Eindrapport van het GMP en BCLA inspectiebezoek aan Centrale Bereidings Apotheek Nederland B.V. te Breda, op 17 en 18 oktober 2017.

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP en BCLA inspectiebezoek aan Centrale Bereidings Apotheek Nederland B.V. te Breda, op 17 en 18 oktober 2017 Utrecht, 2018

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Centrale Bereidings Apotheek Nederland B.V. (Ceban) Kapittelweg HG BREDA 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van Eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: bereiden en collegiaal doorleveren van ongeregistreerde geneesmiddelen 3. Datum van inspectie: 17 en 18 oktober Inspecteur (s): Expert (s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing 5. Inspectie Nummer vergunning (en) Farmatec aanvraagnummer Nieuwe vergunning Farmatec aanvraagnummer Wijziging bestaande vergunning API registratie Bereidende en collegiale leverende apotheek (BCLA) EMA Referentienummer Meldingnummer F importeur F136/01 Bladzijde 2 van 16

3 6. Datum vorige inspectie 29 maart 2016 en 30 juni 2016 Documentnummer: V Eindrapport Naam van inspecteur(s) 7. Introductie De Centrale Bereidings Apotheek Nederland (Ceban BV) is opgericht vanuit een samenwerking van ( ) In 2011 heeft. ( ) Bij Ceban BV werken ongeveer 51 medewerkers, waarvan 2/3 fulltime en 1/3 parttime. Ceban is een bereidende en collegiaal leverende apotheek. De bij Ceban gemaakte producten worden geleverd aan apotheken, ziekenhuisapotheken en apotheekhoudende huisartsen die niet meer zelf kunnen of willen bereiden. In totaal heeft Ceban ongeveer afnemende apotheken, waarvan apotheekhoudende huisartsen. Met de afnemende apothekers is een contract afgesloten. Het actuele assortiment van Ceban omvat ongeveer producten. Ongeveer van de afleveringen zijn voorraadbereidingen en zijn individuele bereidingen, al dan niet gestandaardiseerd. Ongeveer van de individuele bereidingen is gestandaardiseerd. De voorraadbereidingen betreffen niet-steriele producten als bijv. tabletten, capsules, zalven, crèmes en dranken, clysma s en zetpillen. De steriele bereidingen omvatten m.n. cassettes, ready to use en oogdruppels en oogzalven. Belangrijkste veranderingen sinds de vorige inspectie: Verbouwing en ingebruikname van clean rooms voor aseptische bereidingen; het vergroten van enkele afdelingen (bereidingen voorraad, bereidingen ad hoc en magazijn); met aandachtsgebied validaties; toename van het aantal afnemers. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was <niet> geïnformeerd en nam <niet> deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie GMP GDP Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers IGZ: Onderdelen GMP FA FT PD Toelichting: Ontvangen documenten: Site Master file 2017 versie 13.0 Voorraadassortiment oktober 2017 Toetsingskader: F136/01 Bladzijde 3 van 16

4 Geneesmiddelenwet en Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use. Anders: Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers IGZ 9. Geïnspecteerde activiteiten: Onderdeel Onderdeel 1 Farmaceutisch 8 Klachten en recall kwaliteitssysteem (kwaliteitbeheersing) 2 Personeel 9 Zelfinspectie 3 Gebouwen (ruimten) en 10 Distributie en verzending Apparatuur 4 Documentatie 11 Productdossiers 5 Productie 12 Farmacotherapeutisch alternatief 6 Kwaliteitsbewaking 13 Farmacotherapeutische rationale (kwaliteitscontrole) 7 Uitbestede activiteiten 14 Site Master File Niet geïnspecteerde activiteiten: De circulaire onderdelen FA ( Farmacotherapeutisch alternatief), FT ( Farmacotherapeutische rationale) en PD (Productdossiers) vallen buiten de scope van deze inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers, gevestigd apotheker, directeur., MSc, Productie Apotheker Voorraad., Productie Apotheker Ad hoc, MSc, productie apotheker Ad hoc, Apotheker Productontwikkeling., Apotheker, Product Reviews, QA Apotheker., externe consultant 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen F136/01 Bladzijde 4 van 16

