Wetenschappelijke conclusies

Transcriptie

1 Bijlage II Wetenschappelijke cnclusies en redenen vr de intrekking / wijziging van de vrwaarden van de vergunningen vr het in de handel brengen 37

2 Wetenschappelijke cnclusies Algehele samenvatting van de wetenschappelijke berdeling van geneesmiddelen die alleen metclpramide bevatten (zie bijlage I) Achtergrndinfrmatie Metclpramide is een gesubstitueerd benzamide dat wrdt gebruikt vr zijn prkinetische en antiemetische eigenschappen. Het bezit parasympathmimetische activiteit en is k een dpaminereceptr (D2)-antagnist met een direct effect p de chemreceptrtriggerzne. Het heeft k de eigenschappen van een sertninereceptr (5-HT3)-antagnist. Metclpramide is sinds de jaren zestig tegelaten in de Eurpese Unie en mmenteel zijn er vergunningen vr het in de handel brengen in alle lidstaten, alsk in Nrwegen en IJsland. Het is verkrijgbaar in een verscheidenheid aan farmaceutische vrmen (bv. tablet, tablet met verlengde afgifte, rale plssing, zetpil, plssing vr injectie). Cmbinatieprducten zijn k gedgekeurd, maar deze prcedure richtte zich p de berdeling van de prducten met één cmpnent. De tegelaten indicaties vr de betreffende prducten zijn verschillend, maar kunnen ruwweg p de vlgende manier wrden gegrepeerd: dr chemtherapie f raditherapie geïnduceerde misselijkheid en braken (CINV f RINV); pstperatieve misselijkheid en braken (PONV); met migraine geasscieerde misselijkheid en braken; misselijkheid en braken met een andere rzaak; strnissen in de gastr-intestinale mtiliteit, waarnder gastrparese; gastr-esfageale refluxziekte (GORD) en dyspepsie; adjuvans vr chirurgische en radilgische prcedures. Elk individueel prduct is gedgekeurd vr een f meer van deze indicaties en in smmige gevallen is de indicatie specifiek vr vlwassenen en/f kinderen. Er is geen duidelijke crrelatie tussen frmuleringen en indicaties. Metclpramide passeert de bled-hersenbarrière en is geasscieerd met extrapiramidale strnissen en andere ernstige neurlgische bijwerkingen, die vral bij kinderen zrgen baren. Naast het neurlgische risic is er k een risic p het ptreden van cardivasculaire bijwerkingen, waarnder zeldzame maar mgelijk ernstige reacties zals bradycardie, atriventriculair blk, hartstilstand, die vrnamelijk zijn gemeld vr de frmuleringen vr intraveneus gebruik. Een pediatrische werkverdelingsprcedure krachtens artikel 45 van Verrdening (EG) nr. 1901/ ter berdeling van infrmatie uit pediatrische nderzeken met metclpramide is in 2010 vltid met de aanbeveling dat lidstaten de vlgende veranderingen in de prductinfrmatie zuden meten aanbrengen: cntra-indicatie bij pasgebrenen; 1 Rapprteur s public paediatric assessment reprt fr paediatric studies submitted in accrdance with Article 45 f Regulatin (EC) N. 1901/2006, as amended, n Primperan (and thers) / Metclpramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). Opgevraagd uit Reprts/Article_45_wrk-sharing/Metclpramid_Art.45_PdAR_Update.pdf 38

3 alleen de intraveneuze frmuleringen blijven gedgekeurd vr gebruik bij pediatrische patiënten van >1 jaar ud, en alleen vr de indicatie behandeling van pstperatieve misselijkheid en braken ; pname van specifieke waarschuwingen en vrzrgen, vrnamelijk met betrekking tt de extrapiramidale bijwerkingen. Na afrnding van de prcedure krachtens artikel 45 van Verrdening (EG) nr. 1901/2006 verde het Cmité vr handelsvergunningen van de Franse bevegde instantie een natinale berdeling uit van de baten-risicverhuding van metclpramide bij kinderen, en beslt het in ktber 2011 de cntraindicatie vr alle frmuleringen uit te breiden naar alle kinderen jnger dan 18 jaar. Dit was gebaseerd p nvldende bewijs van de werkzaamheid bij kinderen vr de desbetreffende indicaties en p het veiligheidsprbleem met betrekking tt neurlgische symptmen. Gelet p het risic van neurlgische en cardivasculaire bijwerkingen, alsk p het beperkte bewijs van werkzaamheid vr alle gedgekeurde indicaties, startte de Franse bevegde instantie een verwijzing krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG en vreg deze het CHMP m de batenrisicverhuding van middelen die metclpramide bevatten vr alle ppulaties, vral vr kinderen en bejaarden, te berdelen. De Franse bevegde instantie vnd het vral belangrijk dat de therapeutische indicaties en veiligheidsinfrmatie in alle lidstaten met elkaar in vereenstemming zuden wrden gebracht. Werkzaamheidsgegevens Er zijn zeer beperkte gegevens