Samenvatting Farmaco-epidemiologie april 2011

Transcriptie

1 Hoofdstuk 1 Epdemologe bestudeert de frequente van zekte. Het bestuderen van de frequente van zekte s geen doel op zch. De frequente wordt onderzocht n het kader van etologsche (oorzaak), dagnostsche, prognostsche en therapeutsche problemen. Er wordt zowel gekeken naar de werkng van een geneesmddel als naar de bjwerkngen de een geneesmddel kan veroorzaken. Een sterke kant van epdemologe s dat het object (de mens) drect bestudeert wordt en dat daarbj drect determnanten van de zekte onderzocht kunnen worden. De zwakke kant van epdemologe s dat er maar gedeelteljk manpulate van determnanten mogeljk s. Een zwak verband wordt aannemeljker als er een goede bologsche verklarng s. Als deze er net s wordt het verband aannemeljk als het n meerdere onderzoeken s gevonden en er maxmaal geprobeerd s om eventuele vertekenngen van resultaten door onvergeljkbaarhed van de groepen tegen te gaan. Er zjn twee soorten studes: expermentele studes en observatonele studes. Bj de expermentele studes horen de randomsed controlled trals, communty nterventon trals en feld trals. Bj observatonele studes horen beschrjvende studes, dwarsdoorsnede studes, case-control studes en cohort studes. Bj RCTs heb je een beperkt aantal patënten de je een beperkte tjd volgt en je probeert zoveel mogeljk andere varabelen ut te sluten. De stude populate s erg homogeen. Bj observatonele studes heb je een groot aantal patënten de je voor onbeperkte tjd kunt volgen. Het zjn gebrukers n de praktjk, maar er zjn ook andere nvloeden (bv. roken, alcohol). Het Weber effect: van neuwe geneesmddelen worden meer bjwerkngen gemeld. Channelng fenomeen: patënten krjgen het neuwe mddel, omdat ze net goed tegen het oude mddel kunnen (bv. ze krjgen maag klachten). Herdoor s de populate de het oude mddel slkt net vergeljkbaar met de populate de het neuwe mddel slkt. Het kan dus dat bj het neuwe mddel een bepaalde klacht (bv. maag klachten) veel voorkomt doordat er een selecte ut de patëntenpopulate s gemaakt de daar erg gevoelg voor s. Defned Daly Dose (DDD): de gemddelde dagdoserng voor een volwassene voor de hoofdaandoenng. Hermee kun je het geneesmddelgebruk kwantfceren. Hoofdstuk 2 Er zjn twee soorten frequentes van zekte de prevalentematen en de ncdentematen. Zj kunnen utgedrukt worden als een getal, nameljk een aantal zektegevallen. Je kunt ze omvormen tot een epdemologsche breuk, door het aantal zektegevallen te betrekken op de populate waarn de zektegevallen zjn ontstaan. - Prevalentematen: beschrjven de toestand (aanwezghed van zekte) op een bepaald ogenblk n de tjd. Het aantal zektegevallen op een bepaald ogenblk n de tjd (één ogenblk voor elk ndvdu), dt zjn zowel bestaande als neuwe zektegevallen. Het prevalentecjfer (de epdemologsche breuk) s het aantal zektegevallen gedeeld door het aantal onderzochte personen. Prevatentematen geen het bestaan van de zekte weer, maar zeggen nets over het ontstaan (je weet net of het gaat om neuwe gevallen of bestaande gevallen). Bj chronsche zektes wsselt de prevalente net erg over de tjd. Bj acute aandoenngen kan er bv. sezoensvarate optreden. Er wordt vaak een cross-sectoneel of dwarsdoorsnede onderzoek gedaan. Herbj wordt de determnant tegeljk gemeten met de zekte. - Incdentematen: beschrjven het neuw optreden van de zekte n de loop van de tjd. De ncdente s het aantal neuwe zektegevallen dat zch n de loop van de tjd voordoet. Je kunt de ncdente ook omvormen tot een epdemologsche breuk, dt kan een cumulateve ncdente of een ncdente cjfer (ncdente dchthed) worden. Cumulateve ncdente: de ncdente gedeeld door het aantal personen aanwezg n de populate, n het begn van de beschouwde tjdsperode. 1

2 Incdente cjfer: de ncdente gedeeld door het aantal levensjaren geleefd door de populate gedurende de beschouwde tjdsperode. Herbj s zowel het aantal personen, als de tjd meegenomen. - Een benaderende formule voor het relateren van prevalente en ncdente: prevalente ncdente = ncdente cjfer * tjd. Soorten populates: - cohort: een groep personen s samengesteld op bass van bepaalde karaktersteken. Deze groep wordt n de loop van de tjd gevolgd. Op bass van een cohortpopulate kan men drect de cumulateve ncdente berekenen door het aantal events te delen door het aantal personen n de cohortpopulate. Het ncdentecjfer kan berekend worden door het aantal events te delen door het aantal personen maal de tjd de ze hebben bjgedragen aan het onderzoek. Bj een cohort wordt het aantal personen n de stude alleen maar klener, het wordt net aangevuld met neuwe mensen. - Dynamsche populate: populate met steeds wsselende leden, er vndt utval plaats, maar er worden ook neuwe mensen aan de populate toegevoegd. De grootte van de populate bljft ongeveer geljk. Een statsche populate s een bjzondere vorm van een dynamsche populate, herbj bljft de populate altjd preces even groot. Bj dynamsche populates s er geen gemeenschappeljk startpunt. Er kan een cumulateve ncdente worden utgerekend, maar geen ncdente cjfer. Incdente cjfer - epdemologsche klenschalge methode: Je hebt een klen cohort en berekent per persoon het aantal levensjaren dat hj bjdraagt. Je kunt een levenstafel maken. Het ncdente cjfer kan worden utgerekend voor de hele populate. Er kan ook een ndelng gemaakt worden op leeftjdscategore. Er kan dan ook een ncdente cjfer worden utgerekend voor edere leeftjdscategore. - Demografsche grootschalge methode: je veronderstelt dat edere persoon de utvalt drect vervangen wordt. Het aantal persoonsjaren = ((personen aan het begn+personen aan het ende)/2) * tjd. Er kan geen cumulateve ncdente berekend worden, omdat er geen gezamenljk startpunt s. Levenstafel: dt s een tabel met een aantal kolommen - tjdsperode - aantal personen aan het begn van de perode - aantal