. Hierover zijn verder geen opmerkingen gemaakt. F130/01 Bladzijde 5 van 9

6 Per apparaat is een map aangelegd met gegevens van de leverancier, handleidingen en validatiegegevens. In-huis bedieningsvoorschriften zijn onderdeel van het documentatiesysteem van LMC Validatie Het productieproces is in 2014 gehervalideerd. De vorige validatie vond plaats in Het protocol en het rapport van deze validatie is ingezien. Het betrof reguliere producties waarbij als extra bepaling werd opgenomen het bepalen van de impurities via HPLC. Hierover zijn verder geen opmerkingen gemaakt. Voor 2015 is een hervalidatie van de schoonmaakprocedures voorzien, Een Validatie Master Plan (VMP) waarin schematisch alle ruimten, utilities en apparatuur van zowel productie als QC zijn beschreven, alsmede een VMP per jaar, ontbreekt Change control De in gebruikname van de nieuwe clarifier is als een change gedocumenteerd. Deze change is ingezien, alsmede de bijbehorende SOP. De SOP is in bewerking om deze o.a. gebruiksvriendelijker te maken. Hier zijn verder geen opmerkingen over gemaakt Afkeur en hergebruik van materialen Een batch eindproduct bestaat altijd uit... Afhankelijk van de opbrengst kan er een surplus zijn. Dit surplus wordt, nadat de betreffende batch is vrijgeven, bewaard om bij een volgende batch toegevoegd te worden in het stadium van blending (vlak voor afvullen in de kunststof zak). Dit proces is vastgelegd in een SOP. Hierover zijn verder geen opmerkingen gemaakt Klachten en recalls Geen onderdeel van deze inspectie Loonfabricage en -analyse Het contract met. over de levering van het bulk eiwit uit 2006 is ingezien. In dit contract ontbreekt een gedetailleerd overzicht ( kruisjeslijst ) van deelactiviteiten met daarbij aangegeven welke partij verantwoordelijk is. Microbiologische controles op het eindproduct API lysozyme worden uitbesteed aan het microbiologisch controlelaboratorium van Het technical agreement tussen LMC en voor deze activiteit is ingezien. In dit contract ontbreekt een gedetailleerd overzicht ( kruisjeslijst ) van deelactiviteiten met daarbij aangegeven welke partij verantwoordelijk is. De ingeziene contracten dateren uit 2005 en Er is geen frequentie vastgelegd over een herzieningstermijn van de contracten voor wat betreft de zaken die in een QA agreement thuishoren. in Zwitserland en worden gebruikt als contractlaboratoria voor stabiliteitsonderzoek Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een draft Site Master File beschikbaar, gedateerd 5 december Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing. F130/01 Bladzijde 6 van 9

7 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Bijlage: Definitie van Significante GMP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Bij het productieproces wordt gebruik gemaakt van kraanwater, geleverd door. In diverse leidingen kan het water stilstaan. Er is geen valideerbaar waterzuiveringssysteem dat tegemoet komt aan de eisen voor farmaceutische producten (EU-GMP Part II 4.30, 4.33) Overige Een bevinding (15.3.1) uit de vorige inspectie van maart 2012 ten aanzien van het batch record is niet opgevolgd ( EU-GMP Part II, 2.12 en 2.18) In de deviatieprocedure ontbreken termijnen waarbinnen de QU moet worden geïnformeerd en wanneer deviaties moeten zijn afgesloten (EU-GMP Part II, 2.16 en 2.18) In de productiefaciliteiten lopen veel leidingen over de vloeren en is roestvorming te zien aan tanken en leidingen. Onduidelijk is in hoeverre het reguliere onderhoud zich uitstrekt tot deze roestvorming en of er routinematig inspectie van binnen- en buitenzijde van de tanken plaatsvindt, gevolgd door zo nodig passende maatregelen (EU-GMP Part II, 5.10, 5.20, 5.21) In het magazijn opslag quarantaine en gereed product worden stoffige drums aangetroffen die weer terug de productieruimten in kunnen gaan (EU-GMP Part II 9.22) Er hangen nog geen temperatuuropnemers op de kritische locaties in het magazijn quarantaine en gereed product ; noch worden de dagelijkse temperatuuraflezingen vastgelegd in een logboek. Waarborgen dat de temperatuur maximaal 25 C is ontbreken daardoor (EU-GMP Part II 10.10) Er ontbreekt een duidelijke scheiding voor wat betreft de ruimte en materialen tussen NIVE en LMC in het fysisch-chemisch laboratorium (EU-GMP Part II 4.13, 4.14) Een Validatie Master Plan (VMP) waarin schematisch alle ruimten, utilities en apparatuur van zowel productie als QC zijn beschreven, alsmede een VMP per jaar, ontbreekt (EU-GMP Part II 12.10) In de contracten met als leverancier van de grondstof kippeneiwit en als. microbiologisch controlelaboratorium ontbreekt een gedetailleerd overzicht ( kruisjeslijst ) van deelactiviteiten met daarbij aangegeven welke partij F130/01 Bladzijde 7 van 9

8 verantwoordelijk is (EU-GMP Part II 16.12). Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Opnemen van een reguliere herzieningstermijn en afspraken over tussentijdse veranderingen in contracten met ingehuurde partijen in de in bewerking zijnde SOP voor contracting. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak is als voldoende beoordeeld (zie onder 17.). Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat LMC-B.V., op de locatie Energieweg 9 te Nunspeet, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP; het plan van aanpak is als voldoende beoordeeld. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F130/01 Bladzijde 8 van 9

9 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F130/01 Bladzijde 9 van 9