Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan ERC The Netherlands B.V. te Schaijk op 18 januari Utrecht, 2018

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan ERC The Netherlands B.V. te Schaijk op 18 januari 2018 Utrecht, 2018

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): ERC The Netherlands B.V. Nistelrooise Baan RE Schaijk 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 18 januari Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning(en) Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 5858 F Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API Registratie EMA referentienummer Meldingnummer Importeur 6. Datum vorige inspectie: 16 september 2016 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: Introductie: ERC The Netherlands B.V. (ERC) heeft een therapeutisch vaccin ontwikkeld voor de behandeling van... Het is een celtherapie behandeling waarvan de werking berust op een immunologische respons tegen tumorcellen door het gebruik van autologe tumorcellen/peptide suspensie en allogene tumorcellen/peptide suspensie in een... vastgestelde sequentie. Het product heeft de status Orphan Drug en behoort tot de categorie Avanced Therapy Medicinal Product (ATMP). Het hoofdkantoor van ERC is gevestigd in Isnes, België. Het bedrijf bereidt momenteel in opdracht van het... producten die gebruikt worden in een klinische studie (...) in de... Er is contact geweest met een tweede site in de...), maar er is geen termijn bekend wanneer de klinische studie daar zal aanvangen. De faciliteit maakt gebruik van een weefselinstelling (...) die op dezelfde locatie is gevestigd en in het bezit is van een WVKL erkenning met registernummer... F005/03 Bladzijde 2 van 12

3 Sinds januari 2018 is er een nieuwe productie analiste. Dit als vervanging van een productie analist welke in mei 2017 is vertrokken. De vertrekkende productie analist had geen batches geproduceerd, omdat de specifieke on-the-job training nog niet was afgerond. Er wordt niet meer samengewerkt met... als vervoerder. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP API-GMP Ontvangen documenten: Draft ERC-Site Master file (SMF), versie 3. Batchlijst ERC-NL finished products dec 2017 Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Anders: EU Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products (EUDRALEX Volume 4) 9. Geïnspecteerde activiteiten: Belangrijke tekortkomingen van de vorige inspectie; Farmaceutisch kwaliteitssysteem; Personeel; Gebouwen en apparatuur; Documentatie; Productie; Uitbestede activiteiten; Zelfinspectie; Distributie en verzending Niet geïnspecteerde activiteiten: Kwaliteitsbewaking; Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers:... Managing Director/Qualified Person... Production Manager + Production Scientist (reserve)... QA consultant en Quality Manager, Rhumbline consultancy... Production Scientist... Production Scientist (in dienst sinds januari 2018) 11. Observaties en bevindingen, en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 16 september 2016 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen F005/03 Bladzijde 3 van 12

