Eindrapport van het GMP en BCLA inspectiebezoek aan Centrale Bereidingsapotheek V.A.L. B.V. te Maastricht, op 19 oktober 2016.

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP en BCLA inspectiebezoek aan Centrale Bereidingsapotheek V.A.L. B.V. te Maastricht, op 19 oktober 2016 Utrecht, 2017

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Centrale Bereidingsapotheek V.A.L. B.V. Galjoenweg NT MAASTRICHT 2. Activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: bereiden en collegiaal doorleveren van ongeregistreerde geneesmiddelen 3. Datum van inspectie: Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) F Farmatec aanvraagnummer Registratie API EMA referentienummer Bereidende en collegiale leverende apotheek (BCLA) Meldingnummer Importeur 6. Datum vorige inspectie: 23 mei 2013 Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: F136/01 Bladzijde 2 van 14

3 7. Introductie: Korte beschrijving van het bedrijf en haar activiteiten. De Centrale Bereidingsapotheek V.A.L. B.V. te Maastricht (hierna: VAL) is gevestigd op het industrieterrein Beatrix haven in Maastricht. De apotheek bereidt geneesmiddelen op voorraad en op recept voor een apotheken van de VAL. Sinds de opname van de producten in de Z-index worden enkele van deze producten landelijk doorgeleverd. De apotheek bereidt o.a. Daarnaast zijn er aseptische preparaten die voor toediening gereed worden gemaakt, met name De bereidingsactiviteiten van VAL bestaan vooral uit gestandaardiseerde (voorraad)bereidingen. Er worden geneesmiddelen op voorraad bereid. Het aantal gestandaardiseerde ad-hoc bereidingen van geneesmiddelen bedraagt Tot het assortiment behoren tevens enkele warenwetproducten. De vorige inspectie heeft plaatsgevonden op Dit bezoek vond plaats kort nadat daarvoor c.q. op 14 en 15 november 2012 een circulaire bezoek had plaatsgevonden, waarbij belangrijke tekortkomingen en overige tekortkomingen waren geconstateerd. Sinds het laatste inspectiebezoek, is er een QC lab opgezet binnen de apotheek. De producten van VAL zijn opgenomen in de Z-index. Dit heeft ertoe geleid dat bereidingen landelijk worden afgeleverd. VAL heeft met deze apotheken een contract afgesloten. Verder is de apotheek een productieproces aan het ontwikkelen voor het bereiden van De apotheek geeft aan dat hiervan op de hoogte is. Dit product zal niet worden doorgeleverd, maar rechtstreeks aan de patiënt ter hand worden gesteld. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers, circulairenummer IGZ: Onderdelen GMP FA FT PD Ontvangen documenten: * Site Master File, SMF-B2-1.2.doc, versie 1.2 autorisatiedatum 17 MRT 2014 * Formularium Apotheekbereidingen, versie september 2016 * Assortimentsoverzicht doorgeleverde bereidingen Gestandaardiseerd voorraad 25 augustus 2015 t/m 25 augustus 2016 * Assortimentsoverzicht doorgeleverde bereidingen Gestandaardiseerd ad-hoc 25 augustus 2015 t/m 25 augustus 2016 Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use. Anders: Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers, circulairenummer IGZ. 9. Geïnspecteerde activiteiten: F136/01 Bladzijde 3 van 14