personen de zjn gestorven n de perode - aantal personen wthdrawn alve - aantal personen at rsk (dt s het aantal personen aan het begn van de perode, maar personen de zch n deze perode wthdrawn alve hebben tellen maar half mee) - proporte sterfte (aantal personen gestorven/aantal personen at rsk) - proporte overlevng (1-proportesterfte) - cumulateve overlevng (de vorge cumulateve overlevng * de proporte overlevng) - cumulateve sterfte (1-cumulateve sterfte) Als de ncdente laag s dan s het ncdente cjfer vrjwel geljk aan de cumulateve ncdente. De noemers van de twee epdemologsche breuken zjn dan bjna aan elkaar geljk. Dt gaat ook op voor korte perodes, omdat de ncdente dan altjd laag s. Hoofdstuk 7 Het beschrjven van de zektegeschedens kan gebeuren voor een ndvduele patënt, of beperkte patëntensere, maar dt kan ook gebeuren voor een grote patëntensere. - ndvduele patënt of patëntensere: doelenden: onderwjs: het verlevendgen van een college of leren van gemaakte keuzes kwaltetsbewakng beschrjvng van neuwe syndromen of zekte entteten etologe: oorzaken van zektes of bjwerkngen 2

3 pathofsologe en pathogenese dagnostsche methoden therapeutsche nterventes llustrate van gegevens - grote patëntenseres: het doel s meestal het vergeljken van egen ervarngen met lteratuur. Observatonele studes kunnen hypothese genererend of hypothese testend zjn. - Beschrjvende studes gaan over de dstrbute van zekte en geneesmddelgebruk en zjn hypothese genererend. Het doel s het voorspellen van de dagnose of het zektebeloop. (prognostsch of dagnostsch onderzoek) Ecologsche stude: groepen van ndvduen vormen de onderzoekseenhed en de groepen worden met elkaar vergeleken (bv. landen, scholen). Zekte of geneesmddelgebruk wordt gezen als groepskenmerk. Je vergeljkt verschllende groepen op dezelfde tjd, of je vergeljkt dezelfde groep op verschllende tjden. Case report of case seres: preceze omschrjvng van een bjwerkng de optreedt na het gebruk van een geneesmddel bj 1 patënt (case report) of bj meerdere patënten (case sere). Dwarsdoorsnede onderzoek: de blootstellng en de zekte worden op hetzelfde moment gemeten. Voor elk ndvdu s er maar 1 meetmoment. Het probleem herbj s dat je net weet wat er eerst was de blootstellng of de zekte. - Analytsche studes zjn gercht op het vaststellen van een relate tussen de determnant en de zekte en zjn dus hypothese testend. (etologsch en ntervente onderzoek) Randomsed controles tral: wordt gebrukt om het effect van een geneesmddel te bepalen. Cohort stude: een blootgestelde en een net blootgestelde groep worden gevolgd en de utkomst wordt vastgesteld. Case-controle stude: een groep met de zekte en een groep zonder de zekte wordt geselecteerd en er wordt gekeken naar het verschl n exposte. Hoofdstuk 8 Expermenteel onderzoek: prospectef follow-up onderzoek, waarbj de ndelng tussen ndexgroep en referentegroep gebeurt door randomsate. Er zjn een aantal veelgebrukte termen bj expermenteel onderzoek. - Tral: experment, er wordt een manpulate (bv. medsche ntervente) utgevoerd om het effect (bv. zekte of een karakterstek dat nauw verbonden s met het voorkomen van de zekte, zoals hoge bloeddruk) hervan te zen. - Controlled: een experment waarbj gebruk wordt gemaakt van een controle groep. Dt wordt gedaan om het effect van de manpulate te scheden van het effect dat men spontaan mag verwachten. - Randomsaton: patënten worden op toevalsbass ngedeeld n de ndexgroep en de controle groep. Er wordt gerandomseerd als bass van een statstsche toets. Er vndt ook randomsate plaats voor het creëren van vergeljkbaarhed tussen de twee groepen. Randomsate geeft echter geen garante op vergeljkbaarhed. Er zjn 3 maneren om dat op te lossen. Prognostsch stratfceren: vergeljkbaarhed wordt n het onderzoek ngebouwd door aan het begn van het onderzoek aan elke patënt een prognostsche score toe te kennen. Patënten met prognoses de het dchts bj elkaar lggen worden random n verschllende groepen ngedeeld. Achteraf stratfceren: als na randomsate onvergeljkbaarhed bljkt kunnen de groepen worden opgedeeld en vergeljkbare patënten vergeljken. Alleen grote randomsed clncal trals utvoeren. - Double-blnd: om verschllen n evaluate tussen de ndexgroep en de controlegroep tegen te gaan. Bj sngle blnd weet alleen degene de evalueert net n welke groep de patënt zt. Als het bv om hoofdpjn gaat, dan weet de patënt zelf net n welk 3

4 groep hj zt, maar als het om bv verkleurng van de hud gaat dan weet de arts net n welke groep de patënt zt. Bj dubbelblnd weten zowel de arts als de patënt net n welke groep de patënt s ngedeeld. - Algebraïsche formulerng: het gemeten effect s opgebouwd ut natuurljk verloop, subjectvtet van arts en patënt en ut het farmacologsch effect. Het verschl n natuurljk beloop tussen de ndexgroep en de controlegroep maak je zo klen mogeljk door te zorgen voor vergeljkbaarhed. Dt doe je door te randomseren en gebruk te maken van een placebo. Door het onderzoek dubbelblnd ut te voeren maak je het verschl n subjectvtet van zowel arts als patënt tussen de groepen zo klen mogeljk. - Utvoerngsaspecten: Ethek: een arts moet een patënt naar beste nzcht een behandelng voorschrjven. In sommge gevallen weet de arts net welke van 2 therapeën het beste s. Dt kan door verschllende artsen verschllend worden ngeschat. Vaak worden bj trals de resultaten tussentjds bekeken of het verschl tussen de groepen net te groot s. Als één groep patënten het veel beter of slechter doet, door baat van de therape of door bjwerkngen kan de tral vroegtjdg worden stopgezet. Intenton to treat: mensen de utvallen worden bj de statstsche analyse wel meegenomen n de groep waarn ze waren ngedeeld. Voorstanders zeggen dat het utvallen van patënten net wllekeurg s. Patënten stappen over naar een andere therape door verslechterng. Tegenstanders