Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan BioConnection B.V. te Oss, op 11 en 12 april Utrecht, 2017

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP inspectiebezoek aan BioConnection B.V. te Oss, op 11 en 12 april 2017 Utrecht, 2017

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): Commerciële producten: Klinische producten: 1. Geïnspecteerde site(s): BioConnection B.V. Kloosterstraat 9 RY 5349 AB Oss 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: 3. Datum van inspectie: 11 en 12 april Inspecteur(s): Expert(s): 5. Nummer vergunning(en) 6650 F Farmatec aanvraagnummer nieuwe vergunning Farmatec aanvraagnummer wijziging bestaande vergunning API Registratie EMA referentienummer Meldingnummer Importeur F005/03 Bladzijde 2 van 13

3 6. Datum vorige inspectie: 22 maart 2016 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. BioConnection is een contractfabrikant voor steriele farmaceutische producten en medische hulpmiddelen. De geneesmiddelen betreffen zowel gewone als klinische producten. Voor het afvullen zijn een flaconlijn en een spuitenlijn beschikbaar. De spuitenlijn is nog niet in gebruik genomen wat ook geldt voor de productieautoclaaf. Sterilisatie van geneesmiddelen en vrijgifte behoren ook tot de activiteiten. BioConnection heeft op 1 juli 2016 de activiteiten van overgenomen voor wat betreft de productie van met name klinische geneesmiddelen in opdracht van derden. Ook de bijbehorende faciliteiten (RY gebouw), personeel en documentatie zijn grotendeels overgenomen. Het RY gebouw wordt gehuurd van beheerder Het bedrijf heeft recentelijk een wijziging aangevraagd van de fabrikantenvergunning voor met name toevoegen van secundair verpakken (etiketteren) en QC testen (chemisch-fysisch en microbiologisch). De huidige inspectie heeft mede ten doel deze nieuwe activiteiten te beoordelen. Bij de inspectie waren twee observatoren aanwezig in het kader van het Joint Audit Programma (JAP) van de EMA. Veranderingen sinds de vorige inspectie: - De fabrikantenvergunning is verleend en de activiteiten zijn aangevangen. - Er is een QC laboratorium ingericht. - Er is een aantal nieuwe klanten. - Het personeelsbestand is uitgebreid naar 24 FTE. - Er zijn plannen om de eerste en vijfde verdieping te verbouwen. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing. 8. Doel en reden van de inspectie: GMP API-GMP Toelichting: nvt Ontvangen documenten: *Site Master File, versie 3.0 *Concept Site Master File, versie 4.0 *Overzicht geproduceerde producten *Kopie van de bedrijfpresentatie Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use. F005/03 Bladzijde 3 van 13

4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice: part II Basic requirements for active substances use as starting materials (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines for Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use. Anders: 9. Geïnspecteerde activiteiten: Productie, magazijnen, laboratorium, kwaliteitssystemen, documentatie. Niet geïnspecteerde activiteiten: De activiteiten voor niet-geneesmiddelen. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: CEO Director QA/QP Director Operations 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 22 maart 2016 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 11 en 12 april Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. Er waren geen kritische en/of belangrijke tekortkomingen geconstateerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Farmaceutisch kwaliteitssysteem Management review De management review van 2016 is gezien, besproken en akkoord bevonden. Het rapport beschouwt alle relevante kwaliteitsparameters zoals geproduceerde batches, deviaties, wijzigingen, media fills, CAPA s, klachten, audits en training. De review wordt uitgevoerd door het juiste level van management en was getekend in april 2017 door de CEO. Product Quality Review (PQR) De PQR (1 jan jun 2016) voor het product is beoordeeld en akkoord bevonden. Er zijn in de betreffende periode batches geproduceerd. De conclusies waren correct en het document was getekend op 14 juli Deviaties en CAPA De procedures met betrekking tot deviaties en correctieve acties (SOP-QS-007 en SOP-QS-008) zijn gezien, besproken en akkoord. De volgende deviaties zijn ingezien: F005/03 Bladzijde 4 van 13

