Eindrapport van het GMP(API) inspectiebezoek aan InProPharma B.V. te Weesp, op 17 februari 2015 en 11 augustus Utrecht, 2016

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP(API) inspectiebezoek aan InProPharma B.V. te Weesp, op 17 februari 2015 en 11 augustus 2015 Utrecht, 2016

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): InProPharma B.V. Rijnkade 16a 1382 GS WEESP 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 17 februari 2015 en 11 augustus Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer API 6211 Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Importeur EMA referentienummer 6. Datum vorige inspectie: n.v.t. Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: 7. Introductie: InProPharma B.V. (hierna: IPP) ondersteunt de (bio)farmaceutische industrie bij de ontwikkeling van (innovatieve) geneesmiddelen. Het hoofdkantoor is gevestigd in Onstwedde, maar voor het op kleine schaal bereiden van werkzame stoffen beschikt IPP over een productielocatie in Weesp. De bereidingshandelingen zijn momenteel beperkt tot het van, conform API registratienummer Hoewel de laatste uitvulstap wel over een 0,2 µm filter gaat, wordt de grondstof niet als steriel gekenmerkt. Dit is de eerste GMP inspectie van het bedrijf. Op de eerste dag van het inspectiebezoek in februari 2015 bleek dat er nog geen validatie van het productieproces uitgevoerd was en dat het kwaliteitssysteem nog onvoldoende ver ontwikkeld was. Commerciële productie vond op dat moment ook nog niet plaats. Wel kon op dat moment de productiefaciliteit geïnspecteerd worden. In augustus 2015 heeft het vervolg van de inspectie plaatsgevonden. Tijdens de tweede inspectiedag konden nog onvoldoende gegevens overlegd worden omtrent de validatie van analytische methodes en de testresultaten. De inspectie is aangehouden tot ook deze resultaten overlegd konden worden. Op 29 januari 2016 zijn deze resultaten aangereikt. De beoordeling hiervan heeft plaatsgevonden ten kantore van de IGZ. In dit rapport is verslag gedaan van beide inspectiedagen en de beoordeling van de op 29 januari 2016 nagestuurde gegevens. F130/01 Bladzijde 2 van 11

3 Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Kwaliteitssysteem, gebouw en apparatuur, personeel, validatie, documentatie, productie, kwaliteitscontrole, leverancierskwalificatie, klachten, recall, zelfinspectie. Niet geïnspecteerde activiteiten: Distributie, afkeur/hergebruik materialen. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:, directeur, QA manager, manager business development, manager pharmaceutical operations, consultant (alleen ), management assistent, document control, technician 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Niet van toepassing Quality management Non-conformities en CAPA s: SOP Q002 rev 01 d.d Non-conformance procedure is ingezien. De SOP omvat een formulier voor het vastleggen van deviaties, inclusief classificatie van de deviatie, een due date voor afsluiten van de deviatie. De rol van QA is afdoende beschreven. Deze SOP beschrijft tevens het CAPA systeem. Er is een procedure voor risicobeoordeling (Q005), deze is niet tijdens de inspectie ingezien. Zelfinspecties zijn beschreven in twee procedures: Q003 Internal Auditing System en Q004 Facility-based, Process-based and System audits. De aanwezigheid van twee verschillende procedures voor het proces van zelfinspectie is onlogisch en werkt verwarrend. Een zelfinspectie van de QA-afdeling ontbreekt in de procedures. Er is een planning voor de zelfinspecties in Er zijn zelfinspecties uitgevoerd in januari en juli (o.a. cleanroom audit en procesaudit van ). Er is nog geen procedure voor de product quality review. Een procedure SOP Q011 voor management review is in draft aanwezig en ingezien tijdens de inspectie. Deze SOP beschrijft het systeem van management review afdoende, zoals het verzamelen van gegevens rond deviaties, changes, training, interne en externe audits en deze op reguliere basis rapporteren en F130/01 Bladzijde 3 van 11