van hge kwaliteit beschikbaar ter ndersteuning van de werkzaamheid van metclpramide bij de meeste in de Eurpese Unie gedgekeurde indicaties. Vele van de beschikbare gegevens zijn afgeleid van preven die zijn pgezet m nieuwere middelen te nderzeken, zals de 5-HT 3 -receptrantagnisten, en laten daarm niet altijd ruimte vr een duidelijke cnclusie ver het effect van metclpramide mdat een vergelijking met placeb niet aanwezig is. De in deze nderzeken gebruikte dses, tedieningswegen en behandelingsduren van metclpramide kmen niet altijd vereen, en er werd slechts één specifiek nderzek naar dsering geïdentificeerd (bij PONV). Dr chemtherapie geïnduceerde misselijkheid en braken Dr het ntbreken van gegevens uit placebgecntrleerde preven kn de abslute werkzaamheid van metclpramide bij deze indicaties niet wrden berdeeld. Als zdanig met p basis van de berdeelde gegevens de relatieve werkzaamheid wrden berdeeld in vergelijking met de 5-HT 3 - receptrantagnisten. Acute CINV Op basis van gegevens uit zwel de meta-analyse dr Jantunen als de berdeelde gerandmiseerde klinische nderzeken is intraveneus f raal tegediend metclpramide cnsequent minder ged dan 5-HT 3 -receptrantagnisten waar het gaat m de preventie van acute CINV bij sterk f matig emetgene chemtherapie. Gebaseerd p vergelegde gegevens blijkt metclpramide, wanneer tegediend bij sterk emetische chemtherapie, werkzaam te zijn via de intraveneuze weg bij dses die variëren van 6 tt 10 mg/kg/dag. Wanneer tegediend bij matig emetische chemtherapie blijken dses die variëren van 30 tt 60 mg werkzaam te zijn. Opgemerkt dient te wrden dat in het verzicht dr Jantunen e.a. wrdt beschreven dat de gebruikte lage metclpramidedses (20-80 mg) 'ntereikend' zijn, en er wrdt gecncludeerd dat deze wellicht geen geschikte cmparatr vr 5-HT 3 -receptrantagnisten zijn. 39

4 Vertraagde CINV De gepresenteerde gegevens betreffende de preventie van vertraagde CINV hebben hfdzakelijk betrekking p patiënten die matig emetgene chemtherapie krijgen, met gebruikmaking van raal metclpramide bij dses van mg drie- f viermaal daags. Deze gegevens kmen meer met elkaar vereen en geven aan dat deze raal gegeven dses metclpramide even werkzaam zijn als 5- HT 3 -receptrantagnisten. Dr raditherapie geïnduceerde misselijkheid en braken Gegevens ver het gebruik van metclpramide bij de preventie van RINV zijn beperkt. Er zijn echter geen bekende unieke verschillen in de mechanismen van RINV en CINV, en daarm zu het gepast kunnen zijn m gegevens van CINV te extrapleren naar RINV. Hewel in smmige gevallen een regime van hge dsis (2-10 mg/kg/dag) is gedgekeurd vr de preventie van acute RINV, zijn er nderzeken uitgeverd met gebruikmaking van driemaal daags 10 mg en wrdt de werkzaamheid van deze dsering niet betwijfeld. Pstperatieve misselijkheid en braken De gepresenteerde gegevens ter ndersteuning van het effect van metclpramide bij pstperatieve misselijkheid en braken geven aan dat de stf een werkzaamheid heeft die vergelijkbaar is met die van andere werkzame stffen die vr deze indicatie zijn gedgekeurd. Het grtste gedeelte van de gegevens heeft betrekking p de intraveneuze tediening van metclpramide, en in de meeste berdeelde nderzeken werd een dsis van 10 mg gebruikt. Met migraine geasscieerde misselijkheid en braken De gepresenteerde gegevens zijn p basis van zijn anti-emetische eigenschappen indicatief vr de werkzaamheid van metclpramide bij acute, dr migraine geïnduceerde misselijkheid en braken. Bvendien kan metclpramide, dr zijn prkinetische eigenschappen, k een rl spelen wanneer het raal in cmbinatie met pijnstillers wrdt gegeven. Gegevens ver de dsering lijken aan te geven dat individuele dses metclpramide van hger dan 10 mg niet leiden tt een verhgde werkzaamheid. Misselijkheid en braken met een andere rzaak De gepresenteerde gegevens zijn beperkt en werden gegenereerd in verschillende kaders waarin misselijkheid en braken kunnen vrkmen. Hewel het meilijk is m cnclusies te trekken ver de abslute werkzaamheid van metclpramide in deze individuele kaders zijn de gegevens, wanneer samengenmen, indicatief vr een effect p misselijkheid en braken met verschillende rzaken. Strnissen in de gastr-intestinale mtiliteit Het verzicht van Lee e.a. verschaft een cmplete samenvatting van het bewijs van de werkzaamheid bij diabetische gastrparese. Hewel gevnden werd dat metclpramide de maaglediging verbetert en symptmen verlicht bij krtetermijnbehandeling van diabetische en idipathische gastrparese, wanneer vergeleken met placeb, werd er geen cnsequent vrdeel waargenmen p de lange termijn. Gastrparese is vaak een chrnische strnis, waarvr langetermijnbehandeling ndig is, en daarm kunnen bestaande gegevens niet wrden beschuwd als ndersteunend vr het gebruik bij deze indicatie. Gastr-esfageale refluxziekte en dyspepsie Gebaseerd p de gepresenteerde gegevens zijn er weinig aanwijzingen vr de werkzaamheid van metclpramide bij de behandeling van gastr-esfageale refluxziekte f dyspepsie, en bestaande gegevens kmen niet met elkaar vereen in termen van effect. 40