zeggen dat er vervulng optreedt, herdoor het farmacologsch effect net meer te zen. Benodgde patëntenaantallen: om voldoende onderschedend vermogen te creëren moet je voldoende patënten meenemen n je tral. Onderschedend vermogen s de kans om statstsche sgnfcante te bereken, wanneer er een verschl s tussen de twee therapeën. Als het endpunt een contnue varabele (bv. bloeddruk) s heb je mnder patënten nodg dan als het een één-nul-varabele s. Er bestaan ook 1-trals, herbj wordt 1 patënt afwsselend wel en net een therape gegeven. Het afwsselen wordt bepaald door randomsate. Het effect dat wordt gevonden geld n prncpe alleen voor de onderzochte patënt. Hoofdstuk 6: In de epdemologe wllen we graag ets te weten komen over de nvloed van een determnant op de frequente van het optreden van een bepaalde zekte. Om te onderzoeken of een determnant zorgt voor een bepaalde zekte moet je twee omstandgheden vergeljken. Bj de ene s de determnant wel aanwezg en bj de andere s de determnant net aanwezg, alle andere omstandgheden de van nvloed kunnen zjn moeten geljk zjn. - vervolgonderzoek (follow-up; cohort): je gaat ut van blootgestelden en net blootgestelden: je zoekt een groep mensen de zjn blootgesteld aan de determnant en een groep mensen de daar net aan blootgesteld s. Bede groepen worden gevolgd n de loop van de tjd. Voor elke groep wordt de frequente van de zekte bepaald en naar een bepaalde tjdsperode worden deze frequentes vergeleken. Er kan een relatef rsco worden berekend, door de frequentes bj de blootgestelden te delen door de frequente bj de net-blootgestelden. Prospectef of retrospectef: de follow-up perode kan begnnen op het moment dat het onderzoek begnt (prospectef follow-up onderzoek) of de follow-up perode kan al achter de rug zjn op het moment dat het onderzoek begnt (retrospectef follow-up onderzoek). Het voordeel van retrospectef onderzoek s dat men grote groepen n het verleden kan dentfceren en deze kunnen over een lange tjdsperode worden gevolgd. Het nadeel van retrospectef s dat je tevreden moet zjn met de nformate de s opgeslagen n archeven. Meestal s er geen nformate over bjkomende factoren (bv. roken). Retrospectef onderzoek s dus sneller, goedkoper en effcënter, maar je verlest aan detalnformate en betrouwbaarhed. 4

5 Indexgroep en controlegroep: het ndelen van de ndexgroep en controlegroep kan op 3 maneren: selecte, natuurljke gegevenhed en randomsate. Bj selecte selecteert men een ndexgroep de met zekerhed bloot s gesteld aan de determnant en de referentegroep s met zekerhed net blootgesteld. Bj natuurljke gegevenhed maakt men gebruk van een natuurljke verdelng van een rscofactor n de bevolkng. Bj randomsate worden personen op toevalsbass ngedeeld n de ndexgroep en de referentegroep. Randomsate kan alleen plaatsvnden bj een prospectef onderzoek. Valkulen bj berekenngen: personen de de zekte al hebben of al onder de leden hebben moeten net worden meegenomen n het onderzoek. Je moet net terugtellen naar de allereerste symptomen, je mag maar teruggaan tot het moment waarop de patënt onder de aandacht van de clncus s gekomen. Bj klnsch onderzoek naar de prognose van een zekte kun je alleen patënten meenemen met een volledge follow-up. Er kunnen geen patënten met loss of follow-up gebrukt worden, want er s een reden voor de loss of follow-up, nameljk dat het of heel goed gaat met de patënt, of heel slecht en dt geeft een vertekenng. - Patënt-controle-onderzoek (case-controle): je gaat ut van personen de de zekte gekregen hebben en stelt daartegenover personen de de zekte net gekregen hebben. Vervolgens ga je n het verleden van de personen na of zj al dan net zjn blootgesteld. Er worden frequentes van blootstellng n bede groepen gemeten en deze worden met elkaar vergeleken. Bj een case-controle onderzoek kunnen geen absolute rsco s of rscoverschllen worden berekend, er kunnen alleen blootstellngsfrequentes berekend worden. Met deze blootstellngsfrequentes kun je een odds rato bepalen, dt ljkt op het relateve rsco dat je bj een follow-up onderzoek kunt bepalen. Bj een follow-up onderzoek wordt het relateve rsco berekend door het aantal zeken (A) gedeeld door de persoonsjaren (ZT) n de ndexgroep te delen door het aantal zeken (B) gedeeld door de persoonsjaren (YT) n de controlegroep. RR A ZT B YT AB ZTYT A B ZT YT A/B s geljk aan de odds van blootstellng bj de patënten met de zekte. Dt s de kans op blootstellng gedeeld door de kans op net-blootstellng ((A/(A+B))/(B/(A+B))). ZT/YT s de odds van blootstellng n de oorsprongpopulate. Als de vervolgperode geljk s en het om dynamsche populates gaat de kunnen worden gezen als statonar over een korte perode, dan wordt de verhoudng tussen de persoonsjaren geljk aan de verhoudng tussen het aantal personen. ZT/YT wordt dan vereenvoudgd tot Z/Y. Bj een case-controle onderzoek vndt er geen follow up plaats, herdoor kun je net het aantal persoonsjaren bepalen. Je kunt wel de odds van exposte (blootstellng) bj de cases berekenen door bj de cases het aantal blootgestelden te delen door het aantal net-blootgestelden. Zo kun je ook de odds van exposte n de controlegroep berekenen. Het odds rato kun je berekenen door de odds van blootstellng n de cases te delen door de odds van blootstellng n de controles. Het odds rato benadert het relateve rsco. Keuze van de cases: over het algemeen verzamel je de cases waar zj het gemakkeljkst n grote aantallen berekbaar zjn. Je kunt ook gebruk maken van specale regstates. Tenslotte kun je ook je case-controle onderzoek nbouwen n een follow-up onderzoek, dt wordt een geneste case-controle onderzoek genoemd. Incdente cases: verzamel gevallen de net zjn ontstaan (bjv. door wekeljks coronary care unts te bellen met de vraag of er een jonge vrouw met MI s opgenomen). Prevalente cases: verzamelng van alle zektegevallen op 1 moment (bv. alle patënten de n een bepaald jaar een reumaklnek bezoeken). Het gaat herbj 5