5 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie In dit onderdeel zijn de belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 29 maart en 30 juni 2016 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 17 en 18 oktober Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De belangrijke tekortkomingen waren: Er zijn belangrijke tekortkomingen op validatieterrein geconstateerd: - Er is weliswaar een risico assessment uitgevoerd voor het prioriteren van de te valideren items, maar er zijn achterstanden wat betreft de validatie van analysemethoden (naar schatting niet gevalideerd), ICT systemen (naar schatting gevalideerd), processen (naar schatting niet gevalideerd), schoonmaak en apparatuur (naar schatting apparaten niet gevalideerd), terwijl deze methoden, processen en apparatuur wel in gebruik zijn. [GMP, annex 15, 1] - In het validatie master plan is geen beleid voor hervalidatie vastgelegd. [GMP, annex 15, 1.5vii] - Het geautomatiseerd weegprogramma is gevalideerd per 2 mei 2016, terwijl sinds 2015 voor wegingen niet dubbel wordt geparafeerd. [GMP, annex 15] - Afvulmachine voor flacons is in gebruik maar validatie is nog niet afgerond. [GMP, annex 15] - Voor steriele injectiespuiten wordt concurrent validatie toegepast zonder vastgelegde motivatie. Er is geen procedure voor procesvalidatie. [GMP, annex 15, 21] - Jaarlijkse herkwalificatie van de autoclaaf vindt niet plaats. In 2015 is alleen een calibratie uitgevoerd, geen herkwalificatie welke nog niet geautoriseerd was. [GMP, annex 15] - Microbiologische proces validatie (initieel 3x en 2x/jaar) is niet uitgevoerd voor bevacizumab spuitjes Merendeel van de validaties zijn afgerond. Een tekortkoming is geconstateerd in de opzet van procesvalidatie waarbij deze niet drie keer per product en werkzame stof wordt uitgevoerd. De microbiologische procesvalidatie van oogzalven en de computervalidatie van voor CAPA s en changes moeten nog uitgevoerd worden. Deze tekortkoming is niet volledig gecorrigeerd en blijft staan voor dat deel wat niet volledig is gecorrigeerd De voortgang van de tekortkomingen sinds het bezoek van 30 mei 2013 (zie brief d.d met kenmerk /V48187) is onvoldoende. Dit geldt met name voor het onderwerp validatie: - De validatiestatus van de diverse te valideren items is niet inzichtelijk. [GMP, annex 15, 1] - Er is weliswaar een overzicht met alle te valideren items, maar er is er geen planning met realisatiedatum. [GMP, annex 15, 2] De validatiestatus is inzichtelijk via verschillende overzichten waarin tijdslijnen zijn vastgelegd. De voortgang in het corrigeren van de tekortkomingen van de vorige inspectie is goed opgepakt. Deze tekortkoming is voldoende gecorrigeerd Systeemprocedures worden in onvoldoende mate toegepast ([GMP, hfdst 1]: - Grote veranderingen, zoals het in gebruik nemen van nieuwe aseptische ruimten, worden gepland en gedocumenteerd, maar niet doorgevoerd onder de change control procedure [GMP, annex 15, 43] - Deviaties, klachten en de verdere afhandeling ervan in de vorm van CAPA s is onvoldoende gedocumenteerd, zoals bijv. het onderzoek dat gedaan is en de motivatie waarom een afwijking toch geaccepteerd wordt. [GMP, hoofdstuk 1] De Change procedure is in voldoende mate toegepast, voorbeelden hiervan zijn gezien. De afhandeling en vastlegging van deviaties is onvoldoende. De beschrijving van onderzoek en acties is niet altijd volledig, referenties F136/01 Bladzijde 5 van 16