5 DR : deeltjes alarm in ruimte QQ 401B, correct afgehandeld. DR : deeltjes alarm in ruimte QQ 405A, correct afgehandeld. DR : defecte deeltjes sensor in vriesdroger QQ 401A, correct afgehandeld. DR : systeem in klasse D ruimte, besmetting, correct afgehandeld. DR : een datum is verkeerd ingevoerd. DR : besmetting fingertip monitoring bij media fill. DR : besmetting bij media fill (zie ook onder 11.5). Na review van de verschillende deviaties is in het algemeen het volgende op te merken: De chronologie in deviatierecords is niet in alle gevallen logisch en compleet. Change control De procedures met betrekking tot change control (SOP-QS-006 en FQ-01 V4) zijn gezien, besproken en akkoord. De volgende wijzigingen zijn besproken: CC-004: wijziging van stikstofleverancier. CC-036: hervalidatie van cleanroom klasse A in rust en in bedrijf conform EU GMP en ISO De wijzigingen zijn correct afgehandeld. Contracten met klanten Het QA contract met de klant is gezien en akkoord. Het contract is getekend door beide partijen op 17 mei De procedure voor de introductie van nieuwe klanten/projecten (SOP-QS-021) is gezien en akkoord Personeel Trainingsdossiers van een productieoperator en een analist zijn ingezien evenals de actuele inzetbaarheidsmatrix en trainingsmatrices voor procedures, werkinstructies en on-the-job training. De training en kwalificatie van medewerkers vertoonde enkele onjuistheden: a. De functiebeschrijving van een operator is te algemeen en incompleet. b. In de kwalificatiematrix van operators is het onduidelijk of taken en activiteiten compleet zijn. c. In de trainingsmatrices van operators voor procedures, werkinstructies en on-the-job training is het onduidelijk of taken en activiteiten compleet zijn Gebouwen en apparatuur Algemeen De GMP-relevante faciliteiten zijn bezocht tijdens de inspectie. Het betreft magazijn (BG), weegafdeling (BG), watersystemen (BG), visuele inspectieruimte (1 e verdieping), QC laboratorium (1 e verdieping) en productieafdeling (3 e verdieping). De vijfde verdieping is niet bezocht omdat die ten tijde van de inspectie niet in gebruik was. De faciliteiten en ruimtes zagen er over het algemeen goed uit en waren in goede staat van onderhoud. Magazijn De remapping van de koelcel (rapport BCO ) en de vriescel (rapport BCO ) zijn gereviewd; geen opmerkingen. Productie De vloeren in de productieruimtes zijn gedeeltelijk voorzien van een nieuwe coating. Cleanrooms worden gemonitored met het BMS systeem dat alarmen genereert bij overschrijdingen. De systeem output wordt dagelijks gecontroleerd, en in geval van alarmen. De SOP die deze procedure beschrijft is FC-001. Deze SOP is gezien en akkoord. Het jaarrapport (EQR) voor 2016 (BCO ) betreffende de monitoring van cleanroom, afweegruimtes en utilities is gezien en akkoord. QC laboratorium Zie onder F005/03 Bladzijde 5 van 13

