het dyspeptische complex van symptomen dat vaak in verband wordt gebracht met een vertraagde maaglediging, gastro-oesofageale reflux en oesofagitis:

Transcriptie

1 Bijlage II Wetenschappelijke cnclusies en redenen vr de herreping f wijziging van de vrwaarden van de vergunningen vr het in de handel brengen, vr zver van tepassing, en nadere uitleg ver het nderscheid in de aanbeveling van het PRAC 34

2 Wetenschappelijke cnclusies De Cördinatiegrep vr wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde prcedures (geneesmiddelen vr menselijk gebruik) (CMD(h)) heeft de nderstaande aanbeveling van het Risicberdelingscmité vr geneesmiddelenbewaking (PRAC) met betrekking tt geneesmiddelen die dmperidn bevatten, verwgen. 1 - Aanbeveling van het PRAC Algehele samenvatting van de wetenschappelijke berdeling dr het PRAC Halverwege de jaren tachtig van de vrige eeuw, ten hge en snel tegediende intraveneuze dses dmperidn werden tegepast als anti-emeticum tijdens de cyttxische behandeling van kankerpatiënten, werd een mgelijk verband tussen dmperidn en QT-verlenging en cardiale bijwerkingen vastgesteld. Dientengevlge werd de intraveneuze frmulering wereldwijd uit de handel genmen. Vervlgens werden cardivasculaire vrvallen waarnder het risic p QT-verlenging, aritmie en acute hartdd in verband met andere farmaceutische vrmen van dmperidn p Eurpees niveau besprken dr de Werkgrep Geneesmiddelenbewaking (PhVWP). In ktber 2011 stemde de PhVWP in met wijzigingen in de prductinfrmatie en werd de huder van de handelsvergunning van het rsprnkelijke geneesmiddel verzcht een farmac-epidemilgisch nderzek en een diepgaand QTc-nderzek uit te veren. Er bleven echter meldingen kmen van nieuwe gevallen van carditxiciteit. Op grnd van het bvenstaande stelde België het Eurpees Geneesmiddelenbureau p 1 maart 2013, vereenkmstig artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, p de hgte van zijn besluit een verwijzingsprcedure krachtens artikel 31 in gang te zetten teneinde het PRAC te verzeken m een aanbeveling ver de vraag f de baten-risicverhuding van deze middelen vr de gedgekeurde indicaties ng steeds psitief is en f de vergunningen vr het in de handel brengen van geneesmiddelen die dmperidn bevatten, meten wrden gehandhaafd, gewijzigd, geschrst f ingetrkken. Dmperidn is een perifere dpamine D 2 -receptrantagnist met gastrkinetische en antiemetische eigenschappen. Het wrdt gebruikt bij de behandeling van symptmen van misselijkheid en braken met een variabele rsprng. Het is werkzaam via remming van dpaminereceptren in het menselijke darmkanaal en in de chemreceptrtriggerzne, die zich buiten de bled-hersenbarrière in de area pstrema bevindt. Dmperidn wrdt sinds de jaren zeventig van de vrige eeuw, ten het via natinale prcedures vr het eerst werd gedgekeurd, in heel Eurpa algemeen gebruikt. Op basis van de eerste gedkeuring van dmperidn in België werd maart 1978 aangewezen als de internatinale gebrtedatum vr dmperidn. De gedgekeurde indicaties van dmperidn, zals pgenmen in de Cmpany Cre Data Sheet van het rsprnkelijke geneesmiddel, wrden hiernder weergegeven: het dyspeptische cmplex van symptmen dat vaak in verband wrdt gebracht met een vertraagde maaglediging, gastr-esfageale reflux en esfagitis: vl gevel in het epigastrium (de bvenbuik), vregtijdige verzadiging, abdminaal ngemak, pijn in de bvenbuik pgezette buik, eructatie, flatulentie misselijkheid en braken 35