6 naar eerdere deviaties, klachten geen standaard onderdeel. Daarnaast zijn niet alle acties geadresseerd. De effectiveness check van CAPA is onvoldoende vastgelegd en daarnaast zijn er verschillende systemen in gebruik voor het vastleggen van CAPA s. Deze tekortkoming is niet volledig gecorrigeerd en blijft staan voor dat deel wat niet volledig is gecorrigeerd Parametrische vrijgifte wordt toegepast voor terminaal gesteriliseerde producten zonder dat voldaan is aan de voorwaarden [annex 17]: - Een procedure hiervoor ontbreekt. - Er is geen risico-evaluatie uitgevoerd conform Annex 17. Parametrische vrijgifte wordt niet toegepast Deze tekortkoming is voldoende gecorrigeerd. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd 11.1 Farmaceutisch Kwaliteitssysteem (kwaliteitbeheersing) Changes Een overzicht van changes gelogd sinds de laatste inspectie is bekeken. Hieruit zijn de volgende changes opgevraagd: Change 137 Verbouwen cleanroom V4/V5, plaatsen tussenwand in niet steriele blok om extra productieruimte te creëren, nog in beoordeling. Change 133 uitbreiding assortiment om producten ongekoeld te transporteren. Onderbouwing aanwezig op basis van houdbaarheidonderzoek, deze is gezien. Change 92 vervanging 2xvaatwassers A-274 adhoc en nieuw zeep in verband met schuimvorming. De kwalificatiedocumentatie van een, de instructies en vastlegging van de3 maandelijkse controle met (WI126 gebruik vaatwasser (voorraad afdeling) en WI118 voor adhoc) is gezien. Change 72 Verbouwing ad hoc start mei In deze change is een actie nog niet afgerond maar deze komt in systeem op als groen (afgerond). Change 109 Leverancier klysma flacons van gewijzigd naar op basis van klachten van klanten. Change 99: bouwen van bemonsteringskamer/meetruimte Hierin is ook de montage van Q ruimte meegenomen. De kwalificatiedocumentatie van de bemonsteringsruimte is bekeken. Change update software De uitgevoerde impact analyse van sommige bekeken changes is niet volledig. Referenties naar onderliggende deviaties is geen standaard onderdeel van de change. Er is een change aangemaakt voor wijziging in software maar de impact van de verplaatsing van de is hierin niet meegenomen. In de beoordeling van change is de impact op de temperatuurmapping niet meegenomen. Afwijkingen/OOSen Een overzicht van afwijkingen inclusief OOSen is bekeken. De volgende zijn opgevraagd: 5934 afwijking vacuum niet goed, alles vervangen gewichtspreiding zetpillen Morfine niet akkoord inclusief change afwijking uiterlijk crème voorraadbereiding Opgevraagd is tevens de management review voor het jaar 2016/2017 en de jaarplanning voor In het algemeen deviatie voorbeelden gezien en beschrijving van deviaties en genomen acties behoeft aandacht. De beschrijving van onderzoek en acties in deviaties is niet volledig, Daarnaast zijn niet alle acties geadresseerd. Change 145 is afgesloten maar de te nemen acties, zoals opvolgen in volgende batches en de impact op bestaande validatie, is niet beschreven. CAPA s CAPA procedure PRC 403 v 006 en het CAPA overzicht zijn bekeken. CAPA overzicht 2017 gelogd maar F136/01 Bladzijde 6 van 16