4 bespreken met het management, gevolgd door definiëren van eventuele actiepunten Personeel De functieomschrijving van de manager QA rev00 is ingezien. De bevoegdheden en verantwoordelijkheden van de manager QA inzake vrijgifte van de API en kritische materialen zijn niet vastgelegd in lijn met de relevante SOP s over deviaties, changes, vrijgifte, klachten en recall. De functieomschrijving van de manager pharmaceutical operations rev00 is ingezien. Deze functieomschrijving is niet in lijn met de taken en verantwoordelijkheden die gelden voor de manager pharmaceutical operations tijdens routinematige productie van de API onder GMP omstandigheden. De SOP G008 rev 01 over training is ingezien. Training bestaat uit leestraining, class room training en waar nodig persoonlijke training afhankelijk van de functie. De SOP schrijft voor hoe een persoonlijke trainingsfile er uit dient te zien. De trainingsfile van D.S., technician is ingezien. Deze file is in lijn met de SOP. De trainingsfile van de manager QA is ingezien; deze is niet in lijn met de SOP Gebouwen en faciliteiten De productie vindt plaats op Rijnkade 17a in Weesp, dit is gelegen in hetzelfde bedrijvencomplex als waar de kantoorruimte van IPP gevestigd is (Rijnkade 16a). Binnen het pand op Rijnkade 17a zijn productie-units ingericht voor meerdere bedrijven. De unit die IPP gebruikt is dedicated voor IPP. Ongediertebestrijding wordt uitgevoerd onder verantwoordelijkheid van de verhuurder, zo ook de kalibratie van enkele balansen. Onderhoud aan de luchtbehandelingskast wordt onder verantwoordelijkheid van IPP uitgevoerd. Een kleedsluis verbindt de gang met de productieruimte. De sluis is voorzien van een interlocksysteem.er is een kleedinstructie en wastafel (net buiten de sluis) en een spiegel in de sluis. Om contaminatie van het product te voorkomen is een drukverschil aanwezig tussen productieruimte, sluis en gang (hoogste druk in productieruimte). Het drukverschil tussen productie en gang wordt gemeten met een Magnehelic. Er is een eis aan het drukverschil gesteld, die in de praktijk ruim gehaald wordt. Er is een kwalificatie van de productieruimte en sluis uigevoerd (jan 2015), de rapportage is ingezien. De hoeveelheid deeltjes in productieruimte en sluis zijn beduidend lager dan de eisen aan klasse D, de drukverschillen zijn boven de 10 Pa. Microbiologische belasting wordt meegenomen in een later uit te voeren schoonmaakvalidatie van de ruimte. De wanden in de productieruimte zijn van kunststof met een bobbelstructuur. Een dergelijke structuur bemoeilijkt het schoonmaakproces. In de ruimte bevindt zich een LAF-kast met crossflow en een grote 3-deurs koelcel (specificatie: 2-8 C). Daarnaast zijn enkele werkbanken aanwezig en kasten voor opslag van materialen. Een temperatuurverdelingsstudie is in de genoemde koelcel uitgevoerd conform protocol PQ-P-001-E0002 rev00. De studie bestond uit 3 fasen waarbij telkens op 9 locaties een temperatuurlogger was neergelegd. De gebruikte loggers zijn gekwalificeerd en gekalibreerd aangekocht; de certificaten daarvan zijn ingezien. De bestudeerde condities waren: 1) in rust, 2) in operation ( in bedrijf) en 3) in operation waarbij de deur van de koelcel 15 minuten openstond ( open door study ). Alle uitkomsten voldeden aan de vooraf gestelde criteria. Routinematig wordt de temperatuur nu op één positie gemonitord. Temperatuur en luchtvochtigheid in de productieruimte worden gemeten. Voor de schoonmaak van de ruimte is een procedure aanwezig (G009), er wordt gebruik gemaakt van industriële reinigingsmiddelen. Het bijbehorende logboek is tevens ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. Voor het eindproduct wordt gebruik gemaakt van ingekocht WFI, voor andere stappen in het proces wordt HPLC-grade water gebruikt. Op de gang buiten de productie-unit is een vriezer aanwezig. Deze vriezer is niet aangesloten op een alarmsysteem. In deze vriezer worden producten in status Q en released duidelijk herkenbaar opgeslagen. Bemonstering van binnengekomen grondstoffen wordt uitgevoerd in de productie-unit Procesapparatuur Het chromatografiesysteem is geplaatst in de grote koelcel. De kolom van het chromatografieysteem wordt zelf gepakt. Vooraf wordt getest op geleidbaarheid. Na 20 runs wordt gekeken naar de kolom-performance. Het systeem is uitgerust met een clean-in-place systeem voor regeneratie en reiniging van het totale systeem. Voor het gebruik en onderhoud van dit systeem is een SOP aanwezig (E001), deze is ingezien. Op een werkbank is het systeem voor filtratie (TFF) geplaatst. Voor het gebruik, de reiniging en het onderhoud van dit systeem is een SOP aanwezig (E015), deze is ingezien. Andere materialen die gebruikt worden bij de productie van zijn voor eenmalig gebruik. Balansen zijn aanwezig, weegbereik is daarop aangegeven. Balansen zijn opgenomen in een F130/01 Bladzijde 4 van 11

