Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Hepac B.V. te Loenen, op 2 juni Utrecht, 2016

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan Hepac B.V. te Loenen, op 2 juni 2016 Utrecht, 2016

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en):. 1. Geïnspecteerde site(s): Hepac B.V. Kieveen GD Loenen 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP 3. Datum van inspectie: 2 juni 2016 Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: fabrikant van een intermediate voor de bereiding van een werkzame stof 4. Inspecteur(s): Expert(s):..... Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) 6119 API Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API Registratie Meldingnummer importeur 6. Datum vorige inspectie: niet van toepassing Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: niet van toepassing 7. Introductie: Hepac BV (hierna Hepac) is een producent van, gewonnen uit de darmslijm van varkens van Europese slachthuizen. is een tussenproduct voor o.a. de werkzame stof. Hepac maakt deel uit van. Onder vallen een aantal merknamen: -, productie van dierlijke eiwitten, bloedproducten, botproducten en vetten o.a. verwerkt in voeding en dierenvoeder. - (valt onder ). -, destructiebedrijf voor dierlijke restproducten en kadavers. -, productie van duurzame energie en biologische brandstof van organische bijproducten. -,. F067/04 Bladzijde 2 van 10

3 -, productie huiden voor leerindustrie. -, productie gelatine. De productie van is in 2010 gestart. De productie-activiteiten van Hepac vinden plaats op de locatie Kieveen 18 in Loenen. Het oogsten van de darmslijm vanuit de slachthuizen wordt uitgevoerd door waarna door Damsingel te Burgum, de wordt geproduceerd. Door Hepac wordt van de de geproduceerd. Hepac is in 2015 geïnspecteerd door de FDA. Dit vormde, samen met de registratie van Hepac als fabrikant van een werkzame stof, de aanleiding voor IGZ om ook een inspectie uit te voeren. Zie ook paragraaf Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GMP-API Toelichting: Inspectie geïnitieerd op basis van API registratie R 6119 verleend op 24 feb zie ook sectie 12.1 Ontvangen documenten: *Site Master File revision 1 *Overzichtslijst kwaliteitsdocumenten Hepac *Flowsheet production of Heparin Sodium Raw materials *Aantal geproduceerde batches *PQR 2015 Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4) Annex 2 Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use. EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten: Kwaliteitssysteem, productie, documentatie Niet geïnspecteerde activiteiten: Niet van toepassing 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, QA manager, Plantmanager F067/04 Bladzijde 3 van 10

4 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Niet van toepassing Quality management Afwijkingen procedure De procedure voor afwijkingen is ingezien. Een tweetal opmerkingen zijn gemaakt. Allereerst wordt er geen categorisatie van de afwijkingen toegepast. Daarnaast wordt in het onderzoek van afwijkingen niet gekeken naar eerdere soortgelijke afwijkingen. Het afwijkingenoverzicht van 2015 is ingezien en de afhandeling van een afwijking is nader bekeken. De vrijgifte van de materialen wordt uitgevoerd door de QA manager. Bij afwezigheid wordt de QA manager vervangen door de QC manager Personeel Trainingsmap van DB, productiemedewerker is ingezien. Er zijn inwerklijsten waarop is verantwoord welke MPI s zijn getraind. Uit de inwerklijsten bleek dat de instructies recent hernummerd zijn, zonder dat een concordantie tabel is toegevoegd aan de trainingsmappen. De hernummering van de instructies is niet via de change control procedure verlopen. Zie ook paragraaf Gebouwen en faciliteiten Een rondgang is gemaakt door de opslag en productieruimtes op de locatie in Loenen. De ruimtes zijn niet geclassificeerd, er is geen aparte luchtbehandelingsysteem en temperatuur beheersingsysteem. Schoonmaak van de ruimtes wordt afgetekend en gecontroleerd op schoonmaakformulieren. Toegang tot de opslag en productieruimtes is via een aparte ingang. Deze ingang komt uit op de bedieningsruimte. In de bedieningsruimte wordt het toevoegen van spoelvloeistof/eluens automatisch ingegeven via een computerscherm. Het betreffende computerprogramma hiervoor is niet gevalideerd, alle stappen worden schriftelijk in de batch documentatie vastgelegd. In de ontvangstruimte worden alle materialen opgeslagen tot gebruik met uitzondering van, deze wordt in aparte plofkast opgeslagen. Naast de ontvangstruimte is een aparte ruimte aanwezig voor de opslag van eindproduct, halffabricaat en stabiliteitsmonsters. Via de spoel/elutie ruimte kan de droogruimte en de ruimte waar de spoelvloeistof wordt bereid betreden worden. In de droogruimte bevindt zich een vacuum droger en een mill. De blender bevindt zich in een ruimte ernaast. In ruimtes waar de droger en menger zich bevinden is geen luchtventilatie of stofafzuiging aanwezig Procesapparatuur Apparatuur wordt na productie schoongemaakt en altijd voor productie herhaald. Dit wordt vastgelegd in de Master Production Instruction (MPI) Documentatie en records De batch documentatie van batch voor het mengproces is ingezien. Deze is opgesteld conform MPI. versie 3.0. Door QC wordt ingevuld welke batches vermengd worden en het batchnummer na vermenging wordt ingevuld. Er wordt geen lijst bijgehouden welke batchnummers zijn uitgegeven. Er is geen 2 e controle dat geen duplicatie van batchnummers is uitgegeven. Batchnummer bestaat uit -jaargetal-weeknummer/serienummer. Een contramonster wordt genomen na mengen. Dit monster wordt deels gebruikt voor de analytische testen en deels als retentiemonster. Van het ongemengde wordt ook een retentiemonster per batch genomen. De batchdocumentatie wordt gecontroleerd door de productie manager, ingeboekt door Finance en tenslotte afgetekend door QA manager voor vrijgifte. Site Master File (SMF) In de SMF is de relatie tussen Hepac en incorrect weergegeven. De productieactiviteiten uitgevoerd door vallen onder. en niet Hepac. Dit is ook bevestigd in het KvK register waar nog de oude identiteit is gebruikt welke is overgenomen door 11.6 Materials management F067/04 Bladzijde 4 van 10