4 Onderdeel Onderdeel v 1 Farmaceutisch v 8 Klachten en recall kwaliteitssysteem (kwaliteitbeheersing) v 2 Personeel v 9 Zelfinspectie v 3 Gebouwen (ruimten) en Apparatuur v 10 Distributie en verzending v 4 Documentatie v 11 Productdossiers v 5 Productie x 12 Farmacotherapeutisch alternatief v 6 Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole) x 13 Farmacotherapeutische rationale v 7 Uitbestede activiteiten v 14 Site Master File Toelichting geïnspecteerde onderdelen De onderdelen die zijn voorzien van een V zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten: De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: *, gevestigd apotheker. *., apotheker. * (namens de directie). 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd. B1 Belangrijke processen, methodes en systemen zijn niet gevalideerd: (ref EU GMP , 6.15, Annex 11 Principle, Annex 15 36, EP 5.3.1) 1.1 Het elektronische systeem voor onder andere de statusbewaking van grondstoffen, tussenproducten en eindproducten is niet gevalideerd. 1.2 Ongeveer een kwart van alle analysemethodes op eindproduct is volgens de apotheek niet gevalideerd; de apotheek beschikt niet over een overzicht van methodes met hun validatiestatus. 1.3 Bereidingsprocessen zijn niet gevalideerd. 1.4 Schoonmaakprocessen zijn niet gevalideerd. 1.5 De effectiviteit van de toegepaste conserveermiddelsystemen in geneesmiddelen is niet onderzocht conform de EP. Het software systeem is nog steeds niet gevalideerd. Er is inmiddels een eigen kwaliteitslaboratorium ingericht. Validatie van analysemethodes is nog niet F136/01 Bladzijde 4 van 14

5 afgerond. Procesvalidatie is alleen afgerond voor het tabletteerproces. De processen voor het bereiden van nog niet gevalideerd. Schoonmaakvalidatie moet nog worden opgestart. Er is geen overzicht van de status en planning van de verschillende openstaande activiteiten. De conclusie van dit inspectiebezoek is dat tekortkoming B1 niet voldoende is gecorrigeerd. B2 Het stabiliteitsonderzoek vertoont in opzet en uitvoering tekortkomingen, (ref EU GMP 6.15, 6.23, 6.26, 6.31, 6.33) bijvoorbeeld: 2.1 Het is niet bekend of de toegepaste gehaltebepalingen in het houdbaarheidsonderzoek stabiliteitsindicerend zijn. 2.2 Een programma voor on-going stabiliteitsonderzoek ontbreekt. 2.3 Er is onvoldoende controle op het tijdig en volledig uitvoeren van de stabiliteitstesten op de geplande tijdstippen. De houdbaarheid is voor alle bereidingen gebaseerd op literatuurgegevens. De meeste gehaltebepalingen zijn niet gevalideerd, hetgeen het houdbaarheidsonderzoek ophoudt. Voor slechts producten ( ) is houdbaarheidsonderzoek ingezet en uitbesteed aan het LNA; tussentijdse rapportages van het houdbaarheidsonderzoek van deze producten zijn niet vastgelegd. Er is een voorlopige planning gemaakt voor het inzetten van houdbaarheidsonderzoek op basis van een risicoanalyse, die door de gevestigd apotheker is getekend op 7 oktober De planning voor het houdbaarheidsonderzoek is te optimistisch en onbetrouwbaar omdat geen rekening is gehouden met het feit dat de analysemethodes nog niet zijn gevalideerd. De planning van het houdbaarheidsonderzoek heeft alleen betrekking op een gedeelte van de hoog-risico bereidingen, voor de resterende bereidingen is nog geen planning gemaakt. De realisatietermijnen voor hoog-risico bereidingen zijn te lang (Q3, 2017). De conclusie van dit inspectiebezoek is dat tekortkoming B2 niet is gecorrigeerd. B3 Op voorraadbereidingen, met uitzondering van tabletten, wordt slechts steekproefsgewijs een vrijgifte analyse uitgevoerd. (ref EU GMP 1.1 VII, 1.3 V, 6.3) Op voorraadbereidingen wordt altijd een vrijgifte analyse uitgevoerd, maar doordat slechts weinige of geen analysemethodes zijn gevalideerd is de tekortkoming onvoldoende gecorrigeerd. De conclusie van dit inspectiebezoek is dat tekortkoming B3 onvoldoende is gecorrigeerd. B4 De voorzieningen om de gewenste ruimtecondities te kunnen waarborgen, zijn onvoldoende (ref EU GMP 3.14, 3.19), bijvoorbeeld: 4.1 De drukverschillen van kritische ruimtes worden niet gemonitord. 