6 zowel om neuwe gevallen als bestaande gevallen (bv. patënten de voor een eerste consult kwamen en mensen de voor een controle consult kwamen). Met deze tactek kun je op korte termjn veel patënten verzamelen, ook als de aandoenng zeldzaam s. Cumulateve cases: zektegevallen de n de loop van de tjd ontstaan zjn n een vooral gedefneerd cohort (vb. werknemers van PTT). Voor elke case werden 1 of meer controles ut hetzelfde cohort gehaald. Keuze van controles: controles moeten een dee geven van de exposte de men verwacht n de casegroep als de determnant geen nvloed heeft op de zekte. Controles moeten een dee geven van de exposte n de oorsprongpopulate. Populate-controles: controles worden gehaald ut de populate waarut de cases afkomstg zjn. Patënten-controles: controles worden gehaald ut patënten, meestal ut hetzelfde zekenhus waarut de cases afkomstg zjn. Dt zjn patënten met andere aandoenngen, waarvan men net verwacht dat deze gerelateerd zjn aan de exposte. Er wordt gebruk gemaakt van patënten als bv geografsche gebed waarut de cases komen net af te bakenen s. Een nadeel s dat men er noot helemaal zeker van kan zjn dat de exposte geen relate heeft met de zekte. Een voordeel s dat de patënten makkeljk berekbaar zjn en er goede nformate beschkbaar s. In- en exclusecrtera: meestal worden er ncluse en exclusecrtera gebrukt alsof het onderzoek een expermenteel onderzoek zou zjn. Welke mensen zouden n een randomsed controlled tral worden gencludeerd en welke zouden worden geëxcludeerd. - Dwarsdoorsnede-onderzoek: het onderzoek kent geen tjdsverloop. De aan of afwezghed van de zekte en de aan of afwezghed van de determnant worden tegeljk gemeten. De veronderstellng s dat de blootstellng vooraf gaat aan de zekte en nog steeds plaatsvndt op het moment van meten. Met deze methode worden prevalente zektegevallen opgespoord. Een nadeel van een dwarsdoorsnede onderzoek s dat er selecte van de onderzoekspopulate kan optreden. Bv. bj onderzoek naar gehoorschade door lawaa n een fabrekshal. Het kan zjn dat een bedrjfsarts edereen met begnnende hoorschade heeft laten overplaatsen naar een stllere werkplek, dt geeft een onderschattng van het effect van het lawaa op gehoorschade. Het kan ook dat alleen personen met een zekere graad van doofhed n het lawaa kunnen werken, dt geeft een overschattng van het effect. Een ander nadeel s dat het kan zjn dat de duur van overlevng een relate heeft met de blootstellng, dt s net te meten met een dwarsdoorsnede onderzoek. Hoofdstuk 4 Er zjn verschllende soorten testen, de allemaal als doel hebben ondersched te maken tussen twee stuates. - Een dagnostsche test wl de vraag: s zekte bj deze persoon aanwezg of net? beantwoorden. - Een prognostsche test wl de vraag: zal deze persoon de zekte krjgen? beantwoorden - Een screenngstest wl voorstada of rscofactoren voor een zekte opsporen. - Een statstsche test wl ondersched maken tussen de stuate waarbj de nulhypothese (vb. er s geen verschl tussen de twee behandelngen) waar s en de stuate waarbj de alternateve hypothese (vb. er s verschl tussen de twee behandelngen) waar s. Een test moet aan bepaalde egenschappen voldoen. Je wlt dat een test postef s n alle omstandgheden waarbj dat moet (bv. als de persoon de zekte heeft). Deze egenschap van een test wordt senstvtet genoemd. Je wlt dat de test negatef s bj mensen de de zekte net hebben. Deze egenschap van een test worden specfctet genoemd. De senstvtet en specfctet kun je berekenen ut een 2x2 tabel (met lnks zek en rechts net-zek; boven test postef en onder test negatef). Een andere waarde de je ut deze 6

7 tabel kunt berekenen s de predcteve waarde (voorspellende waarde). De predcteve waarde s de kans dat een persoon met een posteve test ook echt de zekte heeft. a d a senstvt et specfct et predctev e waarde a c d b a b De regel van Bayes maakt het mogeljk om op exacte wjze een waarschjnljkhed of opne gebaseerd op achtergrondgegevens aan te passen aan de utslag van een test. Er zjn meerdere stuates waarn je gebruk kunt maken van de regel van Bayes. - kwantfceren van een medsche dagnose: de utslag van een test wordt beoordeeld aan de hand van de nformate de de arts al over de patënt heeft. De utslag van de test zorgt ervoor dat de arts zekerder of mnder zeker wordt. De opne van de arts voor de test wordt de a pror opne genoemd. De opne na de test wordt de a posteror opne genoemd. De opne s een utspraak over de waarschjnljkhed dat de patënt de zekte heeft. De a pror waarschjnljkhed kan subjectef of objectef zjn. Een subjecteve waarschjnljkhed s bepaald door de arts. Een objecteve waarschjnljkhed wordt berekend op bass van de frequente van het voorkomen van de zekte n de specfeke populate waar de patënt utkomt. - Epdemologsch denken over screenng: de voorspellende kracht van een screenngstest wordt net alleen bepaald door de senstvtet en specfctet van een test, maar ook door de prevalente van de zekte. De specfctet van de test s van groot belang als de prevalente van de zekte laag s. Als de consequentes van een posteve test ngrjpend zjn, wl je een zo groot mogeljke voorspellende kracht (predcteve waarde), zodat je zo mn mogeljk gezonde mensen een behandelng hoeven ondergaan. Je wlt dan zo mn mogeljk vals posteven (b). - Statstsche nferente: dt s het geljkstellen van resultaten ut steekproeven aan de gehele populate. Bj klasseke statstsche nferente wordt de nul-hypothese aangenomen of verworpen. Herbj s vooraf een drempel van sgnfcante bepaald (bv. 5%). Bj bayesaanse nferente worden de nul-hypothese en de alternateve hypothese net aanvaard of verworpen ten opzchte van elkaar. In plaats daarvan wordt de geloofwaardghed van bede hypothesen