Eindrapport van het GMP en GMP-Z inspectiebezoek aan Stichting Sint Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein, op 17 februari 2015.

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP en GMP-Z inspectiebezoek aan Stichting Sint Antonius Ziekenhuis te Nieuwegein, op 17 februari 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Stichting St. Antonius Ziekenhuis Locatie ziekenhuisapotheek, en Locatie radionuclidenlaboratorium Koekoekslaan CM NIEUWEGEIN 2. GMP activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GMP-Z activiteiten: Steriele voorraadbereiding, nl. VTGM op voorraad Niet steriele voorraadbereiding Aseptische individuele bereiding (cytostatica/tpv/overig) Aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Niet steriele individuele bereiding Anders, nl. 3. Datum van inspectie: Inspecteur(s): (observator) Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer F4984 Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Importeur EMA referentienummer Inschrijving Apothekersregister van de Inspectie voor de Gezondheidszorg Ja Nee 6. Datum vorige inspectie(s): , GMP-Z inspectie,locatie ziekenhuisapotheek , GMP inspectie F-vergunning loc. ziekenhuisapotheek , GMP inspectie F-vergunning loc. radionuclidenlaboratorium F139/01 Bladzijde 2 van 13

3 Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: Introductie: Het St. Antonius Ziekenhuis heeft ten behoeve van de apotheek een fabrikantenvergunning voor het primair en secundair verpakken van geneesmiddelen van onderzoek voor de locatie ziekenhuisapotheek. Daarnaast heeft zij een fabrikantenvergunning voor de individuele aseptische bereiding van radiofarmaca in het radionuclidenlaboratorium (radiopharmacy) van de afdeling nucleaire geneeskunde (Department of Nucleair Medicine). De bereiding, kwaliteitscontrole en toediening van deze radiofarmaca vindt volledig plaats op deze afdeling binnen een maximale tijdsperiode van 8 uur. De bereidingen voor patiëntenzorg (GMP-Z) betreffen niet-steriele individuele bereidingen, individuele bereidingen van cytostatica en TPV, en batchgewijze productie van infusorspuiten (VTGM op voorraad). Veranderingen sinds de vorige inspectie: Er zijn op de radionuclidenlaboratorium geen wijzigingen sinds de vorige inspectie. Op het moment van het inspectiebezoek zijn er geen lopende klinische studies met radiofarmaca. De laatste bereiding was in februari Op de locatie ziekenhuisapotheek is de bereidingsruimte aangepast voor de batchgewijze productie van infusorspuiten. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GMP-Z GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Veldnorm voorschrijven, klaarmaken, ter hand stellen en toedienen van cytostatica GMP-Z Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen: Onderdeel V 1 Farmaceutisch kwaliteitsysteem (kwaliteitbeheersing) Onderdeel X 5.5 Productie - niet steriele individuele bereiding V 2 Personeel V 6 Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole) V 3 Gebouwen (ruimten) en apparatuur V 7 Uitbestede activiteiten F139/01 Bladzijde 3 van 13

4 V 4 Documentatie V 8 Klachten en recall V 5 Productie V 9 Zelfinspecties V 5.1 Productie steriele voorraadbereiding N 5.2 Productie niet steriele voorraadbereiding V 5.3 Productie - aseptische individuele bereiding van cytostatica/tpv/overig V 5.4 Productie - aseptische individuele bereiding van radiofarmaca N 10 Distributie en verzending V 12 Productdossiers V 13 Medicinale gassen N 14 Overig Toelichting geïnspecteerde onderdelen De onderdelen die zijn voorzien van een V zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:. - Lid Raad van Bestuur. - ziekenhuisapotheker Hoofd Klinische Farmacie. -ziekenhuisapotheker QA Qualified Person. - ziekenhuisapotheker Trials. - ziekenhuisapotheker radiofarmaceut. - ziekenhuisapotheker Farmaceutische Bereidingen radiofarmaceut 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van de vorige inspectiebezoeken in 2008, 2010 en 2012 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 17 februari Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Belangrijke bevindingen GMP-Z inspectie De planning van validatie en het uitvoeren er van is onvoldoende. Het validatiemasterplan is gezien. De planning en de uitvoering van de validatie is akkoord. De tekortkoming is gecorrigeerd Grondstoffen worden afgewogen zonder controle door een tweede persoon op identiteit en kwantiteit van de grondstof. PROAZ is niet gevalideerd. Bij het afwegen van grondstoffen vindt bij iedere weging een onafhankelijke controle van de identiteit en de afgewogen hoeveelheid plaats door een andere medewerker. De tekortkoming is gecorrigeerd De procedure afwijkingen en change controle zijn onvoldoende geïmplementeerd voor apparatuur, installaties en software. De afhandeling van enkele deviaties en wijzigingen zijn beoordeeld gedurende het bezoek. Er is geconstateerd dat deviaties en wijzigingen nu afdoende zijn geïmplementeerd, ook voor de bovenvermelde items. De tekortkoming is gecorrigeerd De apotheker heeft bij het vrijgeven van radiofarmaca geen inzage in de oorspronkelijke aanvraag. Bij de vrijgifte van radiofarmaca heeft de apotheker de originele aanvraag tot zijn beschikking. F139/01 Bladzijde 4 van 13