7 , waarvan open. De effectiveness check van CAPAs is niet vastgelegd en daarnaast zijn er verschillende systemen in gebruik voor het vastleggen van CAPA s. Voor verschillende soorten acties zijn andere systemen aanwezig en is niet het CAPA systeem gebruikt voor de vastlegging en beheer. Bijvoorbeeld acties n.a.v. een deviatie zijn gelogd als onderdeel van deviatie flow dit geldt ook voor klachten. Daarnaast zijn er aparte rapportages voor de verschillende acties en is er geen overall CAPA rapport. Management review De ondertekende management review van het jaar 2016 is ingezien. Tevens is een hieruit voortkomende getekende jaarplanning voor 2017 aanwezig, waarin de geplande activiteiten (conform kwaliteitsformulier 419) zijn opgenomen. Product Quality Reviews (PQR s). Een overzicht van PQR s is ingezien. Voor de meeste producten ( ) is een PQR aanwezig, als onderdeel van het productdossier. De resterende PQR s zijn ingepland. Het format van de uitgevoerde Product Quality Reviews is niet conform hoofdstuk 1 van de GMP (1.10) Personeel De opleiding en training van medewerkers is bekeken en besproken aan de hand van procedures, functieomschrijvingen en opleidingsrecords. Er is een opleidingsjaarplan ingezien dat is gericht op GMP en GDP voor alle medewerkers; per medewerker wordt bijgehouden welke trainingen zijn gedaan. De functieomschrijvingen van de kwaliteitsmedewerker en de QA apotheker zijn gezien. De trainingsfile van de QA apotheker is ingezien en bestaat uit recent gevolgde GMP trainingen. Bij wijziging van procedures is een overzicht gezien waarin wordt bijgehouden welke medewerkers de gewijzigde procedure hebben gelezen; dit wordt opgeslagen in het systeem. Een voorbeeld van een procedure wijziging inzake de opiatenregistratie, waarin wordt bijgehouden welke medewerker deze procedure gelezen heeft, is bekeken. Er is een procedure voor het inwerken en kwalificeren van personeel. Voor een magazijnmedewerker is het bijbehorende, ingevulde evaluatieformulier ingezien. Er is een persoonsgebonden kwalificatie per toedieningsvorm voor medewerkers die zetpillen, aseptische bereidingen, spuitjes en capsules bereiden. Aan de hand van het kwalificatieformulier van medewerker S is de vastlegging van de diverse kwalificaties bekeken. In de algemene procedure rond training en opleiding (PRC 420) is de werkwijze rond training en opleiding te summier beschreven Gebouwen en apparatuur Besproken/bekeken: Er is een rondgang gemaakt door de ruimten voor goederenontvangst, bereiding en opslag. de change inzake de verplaatsing van de quarantaineruimte voor grondstoffen (hiervoor is er een kooiconstructie gebouwd) de change inzake de bemonstering. De statusaanduiding van producten. Deze zal in de toekomst elektronisch worden vastgelegd in het zogenaamde systeem; nu geldt een transitieperiode waarbij de statusaanduiding zichtbaar is op de producten met kleurcodes. De ruimten waar wordt bereid zijn als zodanig aangeduid in het logboek van de ruimte. procedure voor ingangscontrole voor grondstoffen (PRC 407) en voor primaire verpakkingen (PRC 408). Er is een hyperlink naar een registratieformulier voor de primaire verpakkingen. De procedure voor controle van primaire verpakkingen wordt nageleefd. Het afwegen voor voorraadbereidingen. Er is geen aparte weegkamer voor voorraadbereidingen. Het ontbreken van een weegkamer is als afwijking (nr. 5013) gelogd. Er wordt gerefereerd aan de werkwijze F136/01 Bladzijde 7 van 16