4 tijdens de inspectie van 18 januari Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Belangrijke Het proces en de controles daarvan voldoen op de volgende punten niet aan Annex 1 van de EU GMP De door ERC bereidde wasmedia en vriesmedia worden niet gesteriliseerd voor gebruik. Inmiddels worden de was- en vriesmedia gefiltreerd. Het rapport Filltration effect on media dd 8 dec 2016 is gezien en besproken. De conclusie van het rapport was dat filtratie geen effect heeft op wasmedia en vriesmedia (op basis van eiwitprofielen). De procedure Reagents for MBR freezing medium SOP PRO-VAC-SOP 004 v 2.0 dd 2 nov 2017 was correct aangepast, echter de procedure Reagents for manufacturing wash medium SOP PRO-VAC- SOP002 v3.0 dd 2 febr 2017 bleek nog niet volledig aangepast. Er was wel een verwijzing naar de filter integrity test, echter de daadwerkelijke filterstap was niet opgenomen in de beschrijving van de procedure. Deze tekortkoming is niet volledig gecorrigeerd en blijft staan voor dat deel wat niet volledig is gecorrigeerd Microbiologisch monitoring van de productieruimtes en toegangsluizen in rust wordt slechts één keer per jaar uitgevoerd. Sinds 1 januari 2017 wordt maandelijks gemonitored in rust. Gezien is het Trending report of periodic 2017 EM of (non)-viables in cleanroom dd 15 jan Zowel de non-viable als de viable deeltjes worden gemeten. De viables waren gemeten in de A, B, C en D-ruimtes. In het verslag was een foutieve Y-as gebruikt bij de non-viable deeltjes nl. CFU/plate, dit zal worden aangepast. Er was een overschrijding in de B-ruimte van contactpunt 5 op de vloer welke was vastgelegd in een deviatie (zie DEV dd 23 febr 2017). Na schoonmaken en opnieuw monitoren werd dit adequaat opgelost. Op basis van dit rapport is de frequentie voor monitoring en schoonmaak vastgesteld. Deze tekortkoming is voldoende gecorrigeerd Tijdens productie worden uitsluitend monsters genomen voor omgevingsmonitoring in de klasse A en B ruimte. Van de overige achtergrond ruimtes worden geen monsters genomen. Er is geen gedocumenteerde risicoanalyse uitgevoerd om deze werkwijze te ondersteunen. Er is een uitgebreide FMEA uitgevoerd over het gehele productie proces (dd 11 januari 2018), waarvan de omgevingsmonitoring onderdeel uitmaakte. De FMEA is opgesteld met het hele team. Op basis van het rapport wordt nu tijdens productie gemonitored in de A-ruimte (settle platen + contact platen + non-viables) en B-ruimte (contact platen), en in rust in de A, B, C en D-ruimtes (viables en non-viables). Deze tekortkoming is voldoende gecorrigeerd Er is niet getest of het soy agar medium aan het eind van de blootstelling aan de lucht nog groei bevorderende eigenschappen heeft. Ref: EU GMP Annex 1, H79, H18, H19 Gezien is het Report of the growth promotion test (GPT ) GPT-001. De test is uitgevoerd met 10 platen gedurende 4 uur met de 6 standaard bacteriën. Met dit rapport is onderbouwd dat het soy agar medium na 4 uur blootstelling nog groei bevorderende eigenschappen heeft. Deze tekortkoming is voldoende gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem F005/03 Bladzijde 4 van 12