5 De tekortkoming is gecorrigeerd. Belangrijke bevindingen GMP-inspectie In de verpakkingsprotocollen die betrekking hebben op een verpakkingshandeling in 2007 in het kader van de., is de herkomst en inkeuring van de gebruikte..ampullen niet gedocumenteerd. Hierdoor kan geen relatie worden gelegd met de Product Specification File. (GMP Annex 13, paragraaf 9). De checklist voor vrijgifte van studiemedicatie is nu ook in gebruik voor geregistreerde geneesmiddelen die in de studie worden gebruikt. Aanwezigheid van een analysecertificaat wordt gecheckt. De tekortkoming is gecorrigeerd. Belangrijke bevindingen GMP-inspectie (radionuclidenafdeling): Niet van toepassing De overige tekortkomingen van de voorgaande inspecties zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch Kwaliteitssysteem (kwaliteitbeheersing) Aan de hand van de managementreview 2014 is een inzage gekregen in de CCR s, deviaties en OOS en van dat jaar. Een aantal voorbeelden zijn in detail besproken om te zien of de systemen correct zijn geïmplementeerd in de organisatie: Deviatie : verkeerde drukverschillen in radiofarmacie; correct afgehandeld. Change : implementatie CMS, validatie cf GAMP 5; correct afgehandeld. Change : conversie CMS 3.09c naar 3.09d; correct afgehandeld. De validatie van het CMS (cytomanagement systeem) is gezien. De change control aan de hand waarvan de implementatie heeft plaatsgevonden (CC ) is gezien en bevat onder meer het validatierapport d.d. 11 april 2014; het rapport is gezien en akkoord. Het systeem wordt volgens planning één week na het bezoek in gebruik genomen voor het aanvragen, bereiden en ter hand stellen van cytostatica. Gezien is het kwaliteitshandboek klinische trials. Hieruit zijn gezien en besproken de procedures PR /010 (klinisch onderzoek met IMP) en PR /007 (vrijgifte). Voor de trial afdeling worden de afwijkingen(deviaties) apart bijgehouden. Een aantal deviaties (F108, F234 en F199) zijn ingezien. Er waren geen opmerkingen Personeel Van enkele medewerkers is de persoonlijke kwalificatie voor aseptisch werken gezien. Dit wordt jaarlijks uitgevoerd en omvat dertig bereidingshandelingen welke het gehele scala aan voorkomende aseptische handelingen omvat. De bereidingsapotheker houdt bij of een medewerker nog steeds gekwalificeerd is voor het uitvoeren van aseptische handelingen Gebouwen en apparatuur Er is een rondgang gemaakt door het radionuclidenlaboratorium. De bereidingen voor patiëntenzorg betreffen voornamelijk Tc-bereidingen en vinden plaats in een andere ruimte dan de bereidingen voor de F-vergunning. Het QC lab op deze locatie wordt gebruik voor het testen van monsters die potentieel radioactief zijn. De Tc-bereidingen vinden plaats in klasse A met D-achtergrond. De luchtkwaliteit van de klasse D wordt uitsluitend bij de jaarlijkse herkwalificatie bepaald. Of er ook gedurende productie een klasse D wordt bereikt is hiermee niet onderbouwd. In de kleedsluizen wordt niet gemonitored op microbiologie, maar vindt uitsluitend deeltjesmeting plaats. Er is ook een rondgang gemaakt door de ziekenhuisapotheek. Voor de niet steriele individuele bereidingen F139/01 Bladzijde 5 van 13

