Het Ontregelde Brein. Benno Haarman

Transcriptie

1 Het Ontregelde Brein Benn Haarman

2 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Een puzzel met te veel stukjes NRC Handelsblad 11 mei 2013

3 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Neurbilgie biplaire strnis (BD) Pathfysilgische mdellen Mnamine therie Neurinflammatie therie - Ontstken? Crticlimbische therie - Ontregeld? Verstring integriteit witte stf - Ontsprd? Mitchndriale dysfunctie - Oververhit? Beschuwing neurbilgisch nderzek Schildkraut 1965; Maes 1995; Mayber 1997; Benedetti 2010; Kat 1993

4 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Mnamine therie Ontwikkeld na ntdekking MAO-I en TCA s (1965) Verklaringsmdel vr stemmingstrnissen (mnamines) en schizfrenie (dpamine) Stuwde de ntwikkeling van nieuwe psychfarmaca (SSRI s, atypische antipsychtica) Laatste jaren k veel nderzek naar neurtransmitter transprters (SERT, DAT, VMAT) Kritiek Eenvudige therie, verklaart veel klachten niet Effect hangt mgelijk eerder samen met receptrverandering, dan met receptrbinding Schildkraut 1965; Sharp 2011; Fernandez 2012

5 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Nieuwe nderzekstechnieken Mleculaire bilgie Gene Expressin Prfiling: welke genen kmen tt expressie? Quantitative PCR: heveel kmen deze genen tt expressie? Mleculaire beeldvrming FDG-psitrn emissie tmgrafie (PET): glucseverbruik? PK11195-PET: neurinflammatie in het brein? Magnetische resnantie beeldvrming (MRI) fmri: zuurstfverbruik? DTI: veranderingen in de witte stfbanen? MRS: veranderingen in metablietcncentraties?

6 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Ontstken? Neurinflammatie therie Aanleiding Vaker vrkmen autimmuun aandeningen bij BD, discrdante tweelingen en kinderen (thyrïditis, gastritis, diabetes) Verhgde serumcncentratie cytkines bij BD (smmige studies) Geactiveerd immuunrespns systeem (milde chrnische ntsteking, IRS) Stimulering van het tryptfaanmetablisme richting neurtxische metablieten Maes 1995; Vnk 2007; Padms 2008; Drexhage 2010; DOW Mdinflame

7 PK11195-PET bij BD Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling

8 adjusted [ 11 C]-(R)-PK11195 Binding Ptential 1.20 ( ) 1.55 ( ) Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling 1.33 ( ) 1.66 ( ) Neurinflammatie in de rechter hippcampus 2,00 1,80 p=0.071 p=0.033* 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 Healthy cntrls BD-I patients 0,60 0,40 0,20 0,00 Left Hippcampus Right Hippcampus Regin f Interest Statistics: GLM with the whle brain grey matter as a cvariate; mean with standard errr; * p<0.05, FDR<0.1 Haarman 2014

9 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Ontregeld? Crticlimbische therie Met FDG-PET en fmri kan activering in het brein aangetnd wrden Bij BD algemene hyperactivatie van limbisch systeem en hypactivatie van frntale regi s Ongür 2009; Brks 2009

10 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Resting state fmri in BD Ontkppeling default mde netwrk en task psitive netwrk in BD? Chai 2011

11 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Ontsprd? Verstring witte stfbanen Diffusin tensr imaging (DTI) Weergave van micrscpische waterdiffusie Maat vr integriteit en bundelcherentie van witte stfbanen Gillard 2010; Guevara

12 DTI bij depressieve BD patiënten Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Witte stfgebieden waar patiënten significant lagere selectieve gerichte waterbeweging hadden dan cntrles (demyelinisatie) Benedetti 2011

13 DTI bij BD patiënten die lithium / geen lithium gebruiken Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Witte stfgebieden waar patiënten die lithium gebruikten een hgere selectieve gerichte waterbeweging vertnden dan patiënten die geen lithium gebruikten Haarman 2016

14 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Magnetische resnantie spectrscpie 1 H-Magnetische resnantie spectrscpie ( 1 H-MRS) Verzamelt aanvullende bichemische infrmatie (verschillende metablieten) t..v. T1 en T2 (vet, water) In een aan te wijzen gebied (vxel) Metablieten vertegenwrdigen verschillende functies Chline (Ch) Celmembraan phsphlipiden Creatine (Cr) Celenergiehuishuding Interne standaard N-acetyl-aspartaat (NAA) Neurnale functie Gillard 2010