aangepast op bass van het resultaat van de statstsche test. A pror heeft de arts een bepaald geloof n de nulhypothese (vb. mddel A s net zo goed als mddel B), bv. 1 tegen 100 dat de alternateve hypothese klopt. Door een test met 5% sgnfcante de de alternateve hypothese bevestgd stjgt zjn geloof van 1/100 naar 1/5 (bj 5% sgnfcate zjn 5 van de 100 onterecht). Hoofdstuk 5 Een screenngsonderzoek n de bevolkng heeft als doel de mensen met voorstada van een zekte, maar nog geen symptomen op te sporen. Screenng wl de dagnose vervroegen naar een punt voordat er zch symptomen voordoen. Screenen wordt toegejucht, omdat zektes beter kunnen worden behandeld als ze vroeg worden opgespoord, de patënt s er vrj zeker van dat hj de zekte voorlopg net krjgt als hj een negateve test heeft en het s goedkoper om te screenen dan om te genezen. Je zult wel vele mensen moeten screenen om er een paar op te sporen. Er zt een bepaalde tjd tussen het ontstaan van de zekte en het ontstaan van de eerste symptomen, dt wordt de preklnsche fase genoemd. Vanaf het moment dat de zekte ontstaat kan het nog enge tjd duren voordat deze ook detecteerbaar s. De tjd tussen het detecteerbaar zjn van de tumor en het optreden van symptomen wordt de detecteerbare preklnsche fase genoemd. Voor de evaluate van screenngstesten kun je kjken naar verschllende dngen: - Evaluate van het proces: herbj kjk je naar predcteve waarde, senstvtet en specfctet. - Observatonele evaluate: je verwacht gemddeld een vroeger zektestadum van mensen de zjn ontdekt met een screenngstest. Je verwacht dat de overlevng van patënten de va screenng zjn ontdekt beter s (de overlevng zal vrjwel altjd langer zjn, omdat ze eerder worden gedagnostceerd, hervoor moet je corrgeren). Je 7

8 verwacht dat de totale mortaltet van de zekte lager zal zjn n de gescreende populate dan n de net gescreende populate. - Expermentele evaluate: personen worden random ngedeeld n een groep de screenng krjgt aangeboden (net alle personen zullen de screenng ook ondergaan) en een groep waarn geen screenng wordt aangeboden (een aantal personen zullen zch toch spontaan laten screenen). Als endpunt wordt er gekeken naar de mortaltet n bede groepen. Er zjn grote groepen proefpersonen nodg, vooral als de zekte voor weng mortaltet zorgt. Hoofdstuk 9 In de epdemologe wllen we zektefrequentes vergeljken n groepen de een verschllende blootstellng hebben gehad. Er wordt een eenmalge metng van het effect gedaan (bv. een RR of rscoverschl). Herbj doen zch twee problemen voor. - precse of reproduceerbaarhed: als de metng wordt herhaald komt er dan hetzelfde getal ut? Afwjkngen van herhaalde metngen zjn toevalsfouten. - Justhed of valdtet: komt de metng overeen met de werkeljkhed? De afwjkng van de werkeljkhed s een systemsche fout of bas. De precse kan bj epdemologsch onderzoek verbeterd worden door een grotere onderzoeksgroep te nemen. Als je een onderzoek een aantal keer utvoert (telkens bj een neuwe groep mensen), krjg je een aantal waardes. Van deze waardes kun je dan een gemddelde berekenen, dt gemddelde heeft een bepaalde spredng. De spredng kunnen we meten door de standaarddevate te berekenen, de standaarddevate van een dergeljke verzamelng van waardes wordt de standaardfout genoemd. De standaardfout geeft een dee van de gemddelde fout n de onderzoeken. Als je een grote ndexgroep hebt, heb je een even grote controlegroep nodg. Als de ndexgroep groot s, s de schattng van de frequente redeljk stabel. Een even grote controlegroep geeft dan ook een stabele schattng voor de vergeljkng. Als je een klene ndexgroep hebt, heb je een grote controle groep nodg (2 tot 4 keer zo groot). Als je een klene ndexgroep hebt, dan s de schattng van de frequente onstabel. Om de vergeljkng tussen de ndex- en controlegroep toch enge stabltet te geven heb je een grote controle groep nodg. De valdtet kan door vele factoren aangetast worden. De valdtet s onafhankeljk van de grote van de onderzoeksgroep. Interne valdtet houdt n dat de resultaten waar zjn voor de onderzochte populate. Vb. als je n een bepaald zekenhus onderzoek doet bj mannen van mddelbare leeftjd de een myocard nfarct hebben gehad s de vraag bj nterne valdtet of de resultaten dan ook gelden voor andere mannen van mddelbare leeftjd de een MI hebben gehad en n hetzelfde zekenhus worden opgenomen. Externe valdtet houdt n dat de resultaten ook toepasbaar zjn op personen de net hebben deelgenomen aan het onderzoek. De vraag bj nterne valdtet s of het resultaat ook geldt voor mannen van mddelbare leeftjd met een MI de n een ander zekenhus zjn opgenomen. En vervolgens of de resultaten ook gelden voor andere leeftjden en voor vrouwen en voor andere landen, etc. De nterne valdtet s een zaak van de onderzoeker, deze heeft te maken met de opzet van het onderzoek. Interne valdtet s de vraag of de onderzoeksresultaten voor de patënten van het onderzoek gelden. Er worden 3 problemen onderscheden. - Selecte-bas: n de ndexgroep of n de referentegroep komt meer of mnder exposte of zekte voor door de aard van de patëntenselecte. Dt treedt op bj de start van de stude. Selectebas treedt vooral op bj case-controle studes. Verwjsbas s her een vorm van. Bv. vooral de mensen de een bepaalde bjwerkng hebben worden doorverwezen naar het zekenhus en kunnen n het onderzoek terecht komen. - Informate-bas: de gegevensverzamelng s verschllend n de ndexgroep en de controlegroep. Bj follow-up onderzoek ontstaat dt wanneer zekte n de ene groep anders gedefneerd s. Dt doet zch vaak voor wanneer een klene ndexgroep wordt 8