5 Deviaties DEV dd 23 febr De deviatie betrof een overschrijding van de CFU s in de B-ruimte op de vloer (meetpunt F5). De deviatie was uitgebreid omschreven. Een typering is uitgevoerd. In de root-cause analysis was beoordeeld dat een CAPA niet noodzakelijk was. De overschrijding heeft zich na schoonmaak en regelmatige monitoring niet meer voor gedaan. Change control De Procedure changes (SOP 004) en enkele changes zijn gezien (nummer 024, 025 en 026). In de SOP was niet nader beschreven hoe een impact assesment van een voorgestelde wijzigingen moet worden uitgevoerd. Bij de wijzigingen bleek hierover te weinig gedocumenteerd waardoor de overwegingen niet inzichtelijk waren. PQR In tegenstelling zoals gemeld in de SMF zijn er in plaats van PQRs, die niet aanwezig zijn, ook geen quality performance indicators aanwezig. Management review Een management review met daarin kwaliteitsindicatoren wordt niet gemaakt. Data integriteit Er is door een van de medewerkers een training gevolgd over data -integriteit (oktober 2017). Een risico-assesment op data-integriteit is nog niet uitgevoerd. Tekortkomingen: Een management review en het monitoren van de kwaliteit van de (bereidings)processen vindt niet systematisch plaats. Er zijn geen kwaliteitsindicatoren vastgesteld. Het uitvoeren van een impact assesment is niet beschreven in de Procedure Changes en wordt onvoldoende gedocumenteerd bij een wijziging. Een risico-assesment op data-integriteit is nog niet uitgevoerd Personeel Procedure Introductie en training GEN-PER-SOP 002 v.1 dd 6 sept 2016 Trainingsrecord production scientist (RG) dd. Oktober 2017 In de procedure was niets opgenomen over algemene GMP-training of training in nieuwe en gewijzigde SOP s van ERC. In appendix II staat wel een personal development plan, maar deze bleek tot op heden niet geïmplementeerd. Ook bleek niets opgenomen over training van een medewerker na langdurige afwezigheid. Een trainingsbeleid en trainingsplan voor diverse medewerkers en de QP ontbrak. Nieuwe productie analist, die in januari 2018 is gestart, had geen functieomschrijving en geen inwerkplan. Er zijn geen trainingsrecords aanwezig van de productie analisten of de QP. De QP heeft sinds 2014 geen cursussen gevolgd om de GMP en overige kennis up-to-date te houden. Er was geen bekendheid met de nieuwe ATMP GMP richtlijn. Van de productie manager/ reserve productieanalist waren certificaten aanwezig o.a. van een cursus data integriteit (okt 2017) en een GMP cursus voor beginners (okt 2016). De andere productie analiste is ingewerkt en gekwalificeerd door de productiemanager op het productie proces en daarvan is een overzicht aanwezig, echter deze training is alleen specifiek gericht op het productie proces en er zijn geen andere GMP gerelateerde cursussen gevolgd door deze productie analiste. Tekortkomingen: Het training en opleidingsbeleid is niet adequaat. De procedure Introductie en training is onvolledig. Er zijn geen trainingsrecords aanwezig van de productie analisten en de QP. Er is geen trainingsplanning. Er was geen functieomschrijving en inwerkplan voor de nieuwe productie analist. Er is geen systeem voor het bijhouden van wijzigingen in de GMP Gebouwen en apparatuur F005/03 Bladzijde 5 van 12

6 Een korte rondgang is gemaakt door de faciliteiten van ERC. Opslag magazijn (Ruimte #1230) Een inventarislijst/voorraadbeheersysteem voor het vriesmedium en andere kritische producten, welke worden bewaard in het magazijn of in de vriezer (-20 C) ontbrak. De eindproducten worden opgeslagen in de vriezer bij -80 C. Hiervan wordt een logboek elektronisch bijgehouden. De vriezers zijn aangesloten op temperatuur bewaking. Gezien zijn de temperatuur registraties van juli 2017 en december Cleanroom (ruimte 1246) Herkwalificatie cleanroom (03/04/2017 en 03/01/2018) Monitoring resultaten cleanroom periode Schoonmaakprocedure cleanroom Omkleedprocedure De klasse B cleanroom wordt voorafgegaan door een D/C kleedsluis en C/B kleedsluis. Het omkleden in scrubs, haarnetje en klompen vindt plaats buiten de klasse D kleedsluis. In de klasse D/C sluis wordt een mondkapje en handschoenen aangetrokken en vindt een klompenwissel plaats. In de tweede kleedsluis wordt een steriele overal aangetrokken en vindt er een handschoenwissel plaats. Er is geen programma van kleding(her)kwalificatie. Er vinden uitsluitend contactplaat controles plaats op de onderdelen van de persoon die de LAF kast ingaan (handen en mouwen). Er is één LAF-kast voor de bewerking van patiëntenmateriaal. In de LAF-kast was een aangebroken pakje met alcohol doekjes aanwezig zonder vervaldatum na aanbreken. Gewezen is op het risico van uitdrogen en daarmee verminderd desinfecterend vermogen. Tot op heden is er altijd slechts materiaal van één patiënt ter bewerking in de cleanroom. Indien in de toekomst van meerdere patiënten materiaal bewerkt zal worden in de cleanroom ruimte, moet er vooraf een valide risico analyse gemaakt worden. Tekortkomingen: Een inventarislijst voor het vriesmedium en andere kritische producten in het magazijn ontbreekt. In de LAF-kast was een aangebroken pakje met desinfectiedoekjes aanwezig zonder vervaldatum na aanbreken. Het omkleedproces voldoet niet. De eerste omkleedstap vindt plaats buiten de kleedsluis. Er wordt buitenkleding gedragen in de klasse B cleanroom. Steriele oogbescherming ontbreekt. Bij de handschoenwissel in de klasse C kleedsluis wordt de blote hand geëxposeerd. Een persoonlijke kleding(her)kwalificatie ontbreekt Documentatie Documentbeheer, SOP QA-AUD-SOP001 BatchMasterRecord ERC Batchdocumentatie (ERC-UCI-194CT , ERC-UCI-183-RC (REJECTED)) Procedures worden volgens de interne SOP elke 2 jaar herzien. Echter de procedure QA-AUD-SOP001 v0.0 dd13 feb 2014 bleek pas gereviewed op 9 aug De batch documentatie voor UCI bestaat uit het ingevulde Master Batchrecord, vrijgifte formulier TTB, monitoringsresultaten en verklaring van irradiatie. Het vrijgifte certificaat wordt niet met het product meegestuurd. Het vrijgifte certificaat vermeldt dat het productie proces is uitgevoerd onder GMP, een vermelding dat het product voldoet aan de specificaties ontbreekt. Het vrijgifte formulier was ondertekend door... in de functie van RP in plaats van QP. Voor sites buiten UCI is er aan de batch documentatie tevens toegevoegd het Physician treatment contract (via...), een Patient consent for advanced cancer treatment, en een toestemming van een locale ethical committee. Tekortkomingen: Enkele kwaliteitsdocumenten bleken niet binnen de vastgestelde periode van 2 jaar te zijn gereviewed. Op het vrijgifte certificaat ontbreekt een vermelding dat het product voldoet aan de specificaties. Het vrijgifte formulier is ondertekend door... in functie van RP, waar dit QP moet zijn Productie Er waren geen productiewerkzaamheden tijdens de inspectie. Tijdens productie worden cellen geteld met behulp van een handmatige telling door 1 productie F005/03 Bladzijde 6 van 12