5 Verder mvatten bestaande nderzeken een zeer klein aantal patiënten en waren deze gericht p een krte behandelingsduur. Ok wrdt pgemerkt dat er andere, ged gevestigde middelen beschikbaar zijn vr deze indicatie, waarnder prtnpmpremmers en H2-receptrantagnisten, waarvr een psitieve baten-risicverhuding duidelijk is aangetnd bij acuut en chrnisch gebruik. Zwel gastresfageale refluxziekte als dyspepsie kunnen chrnische ziekten zijn, en daarm kunnen bestaande gegevens niet wrden beschuwd als vldende m het gebruik bij deze indicaties te ndersteunen. Adjuvans vr chirurgische en radilgische prcedures Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar ter ndersteuning van de werkzaamheid van metclpramide bij deze indicatie, en de bestaande gegevens kmen niet met elkaar vereen. De berdeelde nderzeken lijken aan te geven dat metclpramide de maagpassagetijd verkrt, maar dit had geen invled p de tijd die werd genmen m het nderzek af te rnden. Op basis van dergelijke beperkte en incnsistente gegevens is het niet mgelijk m een psitieve cnclusie te trekken ver de werkzaamheid van metclpramide bij deze indicatie. Pediatrische patiënten De meeste werkzaamheidsgegevens die zijn vergelegd tijdens de huidige prcedure waren al berdeeld tijdens de vrige pediatrische werkverdelingsprcedure krachtens artikel 45 van Verrdening (EG) nr. 1901/2006, en de nieuwe gegevens vegden geen relevante nieuwe elementen te aan de vrige berdeling. Er zijn vldende aanwijzingen vr de werkzaamheid van metclpramide bij de behandeling van pstperatieve misselijkheid en braken bij pediatrische patiënten. Vr deze indicatie is alleen de intraveneuze frmulering relevant, in vereenstemming met het resultaat van de prcedure krachtens artikel 45 van Verrdening (EG) nr. 1901/2006. Met betrekking tt de vertraagde CINV stemde het CHMP in met de vrige berdeling dat de gegevens beperkt zijn en aantnen dat metclpramide minder ged is dan 5-HT 3 -receptrantagnisten. Het heeft echter k de aanbevelingen van het Brits natinaal frmularium vr kinderen (BNFc) in aanmerking genmen, dat is gevalideerd aan de hand van pkmend bewijsmateriaal, richtsneren vr beste praktijken en advies van een netwerk van klinisch deskundigen. Vlgens het BNFc is bij patiënten die een laag risic lpen p emesis vrbehandeling met metclpramide die wrdt vrtgezet tt maximaal 24 uur na de chemtherapie vaak effectief. Vr deze indicatie wrdt prfylaxe gewnlijk begnnen met een 5-HT 3 -receptrantagnist vóór chemtherapie, die wrdt gevlgd dr metclpramide (gewnlijk raal) dat vr ng eens uur wrdt vrgeschreven. Dit therapeutische alternatief kan van specifiek belang zijn vanwege de assciatie tussen langdurig gebruik van 5-HT 3 -receptrantagnisten en de bijwerkingen cnstipatie en hfdpijn, die ernstig kunnen zijn en misschien slecht wrden verdragen. Gegeven de beperkte therapeutische alternatieven vr pediatrische patiënten in dit kader kan het aanvaardbaar zijn m vertraagde CINV te behuden als een tweedelijnsptie, ndanks het ntbreken van rbuuste werkzaamheidsgegevens. Vr deze specifieke indicatie bij pediatrische patiënten kunnen zwel de parenterale als de rale farmaceutische vrmen geschikt zijn. Nier- en leverfunctiestrnissen Gevestigd nierfalen wrdt gedefinieerd als ClCr <15 ml/min; daarm met deze grenswaarde wrden pgenmen in alle dseringsaanbevelingen. Bij deze ppulatie, en p basis van de vergelegde nderzeken, is aangetnd dat de klaring van metclpramide in aanzienlijke mate is verslechterd. Als zdanig zu een dsisverlaging van 75% ndzakelijk zijn. Vr patiënten met een matige tt ernstige verslechtering (ClCr ml/min) blijft een verlaging van 50% echter gepast. 41