9 vergeleken met de algemene populate (gegevens van CBS). Bj de ndexgroep wordt bv. de doodsoorzaak nauwkeurger nagegaan. Informate bas treedt pas op nadat de mensen n de stude gencludeerd zjn. Observer-bas (ntervewer bas): de waarnemer noteert de exposte voor cases en controles verschllend. Recall-bas: de cases of de controles hernneren zch ets anders, omdat ze case of controle zjn. Bv. medcategebruk tjdens de zwangerschap als de moeder als dan net een knd met een afwjkng heeft gekregen. Om dt tegen te gaan kun je de nformate verzamelen voor het ende van de zwangerschap of je kunt als controles moeders nemen de ook een knd hebben gekregen met een afwjkng, maar dan een andere afwjkng. Response-bas: cases of controles responderen n hogere of lagere mate. Of de kwaltet van de nformate gegeven door de cases of de controles verschlt. - Confoundng-bas: er s een verstorende varabele aanwezg. Het effect van de ene determnant wordt verward met het effect van een andere determnant. Bv. je wlt een onderzoek doen naar de effecten van roken op de frequente van een zekte, hervoor neem je een groep rokers en een groep net-rokers. De groepen zjn echter net vergeljkbaar, doordat rokers o.a. ook meer alcohol drnken. Het effect van roken op de frequente van de zekte zou dan dus ook kunnen komen door de alcohol. Confoundng by ndcaton: bv. je wlt de frequente van een bepaalde zekte vergeljken tussen knderen geboren va een kezersnee en normaal geboren knderen. Er zal altjd meespelen dat er een ndcate was voor het utvoeren van een kezersnee. Er kan ook confoundng by severty of ndcaton optreden. Een confounder moet voldoen aan een aantal egenschappen: Er s een onafhankeljke relate tussen de confounder en de zekte Er s een assocate tussen de exposte en de confounder De confounder s geen ntermedar n de ontwkkelng van de zekte Om confoudng te proberen te bestrjden kun je randomsate toepassen. Je hoopt dan dat gemddeld alle andere factoren dan de determnant geljkmatg over de twee groepen zjn verdeeld. Als randomsate net mogeljk s kun je restrcte, matchng en/of statstsche aanpassng toepassen. Restrcte: bepaalde groepen mensen worden utgesloten van het onderzoek. Dt kan als de verstorende factor bekend s en goed te meten s. Bv. je kjkt alleen naar mannen van mddelbare leeftjd (dus geen vrouwen en ook geen mannen van andere leeftjdscategoreën). Restrcte kan alleen aan het begn van het onderzoek plaatsvnden. Matchng: de controlepersoon maakt men voor relevante kenmerken geljk aan de overeenkomstge case. Een nadeel van deze methode s dat je net op alles kunt matchen, want een aantal factoren zjn van tevoren onbekend. Door matchng heb je de controlegroep verschllend gemaakt van de oorsprongpopulate. Dt vraagt een specale analyse. De onderzochte personen worden net meer afzonderljk, maar als gematched paar meegenomen n de analyse. Matchng kan alleen aan het begn van het onderzoek plaatsvnden. Statstsche aanpassng: na het beëndgen van het onderzoek wordt er een statstsche aanpassng doorgevoerd, door herwegng wordt de verdelng n bede groepen geljk getrokken. Hoofdstuk 10 De precse van een metng (bv. een RR) wordt bepaald door het aantal metng en dus door het aantal onderzochte personen. Door vergrotng van de ndexgroep en/of de controlegroep zal de nauwkeurghed van de metng (het RR) toenemen. Dt zal zch uten n een smaller betrouwbaarhedsnterval (CI). De precse van de metng wordt ook bepaald door de precse van 1 metng. Door 3 keer te meten en het gemddelde te nemen zul je een nauwkeurgere waarde vnden. 9

10 Regresse naar het gemddelde: als je op zoek bent naar mensen met een hoge (of een lage) meetwaarde, zal je er bj een tweede metng mnder vnden. Bv. Je doet een cholesterol onderzoek en 100 mensen hebben een hoge waarde (>8 mmol/l). Als je enkele dagen later bj dezelfde 100 mensen weer een metng doet, vnd je er nog maar 70 met een hoge waarde. Iedereen heeft een ndvduele varate n de cholesterol waarde (normaal verdeeld). De kans dat emand bj we een hoge waarde (>8 mmol/l) s gemeten n het hoogste deel (groter dan het gemddelde) van zjn curve zt s groter dan dat hj n het laagste deel van zjn curve zt. Bj een neuwe metng zal daarom gemddeld een lagere waarde worden gemeten. Regresse naar het gemddelde kan ervoor zorgen dat je denkt dat je geneesmddel een effect heeft (het zorgt voor een verlagng van het cholesterol n de 100 mensen), terwjl dt net het effect van je geneesmddel s. Om te corrgeren voor regresse naar het gemddelde kun je een controlegroep mee nemen n je experment. Het effect van je ntervente s dan het effect bj de ndexgroep mn het effect bj de controlegroep. Dfferentële msclassfcate: de msclassfcate s verschllend voor cases en voor controles. Dt geeft een overschattng of een onderschattng van het effect. Non-dfferentële msclassfcate: er worden fouten gemaakt n de metng van de determnant of bj de ndelng van een persoon bj de ndex- of de controlegroep, zonder dat deze fouten systematsch zjn. De msclassfcate s hetzelfde coor cases en controles. Dt ledt tot verdunnng van het effect. Follow-up: Als er fouten worden gemaakt bj het ndelen van de personen zal er verdunnng van het effect optreden n de rchtng van de nul-waarde (de determnant heeft geen effect). Bj fouten bj het vaststellen van de zekte (er worden zektegevallen gemst) zal dt geen veranderng geven n het RR, als er n de ndexgroep en de controlegroep een geljke fracte wordt gemst. Er zal wel een verklenng van het rscoverschl optreden. Case-controle: Als er fouten optreden bj het vaststellen van de zekte zal dt zorgen voor een verlagng van het RR. Er kunnen meetfouten optreden n de verstorende varabele, waardoor hervoor net voldoende gecorrgeerd kan worden. Hoofdstuk 11 Model voor causaltet door Rothman. Er zjn verschllende factoren de samen de zekte veroorzaken. Een noodzakeljke factor s een factor de bj edereen de de zekte heeft aanwezg s. Een voldoende factor s een factor de n zjn eentje al voldoende s om de persoon zek te maken. Alle mensen de een voldoende factor hebben zjn