7 analist. Het tellen zelf wordt niet gecontroleerd door een 2 e persoon. De berekening wordt achteraf wel gecontroleerd. Deze een werkwijze moet meegenomen moet worden in een data-integriteit assesment Kwaliteitsbewaking Er worden uitsluitend visuele ipc s uitgevoerd. Alle microbiologische QC testen zijn uitbesteed Uitbestede activiteiten Contract... (sponsor ) en ERC Netherlands B.V. (...), jan 2016 QA contract... (weefselbank) en ERC Netherlands B.V. (...), datering ontbreekt QA contract... (transporteur) Tekortkomingen: Het QA contract tussen de weefselbank en ERC Netherlands B.V. was niet gedateerd Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten Niet aan de orde geweest Zelfinspectie QA-AUD-SOP001 v0.0 dd 13 febr 2014 reviewed 9 aug 2016 De onderwerpen van een zelfinspectie zijn niet gespecificeerd in de procedure. De GMP Annex 2/ ATMP richtlijn wordt niet als toetsnorm gebruikt. In de procedure was in 9 aug 2016 gewijzigd dat na elke 100 batches productie een audit uitgevoerd zal worden in plaats van elke 2 jaar. Er zijn sinds 2014 geen zelfinspecties uitgevoerd. Tekortkoming: Er is geen systeem van zelfinspecties waarbij de GMP/ATMP richtlijn als toetsnorm wordt gebruikt Distributie en verzending Temperatuur-gecontroleerd transport van en naar de doorstralingfaciliteit wordt uitgevoerd door de medewerkers van ERC zelf met behulp van transportbox. Voor verzending van eindproduct naar de USA wordt gebruikt gemaakt van vaste transporteur (... De verantwoordelijkheid voor het transport is contractueel bij de sponsor belegd. Een zending wordt door ERC Nederland klaargemaakt voor transport Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, ERC-SMF-001 versie 3, ongedateerd. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als onvoldoende. Tekortkomingen: De SMF is ongedateerd, namen ontbreken en het document is niet ondertekend. Op pagina 6 bij 2.3 is niet duidelijk omschreven wat de functie van... is. De SMF is niet actueel (bijv. wijzigingen in transporteur en personeel zijn niet verwerkt). 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing. F005/03 Bladzijde 7 van 12