3 brandend maagzuur met f znder regurgitatie van maaginhud naar de mnd misselijkheid en braken met een functinele, rganische, infectieuze f diëtetische rsprng misselijkheid en braken verrzaakt dr: raditherapie f geneesmiddelentherapie dpamine-agnisten (zals L-dpa en brmcriptine) die wrden gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinsn Dmperidn wrdt in verschillende frmuleringen vr rale f rectale tediening nder diverse handelsnamen in de handel gebracht. Een frmulering vr intraveneuze (IV) tediening werd in 1985 uit de handel genmen. Dmperidn is k gedgekeurd als vaste-dsiscmbinatiemiddel met cinnarizine en geïndiceerd vr de preventie en behandeling van symptmen die verband huden met reisziekte. Geneesmiddelen die dmperidn bevatten, zijn verkrijgbaar als niet-receptplichtige (OTC) f receptplichtige geneesmiddelen (POM). Na bestudering van bestaande gegevens ter ndersteuning van de werkzaamheid van dmperidn cncludeerde het PRAC dat er in het algemeen vldende bewijs is 1,2,3 ter ndersteuning van het gebruik in een algemene indicatie vr de verlichting van symptmen van misselijkheid en braken bij vlwassenen. De gegevens ter ndersteuning van het pediatrisch gebruik vr de verlichting van symptmen van misselijkheid en braken zijn beperkt. Het is echter niet aannemelijk dat het werkingsmechanisme bij vlwassenen anders is dan bij kinderen en smmige lidstaten hebben langdurige klinische ervaring met dit middel bij kinderen. Het PRAC achtte het desalniettemin passend dat verder nderzek wrdt gedaan m de werkzaamheid van dmperidn bij kinderen vr deze indicatie en de nieuw aanbevlen dsering te dcumenteren. Vr alle indicaties anders dan verlichting van symptmen van misselijkheid en braken is er zeer beperkt bewijs van de werkzaamheid van dmperidn, en het vastgestelde cardiale risic wrdt derhalve grter geacht dan de mgelijke vrdelen. De beschikbare klinische en niet-klinische gegevens wijzen cnsequent p een verhgd risic p ernstige en mgelijk levensbedreigende cardiale bijwerkingen in verband met het gebruik van dmperidn. De risic's wrden verhgd bij patiënten die uder zijn dan 60 jaar, die hge dses gebruiken en/f gelijktijdig QT-verlengende geneesmiddelen f middelen die de plasmacncentraties van dmperidn kunnen verhgen, gebruiken. Het is derhalve van belang dat het risic tt een minimum wrdt beperkt dr de maximale dsis (10 mg maximaal driemaal daags vr vlwassenen en jngeren van 12 jaar en uder en met een gewicht 35 kg) te beperken, de behandeling te beperken tt de krtst mgelijke duur die ndig is m de symptmen te beheersen en andere geneesmiddelen waarvan k bekend is dat ze de QTinterval verlengen, te cntra-indiceren. Het middel dient k te wrden gecntra-indiceerd bij patiënten met matige tt ernstige leverfunctiestrnis en bij gelijktijdige tediening met krachtige CYP3A4-remmers, vanwege de verwachte verhging van de plasmacncentraties van dmperidn. 1 De Lse F. Clinical Research Reprt. Duble-blind cmparisn f dmperidne with placeb in the treatment f chrnic pstprandial gastrintestinal distress: A multicenter study. Janssen Research Prducts Infrmatin Service. Unpublished internal reprt. Jul Dc ID:LMD21025;EDMS-ERI Englert W, Schlich D. A duble-blind crssver trial f dmperidne in chrnic pstprandial dyspepsia. Pstgrad Med J. 1979;55: Dc ID:LMD13791;EDMS-ERI Vn Matushka N. Clinical Research Reprt. A multicentre duble-blind evaluatin f dmperidne in the treatment f pstprandial dyspepsia. Janssen Clinical Research Reprt April Dc ID:LMD18089;EDMSERI