zek. Analyse van precse: de vraag herbj s hoeveel spredng er n de gemeten waarde mogeljk s door toevalsvarate. De evaluate van de precse gebeurt door een betrouwbaarhedsnterval (CI)rond de gemeten waarde te berekenen. Met een betrouwbaarhedsnterval wordt het effect van de determnant ook gekwantfceerd, hoe sterk s het verband tussen de determnant en de zekte. Het betrouwbaarhedsnterval wordt over het algemeen berekend door de gevonden meetwaarde (M) ± 1,96 * standaardfout (SF) te doen. Betrouwbaarhedsntervallen zjn symmetrsch rond de puntschattng voor het rscoverschl. Dt geldt net voor het relatef rsco, omdat de standaardfout daar op logartmsche schaal wordt berekend. Analyse van valdtet: de vraag herbj s of er sprake s van een systemsche afwjkng, bas. Alleen confoundng bas kan n de analysefase worden gecorrgeerd. Er kan gecorrgeerd worden voor confoundng bj de start van het onderzoek of n de analysefase. Bj expermenteel onderzoek kan dt gebeuren door randomsate. In observatoneel onderzoek kan confoundng worden bestreden door restrcte, matchng en stratfcate. Bj stratfcate verdeel je de personen n verschllende categoreën, bv leeftjdscategoreën. Je kunt vervolgens van elke categore het ncdentecjfer berekenen. 10

11 Om deze categoreën samen te voegen tot 1 ncdentecjfer moet je ze allemaal een wegngsfactor toekennen, dt wordt standaardsate genoemd. Bj drecte standaardsate worden de ndexgroep en de referentegroep gewogen naar een gemeenschappeljke noemer. Bj nterne standaardsate wordt de referentegroep gewogen naar de verhoudngen n de ndexgroep, herdoor wordt de verwachte waarde n de ndexgroep berekend. Mantel-Haenszel: vorm van wegng na stratfcate de veel gebrukt wordt bj casecontrole studes voor het berekenen van een gewogen odds rato (OR). Voor eder stratum vermengvuldg je het OR met de wegngsfactor. Deze getallen tel je dan bj elkaar op om een gewogen OR te krjgen. ad bc ad /T OR wegngsfactor OR mh b c T b c /T Het ruwe odds rato bereken je door alle categoreën (bv. leeftjd)bj elkaar op te tellen en dan het OR te berekenen. Het adjusted OR bereken je door elke categore apart met een weegfactor mee te nemen (bv. mbv Mantel-Haenszel). Als het ruwe odds rato en het adjusted odds rato net met elkaar overeen komen s er sprake van een confouder. Als de ruwe OR ongeveer even groot s als de adjusted OR dan s het een effect modfer. Hoofdstuk 3 Een rsco s een kans, meestal op een ongewenste gebeurtens. Wanneer we het over een groep ndvduen hebben spreken we net over rsco, maar over frequentes. Een metng van de frequente van longkanker bj rokers s een schattng voor het rsco voor de sgarettenroker. Rsco s geschat ut zektefrequentes bj een bepaalde populate (bv. rokers) worden absolute rsco s genoemd. Twee zektefrequentes kunnen vergeleken worden door delng of door berekenng van het verschl. - relatef rsco (RR): de zektefrequente van de blootgestelden wordt gedeeld door de zektefrequente van de net-blootgestelden. Dt geeft een schattng van hoeveel keer groter de kans op zekte s als je de determnant hebt. - Rscoverschl (RV): het verschl n zektefrequente tussen de blootgestelden en de net-blootgestelden. 1/RV s het aantal patënten dat je moet laten stoppen met de determnant om 1 patënt te redden. - Attrbutef rsco (AR): een relateve maat voor het rscoverschl. Het AR s het RV gedeeld door het rsco bj de blootgestelden (AR = (R 1 -R 0 )/R 1 ). Het AR geeft aan welke fracte van het rsco van blootstellng te wjten s aan de blootstellng zelf. Het AR kan ook berekend worden ut het RR, door de formule te delen door R 0 (AR=(RR- 1)/RR). Een vorm van het attrbutef rsco s het populate attrbutef rsco (PAR) (PAR=(R-R 0 )/R; R s het rsco op zekte n de totale populate).het PAR geeft aan hoeveel zekte n de populate te wjten s aan de blootstellng aan de determnant. - Numbers needed to treat (NNT): hoeveel mensen moet men behandelen, voordat 1 persoon baat heeft bj de behandelng. Dt s het omgekeerde van het rscoverschl, dus 1/RV. Maar men moet ook denken aan het rsco dat de behandelng met zch meebrengt. Als met een stjgende leeftjd het RV geljk bljft, dan wordt blootstellng op latere leeftjd mnder gevaarljk, omdat het extra rsco door de blootstellng ten opzchte van het hoge achtergrond rsco verwaarloosbaar klen wordt. Als met een stjgende leeftjd het RR geljk bljft, dan wordt blootstellng op latere leeftjd extra gevaarljk, omdat er dan veel meer extra zekte ontstaat n de blootgestelde groep. Het RR s 1 als de determnant geen nvloed heeft op het rsco. Als de zektefrequente toeneemt door de determnant wordt de RR groter dan 1, hj kan maxmaal + worden. Als de zektefrequente afneemt door de determnant (de determnant werkt beschermend) wordt de RR klener dan 1, maar hj kan noot klener dan 0 worden. Als de nul-hypothese klopt (de determnant heeft geen nvloed) s de verdelng van de RR dus asymmetrsch. Om er een symmetrsche verdelng van te maken nemen we de natuurljke logartme van de RR, lnrr. De verdelng van lnrr loopt van - tot +, met 0 als gemddelde. 11