5 kalibratieschema Documentatie en records Procedures hebben een geldigheid van 3 jaar, met uitzondering van de SMF en het VMP (kortere geldigheid). Dit wordt bijgehouden in een overzicht. Specificaties van inkomende materialen en van het eindproduct zijn vastgelegd in Material Specification and Test Sheets. Bij het inkeuren van goederen worden deze sheets ingevuld. Ingezien is MSTS rev00 van het eindproduct De specificaties, zoals vermeld in het contract met de afnemer, zijn niet in overeenstemming met de specificaties op dit MSTS. Ingezien zijn 2 ingevulde sheets voor de grondstof. (MSTS en MSTS ). De betreffende batches zijn geleverd met data loggers die niet functioneerden. Hiervan is geen deviatie geschreven. In de master MSTS ontbreken de eisen m.b.t. de CoA van de leverancier en de vereiste transportcondities. Dit is tevens het geval voor de MSTS voor de grondstof. Zowel de MST-sheets als de batchdocumentatie worden digitaal ingevuld en geparafeerd. Zo nodig worden gegevens uit het weegsysteem digitaal in de batchdocumentatie verwerkt (digitaal opgeslagen weeggegevens worden later via kopiëren/plakken in het digitale batch record gevoegd). Na complete afwerking worden de ingevulde documenten (MSTS en batch records) uitgeprint en als hardcopy bewaard. Dit hybride systeem is niet gevalideerd. Voor de productie van 3 validatiebatches is een protocol opgesteld (PQ-P-003-SOP P001). Hierin is beschreven dat 3x 2000 mg gemaakt zal worden. De batchdocumentatie van de drie productieruns is ingezien. Het productieproces is verdeeld in 3 stappen, ieder met een eigen batch record (, TFF-stap en afvullen). Voor de bereiding van de buffer is een apart batch record gemaakt. Alle 10 batch records zijn ingezien. Hierbij zijn de volgende opmerkingen gemaakt: - De laatste productiestap (BR010) is bij de drie batches niet volledig uitgevoerd, zoals beschreven in het batch record. De afwijkingen van het batch record zijn nergens gedocumenteerd. Toch zijn de batch records door 3 personen, waaronder de manager QA, afgetekend. - Diverse ingangsmaterialen waren bij aanvang van de productie van de validatiebatches nog in quarantaine (in afwachting van analytische resultaten; voor was dit vooraf overlegd met de inspectie). Dit is als zodanig aangegeven in de batch records, maar deze afwijkende gang van zaken is niet vastgelegd in een deviatie (binnen IPP is procedureel vastgelegd dat ingangsmaterialen vrijgegeven moeten zijn voor aanvang van de productie). - Tussenproducten hebben een shelf life van 24 maanden. Deze shelf life is niet gejustificeerd. In de praktijk blijven tussenproducten maximaal enkele dagen staan voordat ze verder verwerkt worden. - Benodigde hoeveelheden worden in de batch records in volume aangegeven, maar op gewicht afgewogen. Een dichtheid is niet aangegeven. - In de batch records ontbreekt hoeveel etiketten gemaakt en gebruikt zijn. Een fysiek voorbeeld van een geprint etiket is niet aanwezig. De Release procedure of material manufactured (Q008, rev. 00) is ingezien. Hierin is beschreven dat de manager QA verantwoordelijk is voor de vrijgifte en het CoR moet tekenen. Er is een checklist die gebruikt wordt bij de review en het vrijgifteproces. Deze checklist bevat de juiste onderdelen. In de checklist is echter ook een onderdeel opgenomen over de verzending naar de klant en bevestiging van ontvangst door de klant. Deze informatie is niet beschikbaar tijdens het vrijgifteproces en staat dan ook ten onrechte in dit deel van de checklist. In deze procedure zijn verantwoordelijkheden voor de contractlaboratoria opgenomen, die niet in deze vrijgifteprocedure horen en tot verwarring kunnen leiden Materials management De SOP inzake leveranciers-, contractor- en consultantkwalificatie SOP007 rev 00 is ingezien, evenals SOP Q006 QAA rev00 inzake Quality Assurance Agreements. Procedure G002 Incoming materials receipt and accountability (rev. 01) is ingezien. Materialen zijn verdeeld in kritisch en niet-kritisch. Het aangekochte is afkomstig uit. Een QA overeenkomst met de leverancier van deze kritische grondstof is niet beschikbaar. Een audit is uitgevoerd door een externe partij. Het auditrapport is ingezien en hieruit bleek dat de audit geen betrekking had op de productiefaciliteiten van de leverancier, maar alleen een audit op documentatie. De kwalificatie van deze leverancier is hiermede niet volledig. Het aangekochte is afkomstig uit. Een QA overeenkomst met de leverancier van deze kritische grondstof is niet beschikbaar. Ook hier is een audit uitgevoerd door een externe partij. Het auditrapport is ingezien en hieruit bleek dat de audit geen betrekking had op de productiefaciliteiten van de leverancier, maar alleen een audit op documentatie. De kwalificatie van deze leverancier is hiermede niet volledig. F130/01 Bladzijde 5 van 11