8 12.2 Wettelijke bepalingen (bevindingen) Batchlijst ERC-NL finished products dec 2017 Batchdocumentatie en vrijgiftedocumentatie batch ERC-ZA-G ) De batchlijst ERC-NL bevat een overzicht met alle geproduceerde batches in de periode De linkerkolom betreft de batches die zijn geproduceerd voor de klinische studie bij UCI. De rechterkolom bevat batches die geproduceerd in deze periode en die zijn toegepast bij patiënten zonder dat deze deel uitmaakten van een klinische studie in landen binnen en buiten de EU (...). Voor deze batches was geen Hospital Exemption aangevraagd. De inspectie heeft ERC erop gewezen dat er voor de toepassing van een ATMP buiten een klinische studie en zonder handelsvergunning er vooraf toestemming door de Inspectie moet worden verleend op basis van artikel 40, lid 3 onder d van de Geneesmiddelenwet. Een eventuele toestemming kan uitsluitend worden verleend voor toepassing van een ATMP binnen Nederland. Tekortkoming: Er werd een geneesmiddel voor geavanceerde therapie (ATMP) geproduceerd welke binnen en buiten de EU in het handelsverkeer werd gebracht zonder handelsvergunning van de Europese Gemeenschap en dit werd ter hand gesteld gedurende periode van 2014 tot en met 2017 bij in... zonder deel uit te maken van een klinische studie of toestemming van het Staatstoezicht op de volksgezondheid (een hospital exemption) Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Het kwaliteitsysteem wordt onvoldoende benut voor het doorvoeren van verbeteringen: F005/03 Bladzijde 8 van 12

9 a. Een management review vindt niet systematisch plaats. Er zijn geen kwaliteitsindicatoren vastgesteld. Er is geen invulling gegeven aan de KPI s die genoemd staan in de SMF ter vervanging voor de PQRs. b. Het uitvoeren van een impact assesment is niet beschreven in procedure wijzigingen en wordt onvoldoende gedocumenteerd. c. De SMF is niet up-to-date, is ongedateerd, niet ondertekent en er ontbreken relevante gegevens. d. Er is geen systeem van zelfinspecties waarbij de GMP/ATMP richtlijn als toetsnorm wordt gebruikt EU GMP H1.4, 1.6 en H4 Principle EU GMP ATMP, 1.21, 1.24, 1.25, 6.26 (vi); Het training en opleidingsbeleid is niet adequaat: a. De procedure introductie en training is onvolledig. b. Er zijn geen trainingsrecords aanwezig van de productie analisten en de QP. Er is geen trainingsplanning voor de verschillende functionarissen. c. Er was geen functieomschrijving en inwerkplan voor de nieuwe productie analist. d. Er is geen systeem voor het bijhouden van wijzigingen in de GMP. EU GMP H2 Principle en 2.10, 2.11, 2.14 EU GMP ATMP 3.11, 3.12, 3.13, 3.19 en Overige Het omkleedproces voldoet niet: a. De eerste omkleedstap vindt plaats buiten de kleedsluis b. Er wordt buitenkleding gedragen in de klasse B cleanroom c. Steriele oogbescherming ontbreekt d. Bij de handschoenwissel in de klasse C kleedsluis wordt de blote hand geëxposeerd EU GMP Annex 1, item 42, 43 en 44 EU GMP ATMP 3.23, 3.24, 3.25 en Een persoonlijke kleding(her)-kwalificatie voor medewerkers die aseptische handelingen uitvoeren, ontbreekt. EU GMP Annex 1, item 37 EU GMP ATMP Een beleid gebaseerd op een risico beoordeling inzake de integriteit van data is niet aanwezig. EU GMP H4.1 en 4.10 EU GMP ATMP 5.17 en Het beheer van kwaliteitsdocumenten voldoet niet: a. Enkele kwaliteitsdocumenten bleken niet binnen de vastgestelde periode van 2 jaar te zijn gereviewed. b. Een verandering in werkwijze op het protocol was niet doorgevoerd in procedure; het gebruik van de filter voor het wasmedium staat niet vermeld bij de uitvoeringstap in de procedure. EU GMP 4.2 F005/03 Bladzijde 9 van 12