8 dat per ruimte slechts een bereiding gelijktijdig wordt uitgevoerd en dat de vrijgifte van de ruimte en apparatuur in het logboek wordt gelogd. De impact analyse van het ontbreken van een weegkamer op bijv. het kruiscontaminatie gevaar is te summier vastgelegd in een ongeautoriseerd en niet gedateerd document. Een overzicht van de periodieke ruimte kwalificatie en de laatste rapportages van ad hoc en voorraadruimten (NL/23006/17/SVL) gezien De omgevingsmonitoring van de productieruimten Overzicht computersystemen planning Validatie documentatie inclusief de change (106) - De controle uitgevoerd door het magazijn bij ontvangst is onvoldoende procedureel vastgelegd en gedocumenteerd - Voorraadbeheer van grondstoffen is niet aanwezig, reconciliatie van verbruikte voorraad tegen de aanwezige voorraad is niet aanwezig. De werkwijze inzake just in time leveringen inclusief omgang met restant materialen is niet vastgelegd. - De controlestappen voor het picken van het uitgangsmateriaal is onvoldoende procedureel vastgelegd en gedocumenteerd. - Van de schone slangen, aanwezig in spoelruimte,zijn de uiteindes niet afgedekt om hercontaminatie te vermijden. - De clean hold time voor utensiliën is gesteld op 1 maand, zonder justificatie ter onderbouwing. - De impact analyse van het ontbreken van een weegkamer op bijv. het kruiscontaminatie gevaar is te summier vastgelegd in een ongeautoriseerd- en niet gedateerd document. - De werkwijze omtrent het gebruik van het protocol als statusaanduiding voor de ruimte is niet procedureel vastgelegd. - Actieve luchtbemonstering in bedrijf is geen onderdeel van de omgevingsmonitoring - Deeltjeskwalificatie van ruimten B en C is alleen in rust uitgevoerd en niet in bedrijf.in het overzicht computersystemen validatie planning zijn de openstaande werkzaamheden nog niet compleet ingevuld. - In de validatie documentatie van is het traceability matrix niet volledig ingevuld. De training van nieuwe mensen is nog niet uitgewerkt en beschreven. De validatie van, t.w. de validatie voor CAPA s en changes, is nog niet uitgevoerd Documentatie Zie sectie Productie Besproken/bekeken: Het gebruik van voor het bijhouden van equipment, faciliteiten, processen, overzichten voor kwalificatie, calibratie en validatie inclusief procedure voor het invoeren van een nieuw object. Apparaten status kwalificatie en calibratie overzicht. Kwalificatie van apparatuur is grotendeels afgerond. Voor van de is de kwalificatie nog niet afgerond maar wel ingepland (2017). De termijn voor herkwalificatie is vastgelegd en wordt risicogericht bepaald. Aan de hand van het apparatuur overzicht zijn de validatiedocumenten voor enkele apparaten ingezien: afvulmachine waarvan de PQ is afgehandeld; herkwalificatie van de autoclaaf (vindt jaarlijks plaats). Validatie van analysemethodes Validatie van analysemethodes is voor afgerond; de resterende validaties ( )zijn ingepland (afgerond medio februari 2018). Aan de hand van enkele voorbeelden ( ) is beoordeeld dat hierbij ook gekeken wordt of een analysemethode stabiliteitsindicerend is. Procesvalidatie overzicht, Procedure validatie & kalibratie PRC 602 versie 004. en een voorbeeld van protocol waarin de procesvalidatie opzet voor een tabletteerproces is beschreven. Microbiologische hervalidatie documentatie steriele voorraadbereiding. De aanpak procesvalidatie is niet akkoord, deze moet per werkzame stof uitgevoerd worden. Omgevingsmonitoring rapportage laatste maand, voorbeeld van een overschrijding (lucht passieve sedimentatie in A 3 kve gevonden 20 sep 2017) en SOP Monitoring aseptische werkwijze en werkomstandigheden. F136/01 Bladzijde 8 van 16