6 De QA overeenkomst met de afnemer van het eindproduct, gedateerd juni 2015 is ingezien. In deze QA overeenkomst is een specificatie van het eindproduct opgenomen die niet in lijn is met de in-huis MST (zie onder 11.5). In deze QA overeenkomst is niet gedefinieerd wie verantwoordelijk is voor het transport van de API vanuit Weesp naar de afnemer. Zie verder onder Productie en in-process controle Het productieproces is toegelicht tijdens de inspectie van de productieruimte in februari. Verder wordt verwezen naar de batchdocumentatie zoals beschreven in Verpakken en etiketteren Bij de laatste productiestap wordt het eindproduct over een 0,2 µm filter in een kunststof fles opgevangen. Etikettering is vastgelegd in de batchdocumentatie, zie Opslag en distributie Transport van de geproduceerde werkzame stof naar de afnemer buiten de EU wordt uitgevoerd met insulated shippers met cold packs en temperatuurloggers. Een procedure voor het versturen van gereed product is nog niet aanwezig. Dit onderwerp is derhalve niet nader bekeken Laboratoriumcontroles Analyses zijn uitbesteed, zie De analysemethodes zijn door het contractlaboratorium gevalideerd. De validatiedocumentatie is ingezien. Hierover zijn geen opmerkingen. De ingekochte grondstof is geanalyseerd en voldoet aan de specificaties. De analyseresultaten van de drie validatiebatches tonen aan dat de batches voldoen aan de door InProPharma gestelde eisen, waarbij wel dient opgemerkt te worden dat aan een aantal parameters nog geen specificaties gesteld zijn en de resultaten ter informatie zijn. Een procedure voor het nemen en versturen van QC monsters naar de contractlaboratoria is nog niet aanwezig. Een procedure voor referentie-/retentiemonsters is nog niet aanwezig. Aan het eindproduct wordt een houdbaarheid van 24 maanden toegekend. Onderbouwing van deze shelf life is onvoldoende gedocumenteerd. Ingezien is het concept houdbaarheidsprotocol gedateerd juli 2015 opgezet conform de relevante ICH guidelines. Er zal (extern) een studie bij 2-8 C worden uitgevoerd en een versnelde houdbaarheidsstudie bij 25 C en bij 40 C. Het betreft een vroeg concept waarbij nog geen besluit is genomen over het bewaren van de stabiliteitsmonsters in de uiteindelijke container die routinematig gebruikt wordt of dat de samples meteen uitgevuld worden in containers ten behoeve van de analyse. De studie zal pas gestart worden nadat de analysemethoden bij het contractlaboratorium gevalideerd zijn. Er zijn nog geen specificaties gesteld waaraan de API dient te voldoen bij bewaren Validatie Er is een VPM (revisie 00). Dit is onvoldoende op de volgende punten: - In paragraaf 7.4 is beschreven dat de analytische validatie naar gelang de ontwikkelingsfase is uitgevoerd. Dit is onjuist, IPP gaat een API maken voor gebruik in een geregistreerd geneesmiddel, analytische methodes dienen derhalve volledig gevalideerd te zijn. - In dezelfde paragraaf staat dat IPP geen testen voor vrijgifte uitvoert. Ook dit is onjuist, de API zal wel vrijgegeven worden (op basis van afspraken met de opdrachtgever). - Het chromatogratiesysteem is niet opgenomen in de lijst van te valideren apparatuur. - In paragraaf 10.1 is de zin omtrent (her)validatieplanning incompleet. - In paragraaf 10.2 is de schoonmaakvalidatie onvolledig weergegeven. - In paragraaf 10.4 ontbreekt dat ook de uitbestede analytische testen gevalideerd moeten zijn. - Niet vastgelegd is wie de apparatuur/processen na kwalificatie/validatie vrijgeeft voor gebruik. Er is een IQ/OQ op het chromatografiesysteem uitgevoerd (protocol/rapport ingezien tijdens inspectie) en een kwalificatie op System Support Documentation. De protocollen zijn opgesteld door de leverancier en vooraf geaccordeerd door IPP. De testen zijn uitgevoerd door de leverancier en de resultaten geaccordeerd door IPP. Nog niet alle testen zijn geaccordeerd, omdat nog enkele onduidelijkheden toegelicht moeten worden door de leverancier. Een finale goedkeuring van dit systeem is dan ook nog niet gegeven. Toch is het systeem wel gebruikt voor de 3 validatiebatches. Een justificatie voor het gebruik van een nog niet vrijgegeven systeem is nergens gedocumenteerd. Schoonmaak (CIP) van dit systeem was geen onderdeel F130/01 Bladzijde 6 van 11