4 Als gevlg van de nieuwe maximaal aanbevlen dses was het PRAC van rdeel dat bepaalde frmuleringen zals tabletten met een dsis van 20 mg en zetpillen met een dsis van 60 mg een negatieve baten-risicverhuding hebben en derhalve dienen te wrden herrepen. Op basis van de extraplatie van bestaande farmackinetische gegevens kan wrden gecncludeerd dat de zetpil van 30 mg bij tweemaal daagse tediening gelijkwaardig zu meten zijn aan de rale frmulering van 10 mg bij driemaal daagse tediening. Het is echter van belang dat dit wrdt bevestigd in een passend farmackinetisch nderzek. Het PRAC was k van rdeel dat de cmbinatie dmperidn/cinnarizine, die 15 mg dmperidn bevat (meer dan de nieuw aanbevlen individuele dsering), een negatieve batenrisicverhuding heeft. In dit verband wees het PRAC er verder p dat de gegevens ver de werkzaamheid niet alleen beperkt zijn maar feitelijk evenmin de supeririteit aantnen van de cmbinatie ten pzichte van het uit één cmpnent bestaande middel. Onder deze mstandigheden mgen patiënten niet wrden bltgesteld aan het bijkmende risic dat in verband wrdt gebracht met een cmbinatiemiddel. Dmperidn is niet in alle lidstaten gedgekeurd vr pediatrisch gebruik in de subppulatie jnger dan 12 jaar en jngeren met een gewicht <35 kg. Steeds wanneer het is gedgekeurd, wrdt pgemerkt dat de mmenteel aanbevlen dsering per middel verschilt, variërend van 0,25 tt 0,5 mg/kg drie- tt viermaal daags. Om bvengenemde redenen is het van kritiek belang dat patiënten de laagst mgelijke werkzame dsis tegediend krijgen en het PRAC was van rdeel dat een aanbeveling vr 0,25 mg/kg maximaal driemaal daags passend was. Het PRAC merkte k p dat de rectale frmuleringen met een dsis van 10 mg en gedgekeurd vr pediatrisch gebruik geen ruimte laten vr de aanbevlen dsisaanpassing p basis van lichaamsgewicht, en dat de kans derhalve grt is dat pediatrische patiënten wrden bltgesteld aan een dsis die hger is dan de nieuw aanbevlen dsering. Het PRAC cncludeerde derhalve dat de baten-risicverhuding van rectale frmuleringen vr pediatrische patiënten negatief is vanwege het risic p verdsering. Indien andere frmuleringen beschikbaar zijn die nauwkeuriger kunnen wrden gedseerd (bijv. rale plssing), dienen deze bij pediatrische patiënten gebruikt te wrden en deze dienen te wrden geleverd met een gepast meethulpmiddel. Het is bekend dat dmperidn ff-label wrdt gebruikt vr aandeningen zals GORZ, gastrparese en vr het stimuleren van de brstveding. Gezien het cardiale risic met fflabelgebruik wrden gecntrleerd. Redenen vr de herreping /wijziging van de vrwaarden van de vergunning vr het in de handel brengen Overwegende dat het PRAC de prcedure krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG vr geneesmiddelen die dmperidn bevatten, in aanmerking heeft genmen; het PRAC het geheel van de vergelegde gegevens ter ndersteuning van de veiligheid en werkzaamheid van dmperidn in aanmerking heeft genmen; het PRAC van rdeel was dat dmperidn in verband wrdt gebracht met een verhgd risic p ernstige cardiale bijwerkingen, waarnder QT-verlenging en acute hartdd; de risic's verhgd wrden bij patiënten die uder zijn dan 60 jaar, die hge dses gebruiken en/f gelijktijdig QT-verlengende geneesmiddelen f middelen die de plasmacncentraties van dmperidn kunnen verhgen, gebruiken; het PRAC van rdeel was dat het risic p ernstige cardiale bijwerkingen tt een minimum kan wrden beperkt dr lagere dses dmperidn te gebruiken, de behandelingsduur te beperken en de behandeling te cntra-indiceren vr patiënten die een zeer hg risic lpen (patiënten met matige f ernstige leverfunctiestrnis, 37