12 Vaak zjn we geïnteresseerd n de samenhang van verschllende determnanten. Een vorm van samenhang s effectmodfcate. Het effect van een determnant op zekte s verschllend voor verschllende categoreën. Het effect van een determnant verschlt n aanwezghed of afwezghed van een andere determnant. Het effect kan addtef zjn het rscoverschl van de twee factoren wordt opgeteld bj het al aanwezge rsco. Er worden geen mensen zek de net zek werden bj alleen A of alleen B. Het effect kan synergetsch zjn, het effect s groter dan wanneer de factoren worden opgeteld. Er zjn personen de zek worden, omdat A en B tegeljk aanwezg zjn (zj waren net zek geworden als 1 van bede factoren aanwezg was geweest). Het effect kan multplcatef zjn, de rsco s worden met elkaar vermengvuldgd. Een multplcatef effect s ook synergstsch. Het effect kan antagonstsch zjn, herbj s er mnder rsco als bede factoren samen voorkomen. Er bestaat ook een samenhang tussen genetca en omgevngsfactoren. Hoofdstuk 12 Bj het maken van een lteratuuroverzcht over een bepaald onderwerp wl je graag de effecten kwantfceren. Hervoor gebruk je een meta-analyse. Een meta-analyse s een systematsche revew, waarbj de numereke data gepooled wordt. De meta-analyse s een onderzoek, waarbj de eenheden van waarnemng de utkomsten van andere onderzoeken zjn. Er moeten verfeerbare regels zjn voor de selecte van de onderzoeken. Er zjn 2 redenen voor een meta-analyse: er s een gebrek aan precse n de afzonderljke onderzoeken en door de onderzoeken samen te voegen wl je de statstsche nauwkeurghed verhogen of je wlt verklarngen zoeken voor verschllen tussen onderzoeken. Als je meerdere onderzoeken wlt samenvoegen moet je de resultaten wegen. Je kunt dt doen door te wegen op precse of door de Mantel-Haenszel procedure toe te passen. - wegen op precse: de onderzoeken worden gewogen op bass van de recproke van het kwadraat van de standaardfout van het RR (of RV) van elk onderzoek. lnrr * w ln(rr precse gewogen) hern s de w de weegfactor (=1/(SF(lnRR)) 2 ) w De standaard fout van de ln(rr pg ) s de recproke van de wortel van de opgetelde weegfactoren (SF(lnRR pg ) = 1/ (Σw )). Mantal-Haenszel procedure: deze werkt hetzelfde als bj de stratfcate, alleen kun je bj een meta-analyse wel te maken hebben met RRs. ad bc ad /T RR wegngsfactor RR mh b c T b c /T Bj meta-analyse s het van groot belang welke onderzoeken je allemaal meeneemt n je analyse. Sommge mensen vnden dat je ook ongepublceerde onderzoeken moet meenemen, dt om publcatebas (alleen posteve bevndngen worden gepublceerd) tegen te gaan. Anderen vnden dat je alleen gepublceerde onderzoeken mee moet nemen, omdat ongepublceerde onderzoeken de moeljke horde van de peer revew net hebben gepasseerd. Pharmaco enconome Neuwe geneesmddelen moeten hun kwaltet, velghed, werkzaamhed en kosteneffectvtet bewjzen. Als de mddelen op de markt zjn moeten ze hun effectvtet bewjzen. Werkzaamhed wordt getest n klnsche studes onder gecontroleerde omstandgheden. Bj effectvtet gaat het om harde endpunten (bv. mnder sterfgevallen) en deze worden gemeten n de praktjk. Bj zekte zjn er drecte kosten en ndrecte kosten. De drecte kosten zjn bv de kosten van de behandelng en van het zekenhusverbljf. De ndrecte kosten zjn de kosten door bv zekte verlof en morbdtet (verles van levensjaren). Deze kosten kunnen besparngen worden als je ze kunt voorkomen met een ntervente. 12

13 - De kosten mnmalsate analyse (CMA) kjkt alleen naar de drecte kosten en besparngen. Je trekt de kosten van de besparngen af. - De kosten-effectvtets analyse (CEA) kjkt naar drecte kosten en besparngen, maar kjkt daarnaast ook nog naar de wnst n levensjaren. De CEA wordt utgedrukt n lfeyear ganed (LYG). - De cost-utlty analyss (CUA) kjkt naar drecte kosten en besparngen en kjkt ook naar de gewonnen levensjaren. Maar deze gewonnen levensjaren worden aangepast aan de kwaltet van leven n de levensjaren. Dt wordt utgedrukt n Qualty Adjusted Lfe Years (QALYs). De kwaltet van leven wordt utgedrukt met een getal tussen de 0 (dood) en de 1 (perfecte gezondhed). Een getal onder de 0 zou ook kunnen, maar een getal boven de 1 kan net. De kosten per QALY zjn dus altjd geljk of lager dan de kosten per LYG. Incremental analyss: je vergeljkt een neuw geneesmddel met de standaard behandelng op dat moment. Catch-up programma s zjn goed, omdat de knderen mmuntet verkrjgen en ze zorgen er ook voor dat de knderen hun ouders en grootouders net meer kunnen besmetten. Voor het beslssen over welk mddel beter s kun je gebruk maken van een beslsboom. Bj chronsche zektes (met progresse) gebruk je een markov model. Dsconterng: zowel geld als levensjaren de n de toekomst worden gewonnen worden mnder waard. Dt heeft te maken met onzekerhed (s de wereld er over 40 jaar nog wel). Over het algemeen heb je nu kosten, maar heb je de baten pas later. Het lefst wl je de kosten zo ver mogeljk utstellen en wl je de baten geljk. Om de kosten met de baten te kunnen vergeljken reken je de baten later om naar kosten nu. Hervoor deel je een gewonnen levensjaar over 1 jaar door de dsconterngsfactor (vaak 1.04). Een gewonnen levensjaar over 2 jaar deel je door de dsconterngsfactor 2. Een levensjaar over 20 jaar deel je door de dsconterngsfactor 20. Dsconterngsfactor (r) s opgebouwd ut verschllende termen, nameljk de onzekerhed (ρ), deze s geljk voor gezondhedswnst en voor kosten; de elastctet (ε), wat doet het nut als het nkomen/de gezondhed omhoog gaat en de groe (g), n nkomen of levensverwachtng. r = ρ + ε*g Kwaltet van leven (U(h ) deze wordt berekend door het aantal jaren wat emand wl nleveren voor perfecte gezondhed af te trekken van het aantal jaren dat de persoon nog te leven heeft. Dt getal moet je vervolgens delen door het aantal jaren nog te leven. Kosten-effectvtets grafek heeft op de x-as de QALY wnst en op de y-as de kosten. Het s het beste als je n het 2 e kwadrant zt, dan zjn de kosten negatef en levert het QALYs op. In het eerste kwadrant kun je ook nog kosten-effectef zjn. Strkte domnate: er s een alternatef dat zowel effectever als goedkoper s. Utgebrede domnante: er zjn 2 mddelen de samen (bv 50% krjgt A en 50% krjgt B) goedkoper en effectever zjn dan 1 ander mddel (C). Incrementele kosten effectvtets rato (cer) s het verschl n kosten gedeeld door het verschl n effect. Als de cer bj een volgend mddel daalt, dan s er sprake van utgebrede domnante. Als je de mddelen n een kosten-effectftets grafek zet kun je zen dat door een deel van de mensen A te geven en een deel van de mensen B, je kosten-effectever bent dan door edereen C te geven. 13