7 van de kwalificatie en is ook anderszins nog niet gevalideerd. Op het TFF-systeem is een SAT, IQ en OQ uitgevoerd conform protocollen van de leverancier. Ook hier zijn de protocollen vooraf door IPP geaccordeerd. De individuele testenresultaten zijn allemaal geaccordeerd door IPP en de finale rapportage is ook geaccordeerd. Dit is uitgevoerd voordat de validatiebatches zijn geproduceerd. Validatie van het in SOP E015 beschreven schoonmaakproces is niet uitgevoerd Change control Change control: SOP Q001 rev 01 d.d Change control is ingezien; een definitie is gegeven van kritische, belangrijke en overige wijzigingen is gegeven en een due date is beschreven. Hierover zijn geen opmerkingen gemaakt Afkeur en hergebruik van materialen Dit is niet expliciet geïnspecteerd Klachten en recalls SOP G005 rev02 inzake klachten is ingezien. Niet vastgelegd is wie een klacht mag aannemen en hoe deze vervolgens, indien dit niet QA betreft, doorgeleid moet worden naar QA. SOP G004 rev02 inzake recalls is ingezien. Deze SOP beschrijft niet de afhandeling van recalls in een routinematige GMP setting van bereiding van een API, beschrijft niet wie het besluit tot recall neemt en dient in lijn met hoofdstuk 15 van EU GMP Part 2 te worden gebracht Loonfabricage en -analyse Analyses op de grondstof en het worden uitbesteed aan contractlaboratoria te weten, die deeltesten laat uitvoeren door, alle vier behorend bij hetzelfde moederbedrijf. Het QA agreement gedateerd 03 augustus 2015 rev 1.4 is ingezien. In dit QA agreement is nog niet vastgelegd welke testen zullen worden gedaan hangende de lopende validaties van de testmethoden. Een offerte is ingezien waarin de betreffende testen wel zijn genoemd. Een audit is uitgevoerd bij en daarmee indirect bij ; een audit bij is ingepland. Derhalve is de kwalificatie van dit contractlaboratorium nog niet afgerond Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, revisie 00, gedateerd 27 januari Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende, met de aantekening dat in de SMF onterecht vermeld is dat een QP de geproduceerde werkzame stoffen moet vrijgeven. Een producent van werkzame stoffen beschikt niet over een QP. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken De API registratie is naar aanleiding van de eerste inspectiedag gewijzigd. Gebleken is dat de gewijzigde registratie (versie 22 mei 2015) toch nog enige aanpassing behoeft: bereidingshandelingen hebben betrekking op, niet op en de bereidingsstap A2 kan vervallen. De bereidingsstap vermeld onder A4 is afdoende Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing F130/01 Bladzijde 7 van 11