5 Indien een nieuw slachthuis wordt geïntroduceerd dan wordt een checklist ingevuld (Form Qualification supplier checklist). Voor de introductie van een slachthuis wordt er geen change geïnitieerd. Het oogsten van het wordt uitgevoerd door.. Hepac B.V. heeft een viertal contracten met op de deelonderwerpen contactpersonen, productie, TSE/BSE certificaten en melden van changes en deviaties. Documenten ten behoeve van supply chain traceability worden beschikbaar gesteld aan Hepac BV. Er is geen overkoepelend QA contract met. Hierdoor zijn verantwoordelijkheden gefragmenteerd vastgelegd. produceerd, in opdracht van Hepac BV, uit het darmslijm. Het contract tussen Hepac BV en. gedateerd 2 maart 2016 is ingezien. Hepac BV voert alle activiteiten op het gebied van QA zelf uit bij. De volledige batchdocumentatie wordt verstrekt aan Hepac BV Productie en in-process controle Alle materialen worden ontvangen in de ontvangstruimte. Hier worden de materialen ook bemonsterd. De wordt door. aangeleverd in containers. Voor productie wordt per container afgelezen hoeveel. (ofwel ) ongeveer aanwezig is in de container. Gespoeld wordt met water tot de oplossing helder is. Hierna wordt een pre-elutie stap uitgevoerd waarna de geëlueerd wordt door toevoeging van oplossing. Na het elueren wordt het eluaat via een in line filter geleid naar de precipitatietank (reactietank A4), waarbij de met wordt neergeslagen. Hierna wordt het gedroogd op platen in een vacuümdroger, na een maalstap wordt het product nog een keer gedroogd. Er is geen controle op fysieke beschadigingen van de in line filter en de onderdelen van de mill in de MPI na gebruik. Na het drogen wordt het product opgeslagen in HDPE containers. De batchgrootte van dit proces is kg, batchnummering van dit product begint met. Op basis van de bestelling van de klant worden de batches gemengd tot 1 batch, de batchnummering van het gemengd product begint met. Voor het mengen is een aparte MPI aanwezig. Het mengproces is gevalideerd voor een batchgrootte tussen kg, maar in de praktijk wordt steeds ca. kg gemengd. Na elutie van de wordt de hergebruikt. De wordt terug in een container gestort. Indien nodig wordt de aangevuld tot liter. De wordt periodiek gemonitord op bindingscapaciteit. Er zijn geen aanwijzingen dat de kwaliteit achteruit is gegaan sinds de start van de productie in Verpakken en etiketteren Zie Opslag en distributie Een MPI is aanwezig voor transporteurs; hierin is aangegeven welke controles uitgevoerd moeten worden bij het inzamelen van. Transporteurs zijn getraind in deze instructie, een lijst van getrainde transporteurs is aanwezig inclusief een parafenlijst Laboratoriumcontroles Bemonsteringsprocedure Elk jaar wordt een batch weggezet voor stabiliteitsonderzoek. Het drinkwater gebruikt voor de bereiding van de spoelvloeistof wordt periodiek gemonitored Validatie De volgende proces validatie documentatie is ingezien: Validatie summary rapport Validation of the production process of. from.. Data van 10 batches met traceability data uitgevoerd van. terug naar de. is beschreven. De onderbouwing welke proces parameters als kritisch of niet kritisch zijn gedefinieerd is niet aanwezig. Er is geen risico analyse van het gehele proces uitgevoerd. Validatie summary rapport Validation of the production process of. mixed from.. In dit rapport wordt de hervalidatie van de batchgrootte van kg beschreven. De mengtijd is niet meegenomen als proces parameter in de validatie, in het rapport zijn geen verwijzingen naar eerdere validaties aanwezig. Validatie rapport Validation of the adapted process for pre-elution of..with %.solution, geen bijzonderheden. F067/04 Bladzijde 5 van 10