6 Het beschikbare bewijsmateriaal uit kleine nderzeken met één dsis suggereert dat de klaring van metclpramide in aanzienlijke mate is verlaagd bij patiënten met levercirrse. Er blijken geen farmackinetische gegevens te zijn met betrekking tt meervudige dseringen, en k zijn er geen vergelijkende gegevens vr verschillende maten van de leverfunctiestrnis. Wanneer dergelijke gegevens ntbreken, kan er geen specifieke aanbeveling wrden uitgebracht vr lagere maten van leverfunctiestrnis. Vr een ernstige leverfunctiestrnis is de bestaande aanbeveling van een dsisverlaging van 50% gepast. Veiligheidsgegevens Metclpramide is sinds lang geasscieerd met een risic p ernstige neurlgische bijwerkingen zals acute extrapiramidale symptmen en irreversibele tardieve dyskinesie. Op basis van de berdeelde gegevens blijkt dat het risic p acute dystnieën wrdt verhgd wanneer hge dses wrden gebruikt, en dat dit risic hger is bij kinderen dan bij vlwassenen. Bejaarden blijken met name een risic te lpen p de ntwikkeling van tardieve dyskinesie na langetermijnbehandeling, die in smmige gevallen irreversibel kan zijn. De langzame tediening van intraveneuze dses als een langzame blus gedurende ten minste 3 minuten verlaagt het risic p alle dystnische reacties. Bij kinderen is er k een aanzienlijk aantal gemelde gevallen van verdsering. Opgemerkt wrdt dat in de meeste gevallen sprake is van het gebruik van rale vleibare frmuleringen van hge cncentratie, die mmenteel wrden tegelaten nder een aantal verschillende frmuleringen (rale druppels, rale plssing, sirp) met zeer verschillende cncentraties en een scala aan tedieningshulpmiddelen. Dit det de vraag ntstaan f die dses nauwkeurig en reprduceerbaar zijn, in het bijznder bij frmuleringen met een hge cncentratie, en kan ten minste gedeeltelijk verklaren wat de reden is van de gemelde accidentele verdsering bij pediatrische patiënten. Het is mgelijk dat er sprake is van nbedeld verkeerd gebruik van de rale vleibare frmuleringen met een hge cncentratie, leidend tt de npzettelijke tediening van hgere dses dan bedeld. Als echter risicbeperkende maatregelen wrden ingeverd waarmee nauwkeurige dsering mgelijk wrdt gemaakt en het risic p verdsering wrdt aangepakt, blijven rale vleibare frmuleringen een belangrijk en geschikt alternatief vr pediatrische patiënten. Hewel ernstige cardivasculaire reacties zijn gemeld met metclpramide (vrnamelijk geasscieerd met de intraveneuze tediening), zijn er geen nieuwe belangrijke signalen geïdentificeerd. Het CHMP heeft het vrstel van één huder van een vergunning vr het in de handel brengen m intraveneuze tediening uitdrukkelijk te beperken tt plaatsen waar reanimatie-uitrusting beschikbaar is, in aanmerking genmen, maar merkte p dat p de meeste plaatsen waar intraveneuze geneesmiddelen wrden tegediend dergelijke uitrusting al aanwezig is. De gepubliceerde epidemilgische nderzeken die in verschillende landen zijn uitgeverd met betrekking tt de veiligheid van metclpramidegebruik tijdens de zwangerschap tnden cnsequent aan dat er geen assciatie is tussen bltstelling tijdens de zwangerschap en het risic p ernstige aangebren misvrmingen. Daarm kan metclpramide tijdens de zwangerschap wrden gebruikt, indien dit klinisch wrdt gerechtvaardigd. Er zijn echter een paar gevallen vastgesteld van extrapiramidale reacties bij pasgebrenen die vóór de bevalling waren bltgesteld aan metclpramide. Daarm kan het risic vr pasgebrenen niet wrden uitgeslten en dient metclpramide aan het einde van de zwangerschap te wrden vermeden. Metclpramide wrdt uitgescheiden in de medermelk, en hewel de beschikbare gegevens geen aanleiding zijn vr zrgen kunnen effecten bij zuigelingen die brstveding krijgen niet wrden uitgeslten. Daarm zu het gepast zijn m metclpramide tijdens het geven van brstveding niet te gebruiken. 42

7 Het beschikbare bewijsmateriaal met betrekking tt CYP2D6-plymrfismen, wanneer samengenmen met de gegevens ver interacties met CYP2D6-remmers, duidt erp dat, hewel CYP2D6-metablisme niet de vrnaamste metablische rute vr metclpramide is, de remming van deze rute als gevlg van plymrfismen f farmackinetische interacties met andere geneesmiddelen mgelijk klinisch significant kan zijn. Hewel het klinische belang nduidelijk is, dienen patiënten te wrden gecntrleerd p bijwerkingen. Risicbeperkende maatregelen Het CHMP is na berdeling van de vergelegde gegevens van mening dat, naast wijzigingen in de prductinfrmatie die het gebruik van de minimaal werkzame dsis en de beperking van de behandelingsduur mvatten, de vlgende risicbeperkende maatregelen ndzakelijk zijn vr het veilige