6 Onderhoud en kalibratie Onderhoud en kalibratie wordt gepland en bijgehouden met een Excel spreadsheet ( Master Equipment List of Maintenance Decision List ). Ongeveer van deze activiteiten is uitbesteed. Het onderhoudssysteem (in Excel) is niet gevalideerd terwijl er geen maandelijks geautoriseerde printouts worden goedgekeurd en bewaard. Kwalificatie en validatie Het Validatie Master Plan bevat de algemene validatieaanpak. De planning van kwalificatie- en validatiestudies wordt gedaan met een Excel spreadsheet. De laboratoriumapparatuur ontbrak nog (zie onder 12.1). Het laatste rapport van de herkwalificatie van de cleanrooms A, B en C (BCO ) is gezien en akkoord. De herkwalificatie vindt tweemaal per jaar plaats en wordt uitgevoerd door, dat gebruik maakt van de protocollen zoals opgesteld door BioConnection. De herkwalificatie van de droge hitte sterilisator de Lama RYRE001 is uitgevoerd van september Het betreffende kwalificatierapport BCO is gereviewd, besproken en akkoord bevonden. De herkwalificatie van de autoclaaf de Lama RYRE003 is uitgevoerd van september Het betreffende kwalificatierapport BCO is gereviewd, besproken en akkoord bevonden. Het rapport van de kwalificatie van incubatorkast 1 is ingezien en akkoord bevonden. De documentatie van de kwalificatie van het elektronische Microbial Monitoring Data System (MMDS) voor verwerking van de resultaten van microbiologische monitoring is ingezien en heeft geleid tot enkele opmerkingen. De kwalificatie van apparatuur en software is niet of in onvoldoende mate uitgevoerd. Dit blijkt uit: a. De heat sealer is niet gekwalificeerd en er wordt geen periodieke objectieve controle uitgevoerd van de werking van het apparaat. b. De kwalificatie van het MMDS systeem is incompleet en deels incorrect. Voorbeelden zijn: I. Er is geen rapportage van de test of de data correct is. II. In de overlimit results is een ingevoerde waarde onjuist overgenomen (20 vs. 21). III. Er is geen test van de afwijking van de gemiddelde waarde ( excursion of mean value ) en deze afwijking genereert ook geen overlimit report. IV. De testen zijn beperkt en belangrijke testen om het systeem te challengen ontbreken, bijvoorbeeld invoeren van negatieve getallen. Schoonmaakvalidatie Er wordt voor iedere product (project) gewerkt met dedicated apparatuur en daar waar mogelijk met single-use materialen. Schoonmaakvalidatie is met het huidige portfolio van producten/projecten nog niet noodzakelijk gebleken. Dit is geaccepteerd door de inspecteurs. Bij de inclusie van ieder nieuw product/project zal een assessment worden uitgevoerd of schoonmaakvalidatie noodzakelijk is Documentatie Het documentatiesysteem is een papieren systeem; er is nog geen ERP systeem in gebruik en ook geen LIMS. In het QC laboratorium is geen apparatuur aangesloten op geautomatiseerde systemen. Bij de nog te installeren UV-VIS spectrofotometer zal dat wel het geval zijn. De volledige batch documentatie voor is gezien en akkoord bevonden Productie Monitoring van cleanrooms en utilities Het jaarrapport omgevingsmonitoring 2016 (Rapport BCO ) bevat alle monitoringgegevens voor de cleanrooms en de utility systemen. Uit de rapportage is een aantal deviaties geselecteerd voor review (zie onder 11.1). In het jaarrapport omgevingsmonitoring 2016 is de conclusie getrokken dat er geen trend is alhoewel F005/03 Bladzijde 6 van 13