4.2 De toegangsdeuren van kritische ruimtes zoals bijvoorbeeld de weegruimtes, zijn niet voorzien van een interlock systeem. 4.3 Er bestaat onvoldoende scheiding tussen de uitvul/verpakafdeling met luchtbehandeling en het magazijn voor verpakkingsmaterialen zonder luchtbehandeling. 4.4 De koelruimte voor de opslag van eindproducten is niet gekwalificeerd door middel van onder andere een temperatuurverdelingstudie. De drukverschillen worden dagelijks geregistreerd in logboeken. Tijdens de inspectie is geconstateerd dat de clean room kleedsluizen een te hoge druk hebben, hierop zijn geen acties ondernomen. Er is geen alarmering bij afwijkingen in de druk. Er is nog geen gebouwbeheer systeem geïmplementeerd. De weegruimtes zijn inmiddels voorzien van een interlock systeem, deze bevinding is gecorrigeerd. Er is inmiddels een scheiding aangebracht tussen de uitvul/verpakafdeling en het magazijn voor verpakkingsmaterialen, deze bevinding is gecorrigeerd. De koelruimte voor de opslag van eindproducten is inmiddels gekwalificeerd, deze bevinding is gecorrigeerd. Het temperatuurverdelingsprotocol was getekend in augustus 2015, een jaar later is dit voor de koelcel uitgevoerd door F136/01 Bladzijde 5 van 14

6 De conclusie van dit inspectiebezoek is dat tekortkoming B4 gedeeltelijk is gecorrigeerd, maar dat er nieuwe tekortkomingen zijn gesignaleerd die wijzen op onvoldoende beheersing van de ruimte condities. Zie ook paragraaf 15 van dit rapport Farmaceutisch Kwaliteitssysteem (kwaliteitbeheersing) GMP veranderingen/projecten binnen de organisatie worden onvoldoende vastgelegd in het kwaliteitsysteem. Het opzetten van een kwaliteitscontrolelaboratorium is niet gedocumenteerd als een change. Het uitvoeren van het project plan validatie is niet vastgelegd als een change/ afwijking/capa. Er is nog geen management review beschikbaar. In 2015 is wel een kwaliteitsrapportage geschreven, deze is ingezien. De onderwerpen in de rapportage zijn o.a. een evaluatie van afwijkingen, klachten, CAPA s, OOSen, recalls en microbiologisch monitoring data. Bouillonsimulatie data is niet opgenomen in de rapportage. Er zijn geen vervolgacties gedefinieerd n.a.v. deze kwaliteitsrapportage. De uitvoer van deze kwaliteitsrapportages is niet beschreven in een procedure. PQRs zijn nog niet uitgevoerd. De opzet van de PQRs is mondeling toegelicht, er zullen PQRs geschreven worden gegroepeerd op actieve stof. Planning is om dit in 2016 op te starten. Een overzicht van afwijkingen gelogd in 2016 is ingezien, merendeel is afgerond. De volgende afwijkingen zijn ingezien: problemen met vulgraad tijdens tabletteren < 93.9%, discrepantie in totaal hoeveel geproduceerde tabletten niet conform protocol, kve s gezuiverd water te hoog, onderzoek n.a.v. op acceptance value voor uniformity of dosage units is gezien In het algemeen is het onderzoek n.a.v. afwijkingen summier vastgelegd Personeel Personeel voor verpakkingsactiviteiten is gescheiden van personeel voor bereidingsactiviteiten. De productiemedewerkers worden voor niet steriele bereidingen gekwalificeerd per toedieningsvorm. Elk jaar wordt voor ad hoc bereidingen een herkwalificatie gedaan door het uitvoeren van een proefbereiding per toedieningsvorm. Enkele kwalificatiedossiers zijn ingezien, hierover zijn geen opmerkingen. Voor voorraadbereidingen wordt alleen een initiële kwalificatie uitgevoerd, de kwalificatiestatus wordt besproken met de medewerkers in de jaarlijkse functioneringsgesprekken. Voor