en delmatige gebruik van het geneesmiddel: beperking van de maximale cncentratie/dsering bij bepaalde frmuleringen m ervr te zrgen dat patiënten niet per ngeluk wrden bltgesteld aan dses die hger zijn dan de enkelvudige aanbevlen dsis vr het prduct; rale vleibare frmuleringen die bedeld zijn vr gebruik bij kinderen meten wrden geleverd met een gepast meethulpmiddel (bijv. rale spuit met schaalverdeling), zdat de dsis nauwkeurig kan wrden afgemeten en accidentele verdsering kan wrden vrkmen. Algehele cnclusie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar ver de werkzaamheid van metclpramide vr de verschillende, in de Eurpese Unie gedgekeurde therapeutische indicaties; wanneer de gegevens echter wrden samengenmen zijn ze indicatief vr de werkzaamheid van het prduct bij de behandeling van misselijkheid en braken met verschillende rzaken. Vr de meeste indicaties zijn er klinische gegevens ver de werkzaamheid van de dsering van 10 mg driemaal daags. Hewel in smmige gevallen mmenteel hgere dses tegelaten kunnen zijn, geven de bestaande gegevens, met uitzndering van acute CINV, niet duidelijk aan dat hgere dses leiden tt een verhgde werkzaamheid. Bvendien wijzen de gegevens erp dat de last van bijwerkingen wrdt verhgd met de dsis. Daarm met, m het risic p ernstige neurlgische bijwerkingen zals acute extrapiramidale symptmen en irreversibele tardieve dyskinesie tt een minimum te beperken, de dsis wrden beperkt tt de minimaal werkzame dsis, die vr vlwassenen wrdt geacht 10 mg driemaal daags te zijn. Vlwassenen Vr therapeutische indicaties zals vertraagde CINV, preventie van RINV, preventie van PONV en symptmatische behandeling van misselijkheid en braken, waarnder dr migraine geïnduceerde misselijkheid en braken, zijn de gegevens indicatief vr werkzaamheid bij lage dses (10 mg, driemaal daags), waardr het risic p ernstige neurlgische bijwerkingen tt een minimum wrdt beperkt. Daarm was het CHMP vr deze indicaties van mening dat de baten-risicverhuding psitief is. Vr de indicatie acute CINV zijn er enige gegevens die wijzen p werkzaamheid, maar hiervr is het intraveneuze gebruik van hge dses metclpramide ndig, wat grtere risic's met zich meebrengt, niet alleen wat betreft neurlgische maar k wat betreft cardivasculaire bijwerkingen (waarnder hartstilstand). Om deze reden was het CHMP van mening dat de baten-risicverhuding van metclpramide vr deze indicatie negatief is, en deed het de aanbeveling m deze te verwijderen. Gelet p de nieuw aanbevlen dsering zijn parenterale frmuleringen met cncentraties van hger dan 5 mg/ml, die mmenteel wrden gedgekeurd in de Eurpese Unie (vrnamelijk vr de behandeling van acute CINV), niet geschikt vr tediening van de dsis van 10 mg, wrden deze 43

8 frmuleringen daarm geacht een negatieve baten-risicverhuding te hebben en dienen ze te wrden herrepen. Vr de indicaties strnissen in de gastr-intestinale mtiliteit, waarnder gastrparese en gastresfageale refluxziekte en dyspepsie merkte het CHMP p dat dit in wezen chrnische aandeningen zijn waarvr vaak langetermijngebruik vereist is. Er zijn geen gegevens vergelegd ter ndersteuning van de werkzaamheid van metclpramide bij de vereiste behandelingsduur, maar er zijn aanwijzingen dat de bvenvermelde risic's wrden verhgd met langdurige behandeling. Daarm was het CHMP van mening dat de baten-risicverhuding van metclpramide vr deze indicaties negatief is. Vr de indicatie adjuvans vr chirurgische en radilgische prcedures zijn zeer beperkte werkzaamheidsgegevens beschikbaar, en de bestaande gegevens kmen niet met elkaar vereen. De berdeelde nderzeken lijken aan te geven dat metclpramide de maagpassagetijd verkrt, maar dit vertaalde zich niet in een klinisch resultaat van betekenis (tijd die werd genmen m het nderzek af te rnden). Bij het ntbreken van een gevestigd vrdeel, en rekening hudend met het veiligheidsprfiel van metclpramide, was het CHMP van mening dat de baten-risicverhuding van metclpramide vr deze indicatie negatief is. Kinderen Er is zeer beperkte infrmatie beschikbaar ter ndersteuning van de werkzaamheid van metclpramide bij pediatrische patiënten vr de meeste indicaties. De uitzndering is de behandeling van gevestigde pstperatieve misselijkheid en braken, waarvr al in een vrige werkverdelingsprcedure krachtens artikel 45 van Verrdening (EG) nr. 1901/2006 is aanbevlen m die te behuden. Terwijl de cnclusies van de vrige berdeling werden bekrachtigd, schnk het