8 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Bijlage: Definitie van Significante GMP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Het kwaliteitssysteem vertoont hiaten bij de volgende onderdelen: - VMP: update noodzakelijk. (EU GMP deel ) - Product Quality Review: geen procedure aanwezig (EU GMP deel ). - Management Review: geen effectieve procedure aanwezig. (EU GMP deel ) - Verzending van QC monsters: geen procedure aanwezig. (EU GMP deel ) - Retentie-/referentiemonsters: geen procedure aanwezig (EU GMP deel ). - Verzending gereed product: geen procedure aanwezig. (EU GMP deel ) - Zelfinspectie: update procedures noodzakelijk. (EU GMP deel 2 2.5) - Job descriptions manager QA en manager pharmaceutical operations: update noodzakelijk en trainingsfile manager QA op orde brengen. (EU GMP deel en 3.12) - Shelf life van intermediates en eindproduct is niet aantoonbaar gejustificeerd. (EU GMP deel ) Het hybride documentatiesysteem voor MST-sheets en batch records is niet gevalideerd. (EU GMP deel 2 5.4) De laatste productiestap (BR010) is bij de drie batches niet volledig uitgevoerd, zoals beschreven in het batch record. De afwijkingen van het batch record zijn nergens gedocumenteerd en de documentatie is zonder enige opmerking goedgekeurd door managers productie en QA. (EU GMP deel ) Het deviatiesysteem (non-conformity) wordt niet op een juiste wijze toegepast. Dit blijkt uit het volgende: - Diverse ingangsmaterialen waren bij aanvang van de productie van de validatiebatches nog in quarantaine (in afwachting van analytische resultaten). Dit is als zodanig aangegeven in de batch records, maar deze afwijkende gang van zaken is niet vastgelegd in een deviatie (binnen IPP is procedureel vastgelegd dat ingangsmaterialen vrijgegeven moeten zijn voor aanvang van de productie). - Er is geen (geplande) deviatie voor de laatste stap in het productieproces, zie Een justificatie voor het gebruik van een nog niet vrijgegeven systeem is nergens gedocumenteerd. F130/01 Bladzijde 8 van 11

9 (EU GMP deel en 6.53) Schoonmaakvalidatie is niet uitgevoerd: - CIP van het chromatografiesysteem was geen onderdeel van de kwalificatie en is ook anderszins nog niet gevalideerd. - Validatie van het in SOP E015 beschreven schoonmaakproces van het TFF systeem is niet uitgevoerd. (EU GMP deel ) 15.3 Overige De batchdocumentatie is onvoldoende op de volgende punten: - Benodigde hoeveelheden worden in de batch records in volume aangegeven, maar op gewicht afgewogen. Een dichtheid is niet aangegeven. - In de batch records ontbreekt hoeveel etiketten gemaakt en gebruikt zijn. Een fysiek voorbeeld van een geprint etiket is niet aanwezig. (EU GMP deel en 9.3) De vrijgifteprocedure en bijbehorende checklist behoeven verbetering: - Voor vrijgifte moet informatie t.a.v. distributie eindproduct ingevuld worden, die niet beschikbaar is tijdens het vrijgifteproces. - In de procedure zijn verantwoordelijkheden voor de contractlaboratoria opgenomen, die niet in deze vrijgifteprocedure horen en tot verwarring kunnen leiden. (EU GMP deel 2 6.7) Leverancierskwalificatie is onvoldoende op de volgende punten: - De kwalificatie op basis van alleen een audit is onvoldoende. - Kwalificaties van leveranciers en een contractlaboratorium zijn nog niet volledig afgerond. (EU GMP deel en 16) De specificaties, zoals vermeld in het contract met de afnemer, zijn niet in overeenstemming met de specificaties op het MSTS. (EU GMP deel ) In de master MSTS ontbreken de eisen m.b.t. de CoA van de leverancier en de vereiste transportcondities. (EU GMP deel ) De klachten en recall SOPs dienen vervolmaakt te worden en in lijn met routinematige GMP omstandigheden te worden gebracht. (EU GMP deel 2 15) Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen De API registratie behoeft nog enkele wijzigingen. IPP wordt verzocht dit zelf aan te melden bij Farmatec. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het Plan van Aanpak is door de inspecteurs beoordeeld en akkoord bevonden. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: F130/01 Bladzijde 9 van 11

10 Niet van toepassing. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat InProPharma B.V., locatie Rijnkade 16a/17a in Weesp wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP. voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of uw plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met deze brief sluit ik het inspectiebezoek van 17 februari 2015 en 11 augustus 2015 af. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F130/01 Bladzijde 10 van 11

11 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F130/01 Bladzijde 11 van 11