15 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Oververhit? Mitchndriale dysfunctie Magnetische resnantie spectrscpie - metablisme Afgenmen creatinefsfaat (PCr), ttaal creatine (Cr+PCr) Tegenmen lactaat Celbilgie - mitchndriën Kleiner Meer rnd celkern Dwnregulatie creatinekinase mrna Naydenv 2007; MacDnald 2007; Catald 2007; Kat 2008

16 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling MRS hippcampus Statistics: GLM with the grey matter fractin and age as cvariates; * p<0.05, FDR<0.1 Haarman 2015

17 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Replicatiecrisis Van Os c.s., NRC Handelsblad 16 april 2016

18 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Bimarker f disfunctinele prcessen? Meilijk m bimarkers te ntwikkelen vr psychiatrische strnissen Verklaringen Meilijk m nderzeksweefsel te krijgen Slechte drlaatbaarheid bled-hersen-barrière Cmplexiteit van het brein Ruimtelijke / temprele cmplexiteit Onjuiste dichtmie Niciu 2014, Bassett 2011

19 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Ruimtelijke cmplexiteit Manji, Lenx 2000

20 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Kraepeliniaanse dichtmie Categriale diagnstiek Gebaseerd p prttypische symptmclusters Interberdelerbetruwbaarheid is discutabel Geen rekening met ernst symptmen Kraepeliniaanse dichtmie Schizfrenie <-> biplaire strnis Duidelijke diagnse in cmplexe klinische setting Geeft richting aan behandeling: antipsychtica / stemmingstabilisatren Craddck, Owen 2005

21 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Oversteken bij de Kraepeliniaanse dichtmie Echter, Geen zeldzaamheidspunt -> schizaffectieve strnis Antipschtica wrden k bij BD gebruikt Gezamenlijke pathfysilgische mechanismen Genmwijde assciatiestudies Inflammatiegeasscieerde genexpressie Maar k, Cgnitieve prblemen bij pre-schizfrene kinderen Neuranatmische verschillen tussen BD en SZ Kendell 1987, Grunze 2013, Murray 2004, Otten, Meeter 2015

22 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Dimensinele diagnstiek Del: psychiatrische symtmen / diagnses meer direct verbinden met nderliggende pathfysilgie Vral veel steun vanuit de wetenschap Clinici meer terughudend Categriale diagnstiek biedt nderbuwing huidige behandelmethden Geleidelijke vergang is ndzakelijk Kwetsbaarheidscncept Behandeling gericht p vergrten weerbaarheid Haarman 2016, RDOC NIMH 2015

23 Neurglia, de vergeten werkers van het brein Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Allen, Barres 2009

24 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling BD als een ntwikkelingsstrnis Glia spelen een rl bij neurnale ntwikkeling = Temprele cmplexiteit van het brein Neurnale ntwikkelingsafwijkingen bij BD Verminderd breinvlume Celmigratieafwijkingen Verhgde mncytaire genexpressie en BDNF bij adlescente kinderen van patiënten met BD Psychiatric symptms prdrmal phase md episde md episde md episde time IRS activatin genetic influence envirnmental influence Bilgical r Psychscial stress Bilgical r Psychscial stress Bilgical r Psychscial stress Hafeman 2016, Otten, Meeter 2015, Mesman 2014, Haarman 2016

25 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Cnclusie en Kernbdschap De mleculaire bilgie en de beeldvrming hebben aanleiding gegeven tt nieuwe pathfysilgische therieën ver BD Deze therieën zijn van belang mdat ze de diagnstiek mgelijk kunnen vervregen en nieuwe aangrijpingspunten lijken te bieden vr (farmac)therapie, maar De ruimtelijke en temprele cmplexiteit van het brein geeft een verklaring vr de prblemen met betrekking tt de neurbilgie van psychiatrische aandeningen Gliacellen spelen waarschijnlijk een belangrijke rl bij het ntstaan van BD Ok bij BD spelen (neurnale)ntwikkelingsprblemen

26 Inleiding Mdellen Bimarker? Breincmplexiteit Dimensinaliteit Glia Ontwikkeling Bedankt vr uw aandacht!