CHMP k aandacht aan het feit dat er, in het bijznder vr de behandeling van vertraagde CINV, wat een zeer slpende aandening kan zijn, beperkte alternatieve behandelingen beschikbaar zijn vr pediatrische patiënten. Metclpramide is sinds lang pgenmen in het Brits natinaal frmularium vr kinderen (BNFc), dat is gevalideerd aan de hand van pkmend bewijsmateriaal, richtsneren vr beste praktijken en advies van een netwerk van klinisch deskundigen. Daarm was het CHMP van mening dat, p basis van de langetermijnervaring met het gebruik en de klinische behefte aan behandelingspties vr pediatrische patiënten, de batenrisicverhuding van metclpramide vr de preventie van vertraagde CINV bij pediatrische patiënten als psitief kan wrden beschuwd. Vr deze indicatie en ppulatie wrdt het bijznder belangrijk geacht dat rale frmuleringen beschikbaar zijn. De veiligheidsgegevens lijken echter aan te geven dat methemglbinemie bijna uitsluitend bij kinderen vrkmt en dat kinderen k een hger risic lpen p ernstige neurlgische bijwerkingen. Daarm met het gebruik van metclpramide wrden gereserveerd vr situaties waarin alternatieve behandelingen niet effectief zijn geweest f niet kunnen wrden tegediend. Z dient vr zwel behandeling van gevestigde pstperatieve misselijkheid en braken als preventie van vertraagde CINV bij kinderen het gebruik van metclpramide te wrden gereserveerd als een tweedelijnsptie. Orale vleibare frmuleringen De meeste gevallen van accidentele verdsering kwamen vr bij kinderen en betrffen het gebruik van rale vleibare frmuleringen met een hge cncentratie. Dit kan te maken hebben met het prbleem van de nauwkeurigheid en reprduceerbaarheid van de dsis, nduidelijke infrmatie ver de dsering en mgelijke prblemen met het afmeten en tedienen van de juiste dsis, in het bijznder bij frmuleringen met een hge cncentratie en met slecht gevalideerde hulpmiddelen. Daarm was het CHMP van mening dat een belangrijke risicbeperkende maatregel bestaat uit het beperken van de maximale cncentratie van rale vleibare frmuleringen tt 1 mg/ml, het zrgen vr duidelijke instructies in de prductinfrmatie ver dsering bij pediatrische patiënten en het standaard leveren 44

9 van deze rale vleibare frmuleringen met een gepast meethulpmiddel zals een rale spuit met schaalverdeling. Zetpillen Het CHMP merkte p dat een frmulering van zetpillen met een dsis van 20 mg mmenteel is gedgekeurd in smmige lidstaten. Zals eerder beschreven zijn er geen aanwijzingen dat dses van hger dan 10 mg leiden tt een grtere werkzaamheid. Het risic p ernstige neurlgische bijwerkingen is echter verhgd. Gezien de aanbeveling m de dsering te definiëren als 10 mg driemaal daags en het feit dat deze farmaceutische vrm geen ruimte laat vr aanpassing van de dsis, was het CHMP van mening dat de baten-risicverhuding van de zetpillen met een dsis van 20 mg negatief is. Het CHMP was er vrstander van m snel een infrmatieve brief ( Dear Healthcare Prfessinal Cmmunicatin, DHPC) te verspreiden met infrmatie ver de uitkmst van de huidige berdeling. Nadat het advies van het CHMP in juli 2013 was aangenmen, werd een verzek tt hernderzek ntvangen van een van de vergunninghuders die bij de prcedure betrkken waren. Hernderzeksprcedure De vergunninghuder was het niet eens met de aanbeveling van het CHMP m rale vleibare frmuleringen met een cncentratie van hger dan 1 mg/ml te herrepen. De vergunninghuder was van rdeel dat rale vleibare frmuleringen met een cncentratie hger dan 1 mg/ml ng steeds zinvl kunnen zijn vr vlwassen patiënten, vr wat betreft de dsering (met een plssing van hgere cncentratie zijn er minder druppels ndig m de begde dsis te bereiken) en de eenvudige tedieningswijze ten pzichte van tabletten. Tevens treedt de werking mgelijk sneller in bij gebruik van de plssing dan bij gebruik van tabletten, aangezien tabletten eerst meten wrden pgelst in het maagdarmkanaal. Hewel de vergunninghuder van rdeel was dat de cncentratie 4 mg/ml geschikt is vr vlwassenen, erkende de vergunninghuder dat de cncentratie te hg is vr kinderen en stelde hij derhalve de maatregelen vr m het risic p verdsering bij kinderen te vermijden, waarnder cntra-indicatie bij deze patiëntenppulatie. Er werden geen gegevens dr de vergunninghuder vergelegd ter ndersteuning van de hierbven genemde claims. In zijn advies van juli 2013 adviseerde het CHMP vr alle indicaties bij vlwassenen een enkelvudige dsis van 10 mg, maximaal driemaal daags. Deze