9 De vervolgacties n.a.v. een overschrijding zijn vastgelegd in een gespreksverslag template deze moet nog in het documentatiesysteem opgenomen worden. Opzet schoonmaakvalidatie, schoonmaakvalidatieprotocol. Geldig en een ongeautoriseerd document waarin acceptatiecriteria voor carry-over van productresten is beschreven (gedateerd ). Hierin is de MACO berekening op basis van PDE en 100 ppm uitgevoerd waarbij de strengste eis is genomen. Parametrische vrijgifte is niet van toepassing bij Ceban. Procesvalidatie is niet uitgevoerd drie keer per product en werkzame stof. Procesvalidatie is alleen uitgevoerd op een worst case product. Microbiologische procesvalidatie van oogzalven is niet uitgevoerd. Een evaluatieonderdeel ontbreekt in de omgevingsrapportage. Deze bestaat alleen uit een overzicht van gegevens. In SOP is de alert limiet in A niet conform de regelgeving. Alert level is gezet op als er 2x een KVE is gevonden in A. Het onderzoek bij overschrijdingen is onvoldoende gespecificeerd. Een procedure voor schoonmaakvalidatie ontbreekt. Het document voor het bepalen van toxicologische PDE ( product daily exposure ) limieten is niet geautoriseerd. Clean hold time is nog niet uitgevoerd voor de Kwaliteitsbewaking Er wordt voor de omgevingsmonitoring gewerkt met een broedstoof van slechts 1 temperatuur, t.w. 30 C, terwijl de Ph.Eur. twee temperaturen voorschrijft. Er wordt gerefereerd aan een document van de KNMP Kennisbank, microbiologische monitoring bij aseptische handelingen, uit Er is geen eigen documentatie op basis van zelf uitgevoerde groeipromotie testen ter justificatie van de keuze om slechts 1 temperatuur te hanteren voor de broedstoof gebruikt voor de omgevingsmonitoring. De beschikbare informatie is te oud en te summier Uitbestede activiteiten Contract laboratoria en zijn nu gebruikt i.p.v.. Betreffende de uitbesteding van analyses c.q. de inkoop van API s zijn er geen getekende kwaliteitsovereenkomsten met respectievelijk en aanwezig Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Er is een procedure voor klachten (PRC 404). De klachten worden maandelijks geëvalueerd door de QA apotheker; de QA apotheker sluit de klachten af. Een overzicht van klachten, met vermelding van status (open of gesloten), datum en due date en omschrijving, wordt bijgehouden in het systeem. De tevredenheid van de klagers wordt gemeten. Aan de hand van het overzicht zijn een drietal klachten (nrs. 6022; 5945 en 5944) geselecteerd en bekeken. Hierover zijn geen opmerkingen. Recall De recall procedure PRC409 v004 en de recall documentatie van recall op wegens houdbaarheidsonderzoek resultaten (groei impurities bij 3 maanden) is bekeken. In de bekeken recall documentatie is geen samenvattend rapport aanwezig, de aantallenverantwoording is niet volledig Zelfinspectie Het getekende zelfinspectie jaarplan 2017 is gezien. De procedure ( ) schrijft voor dat elke afdeling (bijv. QA, personeel, voorraadbereidingen en TD) jaarlijks wordt geaudit; bij rapportage wordt een weging gemaakt naar de zwaarte van de bevindingen (categorie 1 en 2). Verbeteracties n.a.v. de zelfinspectie worden bijgehouden. Vanwege personele problemen met auditors zijn er in 2017 tot nu toe geen zelfinspecties uitgevoerd. De rapportages van enkele audits uitgevoerd na het vorige inspectiebezoek zijn gezien. Het rapport van de audit van (voorraadbereidingen) is te summier, zodat niet te achterhalen is wat er precies bekeken is tijdens de audit. De audit van (intern onderhoud planning en uitvoer) zijn er een F136/01 Bladzijde 9 van 16

10 viertal CAPA s opgesteld die nog open staan; bij 2 bevindingen is geen categorie vermeld. - In 2017 zijn er geen zelfinspecties uitgevoerd, terwijl de procedure voorschrift dat elke afdeling jaarlijks aan bod komt. - Het rapport van de audit van (voorraadbereidingen) is te summier, zodat niet te achterhalen is wat er precies bekeken is tijdens de audit. - Bij het rapport van de audit op is bij twee bevingen geen (zwaarte)categorie vermeld en zijn de verbetermaatregelen c.q. CAPA s nog niet afgerond Distributie en verzending Bekeken/besproken: Controle afnemers Kwalificatie transporteurs Transport naar apotheken valt onder de verantwoordelijkheid van de apotheek. Transport voor spoedbereidingen voert de eigen courier van Ceban uit. leveranciers beoordeling procedure PRC406 v006 en PRC415 Uitbesteden activiteiten v005 Transportvalidatie van de eigen courier. is nog niet aanwezig. In de contracten met afnemers (apotheken) is de verantwoordelijkheid voor transport nog niet vastgelegd De kwalificatie van leveranciers van services zoals transport is onvolledig beschreven in de bestaande procedures Productdossiers Niet beoordeeld Farmacotherapeutisch alternatief Niet beoordeeld Farmacotherapeutische rationale Niet beoordeeld Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, 2017 versie Ondergetekenden beoordelen deze SMF als onvoldoende. De 24 uurs bereikbaarheid van Ceban is niet geregeld, er is niet geborgd dat recalls te allen tijde kunnen worden geïnitieerd. De normen voor de bereidingsruimten zijn niet volledig. Een typo is aanwezig: de microbiologische kwaliteit in A moet< 1 kve zijn i.p.v. 1 kve. Deze tekortkomingen in de Site Master File zijn inmiddels gecorrigeerd (plan van aanpak d.d ). 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) F136/01 Bladzijde 10 van 16