de kwalificatie van medewerkers voor het aseptisch handelen wordt jaarlijks een bouillonsimulatie gedaan ( ). Voor twee medewerkers ( ) is de kwalificatie ingezien. Voor beide werknemers gold dat er in 2014 en 2016 een bouillonsimulatie was gedaan. In 2015 had geen kwalificatie op basis van bouillonsimulatie plaatsgevonden. Deze afwijking van de eigen procedure was niet als afwijking behandeld Gebouwen en apparatuur Er is een rondgang gemaakt door de faciliteiten. Grondstoffen worden ontvangen door het scannen van de barcode van de leverancier. Er wordt een barcode gegeven aan iedere charge grondstof die binnenkomt, dit wordt geregistreerd in het computersysteem. Grondstofmagazijn en monstername ruimte zijn gezien. De monstername vindt plaats in een stofafzuigkast met behulp van wegwerplepels en wegwerppipetten. De identiteitscontrole van binnenkomende grondstoffen wordt gedaan op 1 pot als een charge uit meerdere potten bestaat voor grondstoffen geleverd door een gekwalificeerde leverancier. Identiteit wordt alleen bij een 1 e ontvangst van dezelfde charge gecontroleerd. Indien de leverancier van werkzame stoffen niet gekwalificeerd is dan wordt een mengmonster naar het LNA gestuurd voor volledige inkeuring. Onderhoud van apparatuur wordt beheerd via het. Hierin is een overzicht opgenomen met per apparaat een beheerder en data waarop onderhoud moet plaatsvinden. In de quarantaine ruimte voor de grondstoffen wordt keer per dag de temperatuur genoteerd in het logboek. Een gebouw beheerssysteem is nog niet geïmplementeerd. Temperatuur mapping is alleen F136/01 Bladzijde 6 van 14

7 uitgevoerd in de koelcel en nog niet in andere opslagruimten. Mortieren en andere utensiliën zijn in magazijn geplaatst zonder dat deze zijn beschermd tegen hercontaminatie. Er is geen aanduiding hoe lang de utensiliën er al staan. Er zijn weegkamers. Balansen worden... extern gecalibreerd. Er is een logboek per apparaat. Elke dag worden de gewichten gecontroleerd met gewichten, die periodiek geijkt worden (incl. certificaten). Er wordt geen volgorde van afwegen aangehouden om de kans op crosscontaminatie te verlagen i.e. afwegen van niet werkzame stoffen voor werkzame stoffen. Er is een microbiologisch monitoring programma voor de geclassificeerde bereidingsruimten inclusief de kleedsluizen. In de D ruimten wordt. sedimentatieplaatsjes ingezet, contact plaatjes worden gedaan. In de LAF kasten worden contactafdrukken afgenomen. De D ruimten zijn initieel gekwalificeerd, periodieke herkwalificatie vindt niet plaats. LAF kasten worden jaarlijks gekwalificeerd. De drukken van de geclassificeerde bereidingsruimtes worden geregistreerd in een logboek. Tijdens de inspectie is geconstateerd dat de D sluis een te hoge druk heeft (+60 Pa i.p.v. +20 Pa). Hierbij bleek dat dit al het gehele jaar zo geregistreerd was in het logboek, zonder dat actie was ondernomen op deze afwijking. Voor de D sluis voor risicovolle stoffen geldt ook dat de druk afwijkt van de gewenste druk (is +36 i.p.v. +10), zonder dat maatregelen zijn getroffen. De afwijkingen procedure is niet in gang gezet. In de omkleedsluizen is geen spiegel aanwezig. Voor de niet steriele bereidingen zijn er afzonderlijke ruimten voor tabletteren, mengen en droogstoof, de laatste ruimte wordt weinig gebruikt. Apparatuur voor de hardheidsbepaling van tabletten wordt niet periodiek gecalibreerd. Bij aanschaf eind 2013 is alleen een IQOQ gedaan. De droogstoof wordt niet gekalibreerd. Er wordt geen periodieke onderhoud uitgevoerd op granulaatmenger. Er zijn ruimten