dsering geldt vr alle rale frmuleringen en is niet afhankelijk van lichaamsgewicht. Met betrekking tt dsisaanpassing vr nier- en leverfunctiestrnissen is het weliswaar juist dat rale vleibare frmuleringen een vrdeel bieden ten pzichte van vaste farmaceutische vrmen, maar bieden hgere cncentraties (bijvrbeeld 4 mg/ml) geen extra vrdeel ten pzichte van de vrgestelde 1 mg/ml. De vrgestelde dsisverlaging van respectievelijk 50% en 75% bij nier- en leverfunctiestrnissen is eenvudig te bereiken met de vleibare frmuleringen van 1 mg/ml. In het advies van juli 2013 adviseerde het CHMP k m rale vleibare frmuleringen te leveren met een gepast meethulpmiddel zals een rale spuit met schaalverdeling. Als een gepast meethulpmiddel wrdt gebruikt, zals geadviseerd, heft het aantal druppels niet te wrden geteld. Mgelijk is het praktischer een meethulpmiddel zals een rale spuit met schaalverdeling te gebruiken dan druppels te tellen; p deze manier is een nauwkeurige en reprduceerbare dsering in alle situaties gegarandeerd, k wanneer dses wrden verlaagd in verband met nier- en leverfunctiestrnissen. In de redenen vr hernderzek stelde de vergunninghuder k dat bij misselijkheid druppels makkelijker dr te slikken zijn dan tabletten. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar die een 45

10 discussie ver dit punt mgelijk maken. Het CHMP was van rdeel dat frmuleringen met een cncentratie van 1mg/ml geschikt zijn vr patiënten die een rale vleibare frmulering verkiezen bven een vaste farmaceutische vrm. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar ver de aanvang van de werkzaamheid van rale vleibare frmuleringen ten pzichte van tabletten. Uit een raal bi-equivalentienderzek naar metclpramide-tabletten ten pzichte van de vleibare frmulering bleek dat C max en T max van de twee rale frmuleringen niet significant van elkaar verschillen. Het CHMP was derhalve van rdeel dat het beschikbare bewijs de aanname dat rale vleibare frmuleringen sneller beginnen te werken dan tabletten, niet ndersteunt. De vergunninghuder was in de redenen vr hernderzek van rdeel dat vr rale vleibare plssingen een cncentratie van 4 mg/ml te hg is vr kinderen en dat er in deze ppulatie een risic p verdsering bestaat. Om het risic p verdsering bij kinderen tt een minimum te beperken stelde de vergunninghuder vr de tekst vr vlwassenen te te vegen in de etikettering vr rale vleibare frmuleringen met een cncentratie >1 mg/ml, en stelde hij k een cntraindicatie vr pediatrische patiënten vr. Het CHMP heeft nta genmen van dit vrstel van de vergunninghuder, maar k van het feit dat vleibare frmuleringen van hge cncentratie in verband gebracht wrden met risic's vr pediatrische patiënten, zelfs wanneer deze niet specifiek zijn gedgekeurd vr pediatrische gebruik. Gegevens die zijn verkregen na het in de handel brengen wijzen p nbedeld verkeerd gebruik van deze frmuleringen (rale druppels, rale plssing, sirp), die zijn tegelaten nder een reeks cncentraties en een scala aan tedieningshulpmiddelen die mgelijk leiden tt de npzettelijke tediening van hgere dses dan bedeld. In dit scenari waarbij reeds sprake is van nbedeld verkeerd gebruik, is het pnemen van een cntra-indicatie in de prductinfrmatie naast een pmerking in de etikettering waarschijnlijk niet vldende m gewnten p het gebied van de tediening te veranderen. Samenvattend was het CHMP van rdeel dat rale vleibare frmuleringen met een cncentratie van 1 mg/ml geschikt zijn vr alle genemde situaties, en dat de beschikbaarheid van hgere cncentraties een risic p verdsering in de pediatrische ppulatie met zich meebrengt dat waarschijnlijk niet wrdt weggenmen dr de vrgestelde wijzigingen in de prductinfrmatie. Baten-risicverhuding Het CHMP cncludeerde dientengevlge dat de baten-risicverhuding van geneesmiddelen die metclpramide bevatten ng steeds psitief is, p vrwaarde dat de wijzigingen in de prductinfrmatie wrden drgeverd en de aanbevlen risicbeperkende maatregelen wrden ingeverd. 46