7 er geen definitie is van een trend. Media fills SOP-PR-001 voor media fills beschrijft de aanpak volgens een worst case aanpak. De procedure voor media fills is incompleet voor wat betreft: a. Het is niet vermeld of de vereiste duur van minimale 2,5 uur afvultijd of aanwezigheidsduur betreft. b. Het minimale aantal aanwezige operators is niet gespecificeerd. De laatste media fill was uitgevoerd anderhalve week voor de inspectie en daarbij was één besmette flacon aangetroffen. De betrokken deviatie is ingezien (zie onder 11.1) en bevat de gegevens van het uitgebreide onderzoek dat is gedaan. Een mogelijke oorzaak van de besmetting is gevonden. De rapportage van de media fill van oktober 2016 is ingezien en akkoord bevonden. Etiketteren Etiketten wordt handmatig gedaan in een hiervoor aangewezen ruimte. SOP-PR-009 beschrijft de werkwijze. De batch documentatie en trainingsaanpak is doorgenomen en akkoord bevonden. Etiketten worden ofwel geleverd door de klant ofwel kant en klaar aangekocht bij drukker was nog niet gekwalificeerd (zie onder 12.1). Er is een risicoanalyse uitgevoerd voor het etiketteren. In de risicoanalyse voor etiketteren was het risicogetal (RPN) voor het aanleveren van onjuiste etiketten door de drukker relatief hoog. Als mitigerende actie is een extra controle (dubbelcheck) van aangeleverde etiketten ingevoerd. Na invoeren van deze actie is de incidentie ( occurrence ) voor aanleveren van onjuiste etiketten ten onrechte verlaagd van 4 naar 1 omdat de actie niet van invloed is op de incidentie. Visuele inspectie Visuele inspectie van flacons wordt uitgevoerd in een nieuwe ruimte met drie inspectiestations die voldoen aan de famacopeenormen. Kwalificatie van operators gebeurt met behulp van een testset conform SOP PR-004 en werkinstructie WI-PR-019. Jaarlijkse oogkeuring wordt uitgevoerd door Arbonet Kwaliteitsbewaking Algemeen Het nieuwe QC laboratorium met alle geïnstalleerde apparatuur is bezocht tijdens de inspectie. Tevens is de opgestelde werkwijze in het laboratorium besproken en zijn de procedures voor onder andere monsters, analyses, standaarden, documentatie en onderhoud besproken. Hierbij is opgemerkt dat er nog een aantal restpunten was voordat begonnen kon worden met de QC activiteiten (zie onder 12.1). De aanwezige apparatuur is gekwalificeerd. Validatie van testmethodes is nog niet vereist gezien de beoogde analyseactiviteiten. Verwerking van de resultaten van microbiologische monitoring vind plaats met behulp van het elektronische Microbial Monitoring Data System (MMDS). Bebroeding van monsters voor microbiologische monitoring en media fills wordt gedaan in de vier incubatoren die zijn aangesloten op het BMS monitoringsysteem met alarmering. Microbiologische identificatie is uitbesteed aan contractlaboratorium. Het projectplan voor het BioConnection lab bevat alle planningen, activiteiten en fasering voor het nieuwe laboratorium. Er is ook een change geopend (CCR-026) voor de implementatie. Voor de apparatuur is er een kwalificatielijst opgesteld. Bovendien is er een risicoanalyse gedaan met de FMEA methode. Deze analyse was nog niet afgerond (zie onder 12.1). Uit het overzicht aan procedures voor het laboratorium is een aantal procedures geselecteerd voor nadere review, namelijk Endotoxine test watermonsters (WI-QC-007) en Testen van groeimedia met behulp van de GPT test (WI-QC-009). De inkeur van media wordt gedaan met vijf ATCC stammen. Huisflora worden niet meegenomen in de groeipromotietesten van groeimedia. Voor het inkeuren van flacons, stoppers en caps is nog geen change opgesteld. De procedures zijn opgesteld met als basis de procedures die de inkeur nog steeds verzorgd. WI-QC 001 Keuren van flacons is ingezien en akkoord bevonden. OOS SOP-QS-024 voor OOS en out-of-expectation resultaten was beschikbaar in conceptversie. In de OOS procedure is niet gespecificeerd wat er met het initiële analyseresultaat moet worden F005/03 Bladzijde 7 van 13