6 is een weegkamer aanwezig. De weegschalen worden wekelijks gecontroleerd op functioneren. In de procedure worden hiervoor controles met drie afzonderlijke gewichten voorgeschreven, echter wordt er maar één maal geparafeerd zodat niet inzichtelijk is of alle drie de gewichten zijn gebruikt. De weegplek wordt gereinigd tussen de bereidingen door. Voor het afwegen van grondstoffen is geen volgorde van wegen vastgelegd waarbij de actieve grondstof als laatste wordt afgewogen. Hierdoor is er een mogelijkheid op kruiscontaminatie van hulpstoffen met API gedurende het weegproces. De broedstoven voor de microbiologische monitoring hebben geen alarmfunctie. Er is derhalve een procedure dat de aanwezig temperatuurlogger dagelijks wordt afgelezen. Dit blijkt in de praktijk niet te worden nageleefd. Voor de trialmedicatie zijn de opslagruimtes gezien. Er is geconstateerd dat in de quarantainekoelkast voor trialmedicatie geen aparte locatie is gemarkeerd voor retouren. Verder waren er geen opmerkingen Documentatie Er is enkele batchdocumentatie gezien van een bereiding van 5mg/ml 50 ml infuus, Charge En van tabletten 15 mg stuks. Charge Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt. Voor twee trial studies is de documentatie gezien: V : ; geen opmerkingen L:, geen opmerkingen Productie Productie steriele voorraadbereiding Er vindt uitsluitend batchgewijze bereiding van infusorspuiten plaats met behulp van een pomp. De spuiten worden uitgevuld vanuit steriele infuuszakken van één liter die worden betrokken van een andere apotheek. De Inspectie beschouwt deze producten als halfpreparaten en niet als grondstoffen. In het inkoopbeleid van de apotheek is niet vastgelegd dat er een voorkeur wordt gegeven aan het inkopen van geregistreerde halfpreparaten boven doorgeleverde producten. Het bereidingsproces is geobserveerd. Gezien is dat de van een batch enkele spuiten na het uitvullen handmatig moeten worden bijgevuld wegens een te klein volume. Deze handeling bleek niet meegenomen in de aseptische procesvalidatie. Aan het eind van iedere bereidde batch worden tien spuiten met bouillon uitgevuld in verband met de microbiologie. De resultaten laten geen groei zien. De resultaten van de environmental monitoring zijn vermeld in het managementreview 2014 en gaven geen aanleiding tot opmerkingen. EM wordt uitgevoerd door de afdeling medische microbiologie. Er is een overeenkomst met deze afdeling aanwezig. Huisflora wordt bepaald middels de richtlijn huisflora van de werkgroep NZA Productie niet steriele voorraadbereiding Het ompakken van studiemedicatie vindt plaats in dezelfde ruimten als de niet-steriele individuele bereidingen. Er zijn enkele werkplekken in deze ruimte. De afscheiding tussen de diverse werkplekken is onvoldoende waardoor verwisselingen van artwork niet uit te sluiten zijn Productie - aseptische individuele bereiding van cytostatica/tpv/overig De ruimten voor de bereiding van cytostatica zijn via de ramen gezien. Het proces van aanvraag tot aan bereiding van cytostatica vindt op het moment van inspectie volledig op papier plaats. Binnen twee weken wordt het aanvraagproces van cytostatica volledig geautomatiseerd met hulp van een cytomanagement systeem (CMS). De validatie van CMS is gezien. De procedure klinisch farmaceutische vrijgifte van cytostatica wijzigt niet door de implementatie van het CMS. Voor de controle van de cumulatieve dosering is de functionaliteit in het huidige automatiseringssysteem niet functioneel. De controle wordt daarom uitgevoerd door de arts, echter dit wordt niet consequent door de arts gerapporteerd aan de apotheek. Dit is gezien bij een infuus daunorubicine, eerste toediening op 17/2. Met de introductie van CMS wordt deze controle wel geautomatiseerd uitgevoerd. Bij de resultaten van de laatste veegproeven voor cytostatica zijn op de locatie Nieuwegein enkele besmettingen in de achtergrondruimte aangetroffen. Volgens het NVZA protocol heeft aansluitend een extra schoonmaak plaatsgevonden en vindt in maart een herhaalmeting plaats Productie - aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Bij de bereiding van wordt het product vrijgegeven op basis van de monografie in de Europese Farmacopee. De leverancier van de generator is door het Antonius geaudit. F139/01 Bladzijde 6 van 13