10 EU GMP ATMP 6.10 en 6.14 en Het vrijgifte certificaat voldoet niet: a. een vermelding ontbreekt dat het product voldoet aan de specificaties. b. het is ondertekend door... in functie van RP, waar dit QP moet zijn. EU GMP Annex 13, item 43 EU GMP ATMP Een inventarislijst voor het vriesmedium en andere kritische producten in het magazijn ontbreekt...eu GMP 5.2 EU GMP ATMP Het QA contract tussen de weefselbank en ERC Netherlands B.V. was niet gedateerd. EU GMP H7.1. EU ATMP In de LAF-kast was een aangebroken pakje met desinfectiedoekjes aanwezig zonder vervaldatum na aanbreken. EU GMP H 5.2 EU GMP ATMP 9.22 Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er was sprake van een overtreding van de Geneesmiddelenwet, omdat de geneesmiddelen voor geavanceerde therapie (ATMP), welke zelf geproduceerd waren, in het handelsverkeer gebracht werden (binnen en buiten de EU) zonder handelsvergunning van de Europese Gemeenschap en ter hand gesteld werden zonder dat de patiënt deel uitmaakte van een klinische studie of dat er een hospital exemption was verleend. Geneesmiddelenwet artikel 40,eerste en tweede lid, en derde lid onder b en d 15.5 Aanbevelingen Op de F vergunning staan activiteiten vermeld die in de praktijk niet voorkomen. Alleen de activiteiten die daadwerkelijk uitgevoerd worden dienen op de vergunning te staan. U dient de vergunning overeenkomst aan te passen bij Farmatec. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Ad Het training en opleidingsbeleid is niet adequaat (aanvullend plan van aanpak): - Zowel bij het inwerkplan als de cleanroomtraining van... ontbreekt GMP training als onderdeel van haar training. De inspectie verwacht dat dit nog aangepast wordt in de documentatie. F005/03 Bladzijde 10 van 12

11 - In de functie beschrijving van... wordt niet verwezen naar de GMP. De inspectie verwacht dat dit aangepast wordt. - In cleanroom training van... wordt verwezen naar de vaccine manufacturing procedure ; het betreft de productie van een ATMP, niet van een vaccin. Deze naamgeving is verwarrend. - In het inwerkplan van... wordt verwezen naar een procedure herbewerking (rework); De inspectie vraagt u hier nader naar te kijken en refereert hiervoor naar artikel 9.89 startend met The reprocessing of rejected products should be exceptional. etc. uit de EU Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products (EUDRALEX Volume 4). 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat ERC The Netherlands B.V., Nistelrooisebaan te Schaik, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (bijgesloten is het GMP certificaat). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 18 januari 2018 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam:... Coördinerend/Specialistisch Inspecteur Organisatie: IGZ 1 Handtekening: Datum: Naam:... Senior Inspecteur Organisatie: IGZ 1 1 Bij ondertekening gebruiken wij de organisatienaam genoemd in de wetten op het terrein van de volksgezondheid en de jeugdhulp. F005/03 Bladzijde 11 van 12

12 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F005/03 Bladzijde 12 van 12