6 11.12 Change control Sinds februari 2016 is een change control procedure in werking. Hierdoor zijn de veranderingen van voor februari 2016 (zoals (hernummeren van instructies) niet via een change control procedure verlopen. Bovendien verloopt in de huidige situatie de introductie van een nieuw..niet via de change control procedure Afkeur en hergebruik van materialen Niet specifiek geïnspecteerd Klachten en recalls Niet specifiek geïnspecteerd Loonfabricage en -analyse Het auditplan voor 2016 en 2017 is ingezien. De contract laboratoria worden 1 keer per jaar on site geaudit, deze zijn gepland in 2 e kwartaal 2016 ingepland. Via een audit-actielijst worden de observaties maandelijks opgevolgd... worden 1x per jaar bezocht door Hepac en 1x per jaar door de QA afdeling van.. Een vragenlijst wordt doorgenomen tijdens dit bezoek. In de vragenlijst wordt de aanwezigheid van logboeken voor mengvat en opslagvat gevraagd. Dit is niet ingevuld, er is geen motivatie voor opgeschreven. Daarnaast worden een aantal procesparameters ingevuld, voor deze parameters zijn geen specificaties opgenomen. De eindbeoordeling van het bezoek en acties indien zaken niet akkoord zijn is niet beschreven in de vragenlijst. De interne audits staan ook in het auditplan, locatie., Loenen en het QC laboratorium staan op de planning 2 e kwartaal Acties uit een interne audit worden vastgelegd in een GMP audit actielijst. Een systeem voor het evalueren en goedkeuren van leveranciers van chemicaliën is nog niet aanwezig Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, revisie 1, gedateerd 4/2/2016. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als onvoldoende. De relatie tussen Hepac en.. is incorrect weergegeven. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken De API registratie is geïnitieerd op basis van een verzoek van een klant. De wettelijke basis voor de API registratie is vastgelegd in artikel 38 1 e lid geneesmiddelenwet. Waarbij in artikel 1 de onderstaande definitie van de werkzame stof is weergegeven: Werkzame stof: een substantie die of een mengsel van substanties dat bestemd is om gebruikt te worden bij de vervaardiging van een geneesmiddel en dat bijgevolg een werkzaam bestanddeel van dat geneesmiddel wordt dat bestemd is om een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen, teneinde fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te wijzigen, onderscheidenlijk een medische diagnose te stellen. Tijdens de inspectie is besproken dat Hepac niet een werkzame stof produceert maar een intermediate van de werkzame stof. Een API registratie is derhalve niet van toepassing. Daarnaast is na afloop van de inspectie door IGZ besloten dat er geen wettelijke basis is voor structurele toezicht op de activiteiten van Hepac. Dit valt onder de verantwoordelijkheid van de QP van het handelsproduct. Voor de uitgevoerde inspectie zal eenmalig een GMP certificaat verstrekt worden bij een oordeel voldoet aan GMP zonder vermelding van het nummer van de API-registratie Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing. F067/04 Bladzijde 6 van 10

7 12.3 Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Bijlage: Definitie van Significante GMP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Onderdelen van het kwaliteitssysteem voldoen niet aan EU-GMP Part I hfd.1: Deviaties zijn niet gecategoriseerd en er wordt niet teruggekeken naar eerdere soortgelijke afwijkingen.(eu-gmp Part I hfd. 1: 1.8) De principes van Quality Risk Management worden niet toegepast om de risico s in het gehele productieketen te analyseren. (EU-GMP Annex 2 principle) Changes worden niet geïnitieerd voor alle GMP relevante veranderingen o.a. voor de verandering in het documentatiesysteem en de introductie van een nieuw. (EU-GMP Annex 2: 48) 15.3 Overige In de productiedocumentatie is geen controle aanwezig op de integriteit van de in line filter naar de precipitatietank en de onderdelen gebruikt bij het malen na gebruik. (EU GMP Part I hfd. 3: 3.39) In de ruimtes waarin de droger en menger zich bevinden is geen luchtventilatie of stofafzuiging aanwezig om de risico s op contaminatie te verminderen. (EU GMP Annex 2: 5,6) Het systeem voor het evalueren en goedkeuren van leveranciers is onvolledig: Er is geen systeem voor het evalueren en goedkeuren van leveranciers van grondstoffen. In de vragenlijst gebruikt voor de evaluatie van een / zijn geen specificaties vastgelegd voor de procescontroles en acties uit een evaluatie worden niet aantoonbaar vastgelegd. F067/04 Bladzijde 7 van 10

8 (EU GMP Annex 2: B1 5) In de validatie documentatie is geen onderbouwing aanwezig welke proces parameters als kritisch of niet kritisch zijn gedefinieerd. Er is geen risico analyse van het gehele proces uitgevoerd. (EU GMP Annex 2 : 49) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Niet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Geen opmerkingen. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Hepac BV., locatie Kieveen 18 Loenen, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Volgende inspectie Zie 12.1 Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 2 juni 2016 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F067/04 Bladzijde 8 van 10

9 Handtekening: Datum: Naam:. Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F067/04 Bladzijde 9 van 10

10 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F067/04 Bladzijde 10 van 10