7 Bij het uitvoeren van één van de QC testen bleek in januari 2015 dat er een fout was gemaakt bij de bereiding van een radiofarmacon. Het product is vervolgens niet toegediend. Voor het onderzoek naar de oorzaak van de fout is een MIP melding gemaakt. Deze MIP-melding komt echter niet terug in het GMPdeviatiesysteem van de apotheek Productie - niet steriele individuele bereiding Dit onderwerp is niet specifiek aan de orde geweest Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole) De jaarevaluatie microbiologische monitoring klasse A ruimten over 2014 is gezien. De actielevels in de klasse A die worden gehanteerd blijken vastgesteld op drie kve, daar waar de GMP één kve eist. In de klasse A bij cytostatica bereiding zijn in Q enkele overschrijdingen geconstateerd. Naar aanleiding hiervan zijn er meer desinfectiestappen geïntroduceerd gedurende het bereidingsproces. In de kwartaalrapportage van de batchgewijze bereiding van infusorspuiten was een kleine afwijking in de luchtdruk in de sluis gerapporteerd. De oorzaak hiervan is achterhaald, namelijk een valdorpel die niet goed functioneerde, en hersteld. Er vindt nog geen trending plaats van de resultaten van microbiologische monitoring op medewerkers niveau Uitbestede activiteiten Voor het determineren van gevonden micro-organismen bij de monitoring en voor het testen van groeibevorderende eigenschappen wordt gebruik gemaakt van externe lab of de medische microbiologie. Een SLA/contract met beide is aanwezig. Externe audits: Het audit rapport van de audit die samen met het is uitgevoerd bij de leverancier van de ITG iqs Ga-68 generator/kit is gezien en akkoord. Er is een QA agreement met de firma gedateerd 12 februari Klachten en recall Niet aan de orde geweest bij deze inspectie 11.9 Zelfinspectie Het overzicht interne audits 2014 is gezien. Er zijn tien interne audits uitgevoerd voor de afdeling klinische farmacie, waarvan twee voor farmaceutische bereidingen (GMP-Z en Training). Er waren geen opmerkingen. De planning voor 2015 is gezien en akkoord. Voor de trials is er een zelfinspectie opgezet per studie; gezien is de zelfinspectie voor studie ; geen opmerkingen Distributie en verzending Niet van toepassing Productdossiers Het productdossier van de 50 ml spuiten zijn gezien. De dossiers zijn opgebouwd uit een productspecifiek stuk met de fysisch chemische productvalidatie. En een gezamenlijk microbiologische procesvalidatie. Deze laatste wordt halfjaarlijks uitgevoerd met een batchgrootte van driehonderd stuks Medicinale gassen In verband met de ingebruikname van een nieuwe IC is het leidingsysteem gewijzigd. De documentatie voor de begeleiding van dit proces, het draaiboek, is gezien. De formele vrijgifte van het leidingnet na het doorvoeren van wijzigingen wordt niet vastgelegd. Communicatie hierover is uitsluitend per mail. Dit wordt niet gearchiveerd. Een contract met de TD voor samenwerking is aanwezig. De TD doet de ontvangst van de bulkgassen F139/01 Bladzijde 7 van 13

8 Enkele leveringen zijn gezien. Het bleek dat de TD geen checklist gebruik bij ontvangst van bulkgas. Hierdoor is onvoldoende inzichtelijk of alle relevante onderdelen zijn gecontroleerd. Voor de routinemonitoring van bulkgassen uit het leidingnet is een bemonsteringsplan opgesteld Overig Niet van toepassing Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, versie 2, gedateerd 29 december Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Op de F-vergunning is het onderdeel aangevinkt, te weten steriliteittest op het product. Deze worden door het laboratorium van het St. Antonius Ziekenhuis niet uitgevoerd. Verzoek is daarom aan Farmatec te verzoeken deze van de vergunning te verwijderen Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: Raad van Bestuur Gevestigd apotheker Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definitie van Significante GMP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP en GMP-Z tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn geen belangrijke tekortkomingen geconstateerd. F139/01 Bladzijde 8 van 13