11 Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing. 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: acbg, afdeling Bureau Diergeneesmiddelen IGJ intern Bedrijf (vergunninghouder-aanvrager) European Medicines Agency Gevestigd apotheker Anders: Raad van Bestuur 14. Lijst van bijlage(n): Definitie van Significante GMP Tekortkomingen. 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er zijn de volgende belangrijke tekortkomingen geconstateerd: De volgende tekortkomingen op validatieterrein zijn geconstateerd: Procesvalidatie is niet uitgevoerd drie keer per product en werkzame stof. Procesvalidatie is alleen uitgevoerd op een worst case product. Microbiologische procesvalidatie van oogzalven is niet uitgevoerd. De validatie van, t.w. validatie voor CAPA s en changes, is nog niet uitgevoerd. Een procedure voor schoonmaakvalidatie ontbreekt. Het document voor het bepalen van toxicologische PDE ( product daily exposure ) limieten is niet geautoriseerd. Clean hold time is niet uitgevoerd voor de. In de validatie documentatie van is het traceability matrix niet volledig ingevuld. De training van nieuwe mensen is nog niet uitgewerkt en beschreven (GMP EU, Annex 15, 5) De volgende systeemprocedures zijn in onvoldoende mate toegepast: De afhandeling en vastlegging van deviaties is onvoldoende. De beschrijving van onderzoek en acties is niet altijd volledig, referenties naar eerdere deviaties, klachten is geen standaard onderdeel. Daarnaast zijn niet alle acties geadresseerd. De effectiveness check van CAPA is onvoldoende vastgelegd en daarnaast zijn er F136/01 Bladzijde 11 van 16

12 verschillende systemen in gebruik voor het vastleggen van CAPA s. De uitgevoerde impact analyse van sommige bekeken changes is niet volledig. Referenties naar onderliggende deviaties is geen standaard onderdeel van de change: o Er is een change aangemaakt voor wijziging in software, maar de impact van de verplaatsing van de is hierin niet meegenomen. o In de beoordeling van change 99 is de impact op de temperatuurmapping niet meegenomen o Change 145 is afgesloten maar de te nemen acties, zoals opvolgen in volgende batches en de impact op bestaande validatie, is niet beschreven. (GMP EU, 1.4) 15.3 Overige Het format van de uitgevoerde Product Quality Reviews is niet conform hoofdstuk 1 van de GMP (GMP EU, 1.10) In de algemene procedure rond training en opleiding ( ) is de werkwijze rond training en opleiding te summier beschreven. (GMP EU ; 4.29) Voorraadbeheer van grondstoffen is niet aanwezig, reconciliatie van verbruikte voorraad tegen de aanwezige voorraad is niet aanwezig. De werkwijze inzake just in time leveringen inclusief omgang met restant materialen is niet vastgelegd. (GMP EU 5.8) Van de schone slangen, aanwezig in spoelruimte, zijn de uiteindes niet afgedekt om hercontaminatie te vermijden. (GMP EU 5.10) De controlestappen voor het picken van het uitgangsmateriaal is onvoldoende procedureel vastgelegd en gedocumenteerd. (GMP EU 5.2) De clean hold time voor utensiliën is gesteld op 1 maand, zonder justificatie ter onderbouwing. (GMP EU, Annex 15, 10.8) De impact analyse van het ontbreken van een weegkamer op bijv. het kruiscontaminatie gevaar is te summier vastgelegd in een ongeautoriseerd- en niet gedateerd document. (GMP EU 3.13) Er is geen eigen documentatie op basis van zelf uitgevoerde groeipromotie testen ter justificatie van de keuze om slechts 1 temperatuur te hanteren voor de broedstoof die wordt gebruikt voor de omgevingsmonitoring. De beschikbare informatie is te oud en te summier. (GMP EU 4.29; Ph. Eur.) In de kwaliteitsborging van het transport ontbreken de volgende punten: Transportvalidatie van de eigen courier is nog niet aanwezig. In de contracten met afnemers (apotheken) is de verantwoordelijkheid voor transport nog niet vastgelegd De kwalificatie van leveranciers van services zoals transport is onvolledig beschreven in de bestaande procedures. (GMP, Annex 15, 6) F136/01 Bladzijde 12 van 16