11 Redenen vr de intrekking /wijziging van de vrwaarden van de vergunning vr het in de handel brengen Overwegende dat het CHMP de prcedure krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG vr geneesmiddelen die metclpramide bevatten, in aanmerking heeft genmen; het CHMP het geheel van de vergelegde gegevens ter ndersteuning van de werkzaamheid en veiligheid van metclpramide in aanmerking heeft genmen; het CHMP van mening was dat metclpramide geasscieerd is met een risic p ernstige bijwerkingen, waarnder neurlgische bijwerkingen zals extrapiramidale symptmen en irreversibele tardieve dyskinesie; de risic's wrden verhgd wanneer hge dses f langetermijnbehandeling wrden gebruikt, en het risic in het bijznder vr extrapiramidale symptmen hger is bij kinderen dan bij vlwassenen; het CHMP van mening was dat het risic p ernstige neurlgische bijwerkingen tt een minimum kan wrden beperkt dr lagere dses metclpramide te gebruiken en de behandelingsduur te beperken; het CHMP k van mening was dat het risic p nbedelde verdsering en geasscieerde bijwerkingen bij kinderen kan wrden verlaagd dr de maximale cncentratie van rale vleibare frmuleringen te beperken; het CHMP pmerkte dat de beschikbare gegevens geen ndersteuning vrmen vr een klinisch significante werkzaamheid vr de indicaties die langetermijngebruik vereisen ('strnissen in de gastr-intestinale mtiliteit, waarnder gastrparese', 'gastr-esfageale refluxziekte en dyspepsie') en vr de indicatie 'adjuvans vr chirurgische en radilgische prcedures'; het CHMP k pmerkte dat de gegevens die de therapeutische indicatie 'preventie van acute, dr chemtherapie geïnduceerde misselijkheid en braken' ndersteunen, indicatief zijn vr werkzaamheid maar met gebruikmaking van hge dses; het CHMP met het g p de beschikbare gegevens cncludeerde dat, p vrwaarde dat de wijzigingen in de prductinfrmatie wrden drgeverd en de risicbeperkende maatregelen wrden ingeverd, de baten-risicverhuding van prducten die metclpramide bevatten: gunstig is bij vlwassenen vr de 'preventie van vertraagde, dr chemtherapie geïnduceerde misselijkheid en braken' (rale en rectale wegen); gunstig is bij vlwassenen vr de 'preventie van dr raditherapie geïnduceerde misselijkheid en braken' (parenterale, rale en rectale wegen); gunstig is bij vlwassenen vr de 'preventie van pstperatieve misselijkheid en braken' (alleen parenterale weg); gunstig is bij vlwassenen vr de symptmatische behandeling van misselijkheid en braken, waarnder acute, dr migraine geïnduceerde misselijkheid en braken (parenterale weg) en symptmatische behandeling van misselijkheid en braken, waarnder acute, dr migraine geïnduceerde misselijkheid en braken; metclpramide kan wrden gebruikt in cmbinatie met rale pijnstillers ter verbetering van de absrptie van pijnstillers bij acute migraine (rale weg); gunstig is bij kinderen van 1 tt 18 jaar vr de 'preventie van vertraagde, dr chemtherapie geïnduceerde misselijkheid en braken, als tweedelijnsptie' (parenterale en rale wegen); gunstig is bij kinderen van 1 tt 18 jaar vr de 'behandeling van gevestigde pstperatieve misselijkheid en braken, als tweedelijnsptie' (alleen parenterale weg); het CHMP met het g p de beschikbare gegevens k cncludeerde dat de batenrisicverhuding van prducten die metclpramide bevatten: niet gunstig is bij kinderen jnger dan 1 jaar vr welke indicatie k; 47

12 niet gunstig is vr de 'preventie van acute, dr chemtherapie geïnduceerde misselijkheid en braken'; niet gunstig is vr 'strnissen in de gastr-intestinale mtiliteit, waarnder gastrparese'; niet gunstig is vr 'gastr-esfageale refluxziekte en dyspepsie'; niet gunstig is vr rale vleibare frmuleringen met een cncentratie van hger dan 1 mg/ml; niet gunstig is vr parenterale frmuleringen met een cncentratie van hger dan 5 mg/ml; niet gunstig is vr rectale frmuleringen met een dsis van 20 mg; beveelt het CHMP daarm, in vereenstemming met artikel 116 van Richtlijn 2001/83/EG, het vlgende aan: de intrekking van de vergunningen vr het in de handel brengen vr: rale vleibare frmuleringen met een cncentratie van hger dan 1 mg/ml; parenterale frmuleringen met een cncentratie van hger dan 5 mg/ml; rectale frmuleringen met een dsis van 20 mg; de wijziging van de vrwaarden van de vergunning vr het in de handel brengen vr de verblijvende geneesmiddelen die metclpramide bevatten (zie bijlage I), waarvr de desbetreffende rubrieken van de samenvatting van de prductkenmerken en de bijsluiter wrden uiteengezet in bijlage III van het advies van het CHMP; rale vleibare frmuleringen meten wrden geleverd met een gepast meethulpmiddel zals een rale spuit met schaalverdeling. Het CHMP cncludeerde dientengevlge dat de baten-risicverhuding van geneesmiddelen die metclpramide bevatten ng steeds psitief is, p vrwaarde dat de veranderingen van de prductinfrmatie wrden drgeverd en de aanbevlen risicbeperkende maatregelen wrden ingeverd. 48