8 gedaan in het geval dat er geen root cause is gevonden. Uit de lijst met afwijkingen zijn twee OOS situaties geselecteerd en doorgenomen wat niet heeft geleid tot observaties: DR : onzuiverheden in product, geconstateerd bij extern analyselaboratorium. DR : bioburden voor filtratie van medium voor media fill Uitbestede activiteiten Er zijn twee procedures voor het kwalificeren van leveranciers, namelijk SOP QS-010 Leveranciers van GMP materialen en SOP QS-011 Leveranciers van GMP services. Beide procedures zijn besproken en akkoord. De overzichten met leveranciers en kwalificatiestatus zijn gezien en akkoord. Specifieke kwalificatiedocumentatie is opgevraagd voor de hieronder genoemde leveranciers. Het laboratorium voor identificatie van EM micro-organismen; questionnaire akkoord, audit wordt uitgevoerd. Leverancier stikstof; questionnaire (dec 2015) en auditrapport (mrt 2016) gezien en akkoord. Leverancier labels; questionnaire (nov 2016) akkoord, audit wordt uitgevoerd zodra de eerste levering gepland gaat worden Klachtenbehandeling, productdefecten en terugroepen van producten De procedures voor klachten (SOP-QS-014) en recall (SOP-QS-015) zijn gezien, besproken en akkoord. Klachten en recalls zijn nog niet aan de orde geweest. Mock recalls worden op tweejaarlijks uitgevoerd Zelfinspectie De procedure voor interne audits (SOP QA-004-V2) is gezien en akkoord. Ten opzichte van de eerdere versie is een auditfrequentie van iedere afdeling van tenminste eenmaal per 3 jaar opgenomen Distributie en verzending Geen aanvullende opmerkingen Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, versie 3.0, gedateerd 6 juli Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Er was onduidelijkheid of de lijst van QP s in de fabrikantenvergunning compleet was. Mogelijkerwijs is de naam van ten onrechte doorgehaald. Tijdens de inspectie is afgesproken dat het bedrijf ervoor zorg draagt dat de vergunning correct is. De aangevraagde wijziging van de fabrikantenvergunning is beoordeeld tijdens de inspectie. Aangezien er nog een aantal openstaande punten waren, is tijdens de inspectie aangegeven dat het bedrijf eerst acties zal opstellen om alle restpunten af te ronden voordat er een positief advies kan worden gegeven. Zie onderstaande alinea ter toelichting. De documentatie voor de nieuwe activiteiten, namelijk QC chemisch/fysisch, QC microbiologisch en etiketteren, is niet in alle gevallen volledig gereed en geautoriseerd. Voorbeelden hiervan zijn: a. Drukker is nog niet geaudit en er is nog geen Quality Agreement. b. Contractlaboratorium is nog niet geaudit en er is nog geen Quality Agreement. c. Het laboratoriumapparatuur is nog niet toegevoegd aan het planningsysteem voor validaties. d. Voor de risicoanalyse van het laboratorium is er nog geen herberekening van risicogetallen (RPN s) F005/03 Bladzijde 8 van 13

9 gedaan na opstellen van mitigerende maatregelen ter verkleining van de risico s. e. Er is geen eis gesteld aan het maximum voor een risicogetal (RPN) in de procedure. f. De change voor het laboratorium omvat niet het fysiek testen van flacons, stoppers en caps. Op 20 april en 9 mei 2017 heeft het bedrijf overzichten toegestuurd van uitgevoerde en opgestelde acties. Het inspectieteam heeft dit plan beoordeeld als voldoende. Er is een positief advies verleend aan Farmatec voor doorvoering van de aangevraagde vergunningwijziging Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing. 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (geïnspecteerde) European Medicines Agency Anders: EMA JAP team 14. Lijst van bijlage(n): Definition of Significant GMP Deficiencies. 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke De kwalificatie van apparatuur en software is niet of in onvoldoende mate uitgevoerd. Dit blijkt uit: a. De heat sealer is niet gekwalificeerd en er wordt geen periodieke objectieve controle uitgevoerd van de werking van het apparaat. b. De kwalificatie van het MMDS systeem is incompleet en deels incorrect. Voorbeelden zijn: I. Er is geen rapportage van de test of de data correct is. II. In de overlimit results is een ingevoerde waarde onjuist overgenomen (20 F005/03 Bladzijde 9 van 13