9 15.3 Overige In de quarantainekoelkast voor trialmedicatie is geen aparte locatie gemarkeerd voor retouren. (EU GMP hfd. 3.18) De temperatuur van de broedstoven wordt niet conform de procedure dagelijks afgelezen en gedocumenteerd. (EU GMP hfd 4.19 ) De werkbladen voor het secundair verpakken van geneesmiddelen zijn onvoldoende van elkaar gescheiden. (EU GMP hfd 3.15) In vervolg op een MIP-melding, naar aanleiding van een bereidingsfout bij de radiofarmaca, is verzuimd een GMP deviatie aan te maken. (EU GMP hfd 1.4) In de weegkamers wordt voor de controle van de balansen één paraaf gezet voor drie afzonderlijke controles. (EU GMP hfd 3.41 en 4.31) De volgorde waarin grondstoffen afgewogen worden is zodanig dat hulpstoffen gecontamineerd kunnen worden door werkzame stoffen. (EU GMP hfd 5.18) Op het formulier van de QC-test voor de labelingscontrole worden vinkjes gezet waar parafen zijn vereist. (EU GMP hfd 4.7) Er zijn geen gegevens om te onderbouwen dat er tijdens de bereiding van radiofarmaca voor patiëntenzorg een klasse A in D wordt gehaald door het ontbreken van monitoringsresultaten in klasse D. (GMP-Z Annex 1, Item 15 en 19) De kleedsluizen bij de nucleaire afdeling worden niet meegenomen in het programma voor microbiologische monitoring. (GMP-Z Annex 1, item 51) De gehanteerde actielimiet in de klasse A is drie kve, deze actielimiet is niet conform GMP. (EU GMP Annex 1 item, 19) Bij de medische gassen wordt de datum van ontvangst van de bulk niet genoteerd op het ontvangstformulier. (GMP-Z hfd 5.3.) De formele vrijgifte van het leidingnet voor medische gassen na onderhoud of reparaties wordt niet gedocumenteerd. (GMP-Z hfd. 3.2) In de productdossiers van de VTGM-batchgewijs producten is niet vastgelegd dat een geregistreerd product (bulk) de voorkeur heeft als uitgangsmateriaal voor de bereiding. (GMP-Z Z1) De cumulatieve doseringscontrole bij cytostatica is onvoldoende aantoonbaar geborgd. De controle die door de arts wordt uitgevoerd is in de apotheek niet aantoonbaar. (Veldnorm cytostatica). F139/01 Bladzijde 9 van 13

10 Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Niet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: niet van toepassing Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: niet van toepassing 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Stichting Sint Antonius Ziekenhuis, locatie ziekenhuisapotheek en locatie radionuclidenlaboratorium wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. voldoet aan GMP-Z. voldoet aan GMP-Z indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP-Z. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 17 februari 2015 afgesloten Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: F139/01 Bladzijde 10 van 13

11 Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F139/01 Bladzijde 11 van 13

12 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F139/01 Bladzijde 12 van 13

13 Definitie van significante tekortkomingen GMP-Z 1. Kritische tekortkoming Tekortkoming die heeft geleid of kan leiden tot een product met een aanzienlijk risico op schade voor de patiënt. 2. Belangrijke tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming die heeft geresulteerd in, of kan resulteren in een product dat niet voldoet aan de vereisten in het productdossier; één of meerdere belangrijke afwijkingen inhoudt van de GMP-Z; wijst op afwijkingen in de correcte uitvoering van batchvrijgifte of op een niet correcte uitvoering door de verantwoordelijk apotheker van zijn wettelijke taken; een combinatie van meerdere overige tekortkomingen die op zichzelf niet belangrijk zijn maar bij elkaar genomen wel als belangrijk kunnen worden beschouwd. 3. Overige tekortkoming Tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden beschouwd, maar wel afwijkend is van GMP-Z. F139/01 Bladzijde 13 van 13