13 Betreffende de uitbesteding van analyses c.q. de inkoop van API s zijn er geen getekende kwaliteitsovereenkomsten met respectievelijk en aanwezig. (GMP EU, 7.1) In 2017 zijn er geen zelfinspecties uitgevoerd, terwijl de procedure voorschrift dat elke afdeling jaarlijks aan bod komt. Het rapport van de audit van (voorraadbereidingen) is te summier, zodat niet te achterhalen is wat er precies bekeken is tijdens de audit. Bij het rapport van de audit op is bij twee bevingen geen (zwaarte)categorie vermeld en zijn de verbetermaatregelen c.q. CAPA s nog niet afgerond. (GMP EU, 9) De volgende onvolledigheden in de SMF zijn geconstateerd: De 24-uurs bereikbaarheid van Ceban is niet geregeld, er is niet geborgd dat recalls te allen tijde kunnen worden geïnitieerd. De normen voor de bereidingsruimten zijn niet volledig. Een typo is aanwezig: de microbiologische kwaliteit in A moet< 1 kve zijn i.p.v. 1 kve (GMP EU, 8.22) De controle uitgevoerd door het magazijn bij ontvangst is onvoldoende procedureel vastgelegd en gedocumenteerd. (GMP EU, ) De werkwijze omtrent het gebruik van het protocol als statusaanduiding voor de ruimte is niet procedureel vastgelegd. (GMP EU, 5.12) De volgende tekortkomingen in de omgevingsmonitoring zijn geconstateerd: Actieve luchtbemonstering in bedrijf is geen onderdeel van de omgevingsmonitoring Een evaluatieonderdeel ontbreekt in de omgevingsrapportage. Deze bestaat alleen uit een overzicht van gegevens. In SOP is de alertlimiet in A niet conform de regelgeving. Alert level is gezet op als er 2x een KVE is gevonden in A. Het onderzoek bij overschrijdingen moet verder gespecificeerd zijn. (GMP EU, Annex 1, 19-20) In de bekeken recall documentatie is geen samenvattend rapport aanwezig,de aantallenverantwoording is niet volledig. (GMP EU, ) Deeltjeskwalificatie van ruimten B en C is alleen in rust uitgevoerd en niet in bedrijf. (GMP EU, annex 1, 4) Verdere tekortkomingen Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers IGZ: F136/01 Bladzijde 13 van 16

14 15.4 Farmacotherapeutisch alternatief, farmacotherapeutisch rationale en productdossiers Farmacotherapeutisch alternatief Niet beoordeeld Farmacotherapeutisch rationale Niet beoordeeld Productdossiers Niet beoordeeld. Andere tekortkomingen en aanbevelingen: Wettelijke tekortkomingen Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Niet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteur(s) op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het ontvangen plan van aanpak als reactie op de tekortkomingen in hoofdstuk 15 is voldoende bevonden. Aanbevelingen van de inspecteur(s) voor verdere acties: De inspectie verzoekt Ceban per om een rapportage inzake de voortgang van het plan van aanpak conform de realisatietermijnen, die zijn vermeld in de rapportage van Ceban d.d Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaand concluderen de leden van het inspectieteam dat Centrale Bereidings Apotheek Nederland B.V. op het adres Kapittelweg 22, 4827 HG te Breda: Wat betreft de geïnspecteerde en beoordeelde onderdelen in de Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers IGZ: BCLA: voldoet aan de Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers IGZ voldoet aan de Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers IGZ indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen (15.2.1, en 11.14) als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan de Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers IGZ vanwege: niet voldoen aan het Circulaire onderdeel GMP niet voldoen aan het Circulaire onderdeel FA niet voldoen aan het Circulaire onderdeel FT niet voldoen aan het Circulaire onderdeel PD Het niet voldoen aan de Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door F136/01 Bladzijde 14 van 16

15 apothekers IGZ is een overtreding van artikel 18 en/of 40 van de Geneesmiddelenwet waarvoor een maatregel wordt opgelegd Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Inspecteur Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd in oprichting Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Inspecteur Organisatie: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd in oprichting F136/01 Bladzijde 15 van 16

16 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F136/01 Bladzijde 16 van 16