10 vs. 21). III. Er is geen test van de afwijking van de gemiddelde waarde ( excursion of mean value ) en deze afwijking genereert ook geen overlimit report. IV. De testen zijn beperkt en belangrijke testen om het systeem te challengen ontbreken, bijvoorbeeld invoeren van negatieve getallen. [EU GMP Annex 15] 15.3 Overige De documentatie voor de nieuwe activiteiten, namelijk QC chemisch/fysisch, QC microbiologisch en etiketteren, is niet in alle gevallen volledig gereed en geautoriseerd. Voorbeelden hiervan zijn: a. Drukker is nog niet geaudit en er is nog geen Quality Agreement. b. Contractlaboratorium is nog niet geaudit en er is nog geen Quality Agreement. c. Het laboratoriumapparatuur is nog niet toegevoegd aan het planningsysteem voor validaties. d. Voor de risicoanalyse van het laboratorium is er nog geen herberekening van risicogetallen (RPN s) gedaan na opstellen van mitigerende maatregelen ter verkleining van de risico s. e. Er is geen eis gesteld aan het maximum voor een risicogetal (RPN) in de procedure. f. De change voor het laboratorium omvat niet het fysiek testen van flacons, stoppers en caps. [EU GMP 1.4, 1.13, 6.7, 7.1, 7.5] Huisflora worden niet meegenomen in de groeipromotietesten van groeimedia. [EU GMP 6.23] In het jaarrapport omgevingsmonitoring 2016 is de conclusie getrokken dat er geen trend is, alhoewel er geen definitie is van een trend. [EU GMP 6.9] De training en kwalificatie van medewerkers vertoonde enkele onjuistheden: a. De functiebeschrijving van een operator is te algemeen en incompleet. b. In de kwalificatiematrix van operators is het onduidelijk of taken en activiteiten compleet zijn. c. In de trainingsmatrices van operators voor procedures, werkinstructies en onthe-job training is het onduidelijk of taken en activiteiten compleet zijn. [EU GMP 2.11] De chronologie in deviatierecords is niet in alle gevallen logisch en compleet. [EU GMP 1.4] Het onderhoudssysteem (in Excel) is niet gevalideerd terwijl er maandelijks geen geautoriseerde printouts worden goedgekeurd en bewaard. [EU GMP Annex 15: Principle] De procedure voor media fills is incompleet voor wat betreft: a. Het is niet vermeld of de vereiste duur van minimale 2,5 uur afvultijd of aanwezigheidsduur betreft. b. Het minimale aantal aanwezige operators is niet gespecificeerd. [EU GMP Annex 1: 67] F005/03 Bladzijde 10 van 13

11 In de OOS procedure is niet gespecificeerd wat er met het initiële analyseresultaat moet worden gedaan in het geval dat er geen root cause is gevonden. [EU GMP 6.7, 6.35] In de risicoanalyse voor etiketteren was het risicogetal (RPN) voor het aanleveren van onjuiste etiketten door de drukker relatief hoog. Als mitigerende actie is een extra controle (dubbelcheck) van aangeleverde etiketten ingevoerd. Na invoeren van deze actie is de incidentie ( occurrence ) voor aanleveren van onjuiste etiketten ten onrechte verlaagd van 4 naar 1 omdat de actie niet van invloed is op de incidentie. [EU GMP 1.13] Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Niet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak van het bedrijf als reactie op de belangrijke tekortkomingen is ontvangen op 24 mei De leden van het inspectieteam hebben dit plan beoordeeld als acceptabel. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Niet van toepassing. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat BioConnection B.V., locatie Kloosterstraat 9 RY te Oss, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP (de GMP certificaten worden verstuurd samen met het dit eindrapport). voldoet aan GMP indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP. <Het niet voldoen aan GMP is een overtreding van artikel 27 lid 1 van de Geneesmiddelenwet waarvoor een maatregel wordt opgelegd.> Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de tekortkomingen door uw bedrijf voldoende zijn gecorrigeerd en de genomen maatregelen zijn geïmplementeerd en worden nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 11 en 12 april 2017 afgesloten. F005/03 Bladzijde 11 van 13

12 Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F005/03 Bladzijde 12 van 13

13 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F005/03 Bladzijde 13 van 13