voor respectievelijk de bereiding van dermatica en suppositoria en vloeistoffen. De ruimte voor risicovolle stoffen wordt uitsluitend gebruikt voor de niet gestandaardiseerde individuele bereiding van op basis van een verklaring ondertekend door de voorschrijver Documentatie Met de afnemende apothekers zijn overeenkomsten opgesteld. Dit is geverifieerd voor enkele apotheken, hierover zijn geen opmerkingen. De volgende productiedocumentatie is ingezien: Bereidingsprotocol en beoordelingsformulier..., gestandaardiseerde ad hoc bereiding. Batchdocumentatie en Product dossier (2011)..., voorraadbereiding. Het aanvullen van de oplossing tot een bepaald gewicht wordt niet door een 2 e persoon gecontroleerd. Het afvullen en verpakken wordt in dezelfde ruimte uitgevoerd. De controle op de schoonmaak en line clearance van de ruimte alvorens verpakkkingsactiviteiten worden uitgevoerd is niet vastgelegd. De instructie dat verpakkingsmaterialen pas de ruimte mogen betreden na het afronden van het afvullen is niet gedocumenteerd. Batchdocumentatie en Product dossier (2015), voorraadbereiding Er zijn geen specificaties voor de hardheid vastgelegd, voor de parameter dikte zijn geen grenzen maar een absolute waarde gegeven. Batchdocumentatie en Product dossier (2011) In de betreffende product dossiers komen de eind product specificaties niet overeen met de specificaties op het analyseprotocol Productie Validatie Een Validatie Master Plan is aanwezig waaronder validatieplannen vallen. Apparatuurkwalificatie is uitgevoerd voor apparatuur gebruikt voor het tabletteerproces maar nog niet F136/01 Bladzijde 7 van 14

8 afgerond voor de vloeibare en halfvaste toedieningsvormen. Het software systeem wordt o.a. gebruikt voor het inklaren van grondstoffen, statusbewaking materialen/producten, de uitgifte van bereidingsprotocollen, onderhoudsplanning apparatuur. Computervalidatie voor het is nog niet uitgevoerd, protocol is gereed voor uitvoering. Analytische validatie en procesvalidatie zijn uitgevoerd voor het tabletteerproces maar nog niet afgerond voor de vloeibare en halfvaste toedieningsvormen. Schoonmaakvalidatie is nog niet uitgevoerd, een algemene opzet voor schoonmaakvalidatie is aanwezig. Er worden geen verificatiemonsters genomen, apparatuur wordt alleen visueel bekeken. Een planning en statusoverzicht van de openstaande validatie activiteiten is niet aanwezig Kwaliteitsbewaking Het kwaliteitscontrolelaboratorium is verantwoordelijk voor de uitvoer van de volgende activiteiten: Het analyseren van binnenkomende grondstoffen, identiteit van grondstoffen wordt vastgesteld met IR. Het analyseren van voorraadbereidingen t.b.v. de vrijgifteanalyse. Het uitvoeren van analyses t.b.v. validaties. Het uitvoeren van analyses t.b.v. stabiliteitsonderzoeken. Er is een inwerkprogramma voor de medewerkers. Diverse labapparatuur is aanwezig, t.w. ). Alle aanwezige apparatuur is IQ en OQ gekwalificeerd. Preventief onderhoud wordt niet voor alle apparatuur uitgevoerd, bijv. niet voor. Primaire standaarden cf. Ph Eur worden ingekocht. De PLOF kast bleek vol, waardoor producten ook buiten de PLOF kast worden opgeslagen. Er is een procedure voor microbiologische monitoring van aseptische handelingen. Microbiologische monitoring van lucht, oppervlak en handen vindt plaats. Er is bereidingsperiode per dag. In de werkruimte (klasse A) wordt een sedimentatieplaat ingezet bij elke bereidingsperiode. Handschoenafdrukken, alleen van de dominante hand, worden na elke bereidingsperiode afgenomen. Bouillonsimulaties worden dagelijks