5 patiënten met reeds bestaande verlenging van hartgeleidingsintervallen, vral QTc, patiënten met een significante verstring van de elektrlytenhuishuding f nderliggende hartaandeningen zals cngestief hartfalen) en patiënten die gelijktijdig QT-verlengende geneesmiddelen f krachtige CYP3A4-remmers gebruiken; enkele van de frmuleringen met hge dses derhalve niet langer kunnen wrden aanbevlen; het PRAC pmerkte dat de rectale frmuleringen die zijn gedgekeurd vr pediatrisch gebruik geen ruimte laten vr de ndzakelijke aanbevlen dsisaanpassing p basis van lichaamsgewicht, en dat de kans derhalve grt is dat pediatrische patiënten wrden bltgesteld aan een dsis die hger is dan wrdt aanbevlen; het PRAC pmerkte dat de cmbinatie dmperidn/cinnarizine 15 mg dmperidn bevat, wat meer is dan de nieuw aanbevlen individuele dsering; de gegevens ter ndersteuning van de werkzaamheid van de cmbinatie dmperidn/cinnarizine vr reisziekte bvendien beperkt zijn, de supeririteit van de cmbinatie ten pzichte van het uit één cmpnent bestaande middel niet aantnen en derhalve niet rechtvaardigen dat patiënten wrden bltgesteld aan het bijkmende risic dat in verband wrdt gebracht met een cmbinatiemiddel; het PRAC van mening was dat de bestaande gegevens, hewel deze beperkt zijn, indicatief zijn vr werkzaamheid vr de indicatie verlichting van symptmen van misselijkheid en braken ; het PRAC k van mening was dat de bestaande gegevens ver de werkzaamheid van dmperidn vr indicaties anders dan verlichting van symptmen van misselijkheid en braken zeer beperkt zijn, en dat het vastgestelde cardiale risic derhalve grter geacht wrdt dan het mgelijke vrdeel; het PRAC van rdeel was dat de gegevens ter ndersteuning van de werkzaamheid van dmperidn bij pediatrische patiënten beperkt zijn, en de aanbeveling deed verdere gegevens te genereren m de werkzaamheid in deze patiëntenppulatie te bewijzen; het PRAC van rdeel was dat de farmackinetische gegevens ter ndersteuning van de rectale frmuleringen beperkt zijn, en derhalve de aanbeveling deed verdere gegevens te genereren m een vergelijking tussen de rale en rectale frmuleringen mgelijk te maken; het PRAC met het g p de beschikbare gegevens cncludeerde dat, p vrwaarde dat de wijzigingen in de prductinfrmatie wrden drgeverd en andere risicbeperkende maatregelen wrden ingeverd, de baten-risicverhuding van prducten die dmperidn bevatten: gunstig is bij de verlichting van de symptmen van misselijkheid en braken; het PRAC met het g p de beschikbare gegevens k cncludeerde dat de batenrisicverhuding van prducten die dmperidn bevatten: niet gunstig is in alle andere mmenteel gedgekeurde indicaties; niet gunstig is vr rale frmuleringen met een hge dsis (hger dan 10 mg); niet gunstig is vr rectale frmuleringen met een hge dsis (60 mg) f rectale frmuleringen die zijn gedgekeurd vr pediatrisch gebruik (10 mg); niet gunstig is vr de cmbinatie dmperidn/cinnarizine; beveelt het PRAC daarm, in vereenstemming met artikel 116 van Richtlijn 2001/83/EG, het vlgende aan: de herreping van de vergunningen vr het in de handel brengen vr: rale frmuleringen met een dsis hger dan 10 mg; rectale frmuleringen met een dsis van 10 mg en 60 mg; cmbinatiemiddelen die dmperidn/cinnarizine bevatten; 38

6 de wijziging van de vrwaarden van de vergunning vr het in de handel brengen vr de verblijvende geneesmiddelen die dmperidn bevatten (zie bijlage I), waarvr de desbetreffende rubrieken van de samenvatting van de prductkenmerken en de bijsluiter wrden uiteengezet in bijlage III van de aanbeveling van het PRAC; rale vleibare frmuleringen meten wrden geleverd met een gepast meethulpmiddel. Het PRAC cncludeerde dientengevlge dat de baten-risicverhuding van geneesmiddelen die dmperidn bevatten ng steeds gunstig is, mits aan de vrwaarden wrdt vldaan die zijn verbnden aan de vergunningen vr het in de handel brengen, en p vrwaarde dat de wijzigingen in de prductinfrmatie wrden drgeverd en andere aanbevlen risicbeperkende maatregelen wrden ingeverd. 2 Nadere uitleg ver het nderscheid in de aanbeveling van het PRAC Na de aanbeveling van het PRAC te hebben berdeeld, heeft het CMD(h) ingestemd met de algemene wetenschappelijke cnclusies en redenen vr de aanbeveling. Rekening hudend met het besluit van de Cmmissie ver de prcedure krachtens artikel 30 met betrekking tt dmperidn bevestigde het CMD(h) dat de baten-risicverhuding vr de indicatie verlichting van symptmen van misselijkheid en braken (k vr pediatrische patiënten) ng steeds psitief is. Het CMD(h) achtte het echter ndzakelijk wijzigingen aan te brengen in de vrgestelde vrwaarden die zijn verbnden aan de vergunningen vr het in de handel brengen (bijlage IV). Het CMD(h) nam het verzek van één huder van de handelsvergunning in verweging met betrekking tt de tijdlijnen vr de naleving van een aantal van de vrwaarden zals vrgesteld dr het PRAC. Het CMD(h) stemde ermee in: het tijdbestek vr de indiening van het definitieve nderzeksrapprt ver vrwaarde 1 (het genereren van gegevens ver de werkzaamheid bij pediatrische patiënten) te verlengen.om ervr te zrgen dat het nderzek relevante gegevens plevert, wrdt de huders van de vergunningen vr het in de handel brengen echter verzcht de prtcllen vr akkrdverklaring in te dienen bij de natinale bevegde autriteiten. Om er bvendien vr te zrgen dat natinale bevegde autriteiten p de hgte gehuden wrden van de vrgang van het nderzek, dienen huders van de vergunningen vr het in de handel brengen jaarlijks een update te verleggen ver de vrtgang van de werving vr het nderzek; het CMD(h) beveelt met klem aan dat huders van de vergunningen vr het in de handel brengen samenwerken m nndige duplicering van nderzek te vrkmen; het tijdbestek vr de indiening van het definitieve nderzeksrapprt ver vrwaarde 2 (farmackinetisch nderzek m gegevens te genereren teneinde een vergelijking tussen de rectale en rale frmuleringen mgelijk te maken) te verlengen; het CMD(h) was van rdeel dat het nderzek naar geneesmiddeltepassing in vrwaarde 3 in meer dan één lidstaat met wrden uitgeverd met als del fflabelgebruik te cntrleren. Bvendien maakte het CMD(h) van de gelegenheid gebruik de vlgende telichting te te vegen aan de beschrijving van de prducten waarvr herreping wrdt aanbevlen: de herreping van de vergunningen vr het in de handel brengen vr: rale frmuleringen met een dsis hger dan 10 mg; rectale frmuleringen met een dsis van 10 mg en 60 mg; cmbinatiemiddelen die dmperidn/cinnarizine bevatten. 39

7 Vr de duidelijkheid werden k kleine wijzigingen aangebracht in de prductinfrmatie. Standpunt van het CMD(h) De CMD(h) bereikte, na de aanbeveling van het PRAC van 6 maart 2014 vereenkmstig artikel 107 dudecies, lid 1 en 2, van Richtlijn 2001/83/EG te hebben verwgen, een standpunt ver de wijziging f herreping, vr zver van tepassing, van de vergunningen vr het in de handel brengen van geneesmiddelen die dmperidn bevatten, waarvr de relevante rubrieken van de samenvatting van de prductkenmerken en de bijsluiter wrden beschreven in bijlage III, nder plegging van de in bijlage IV vermelde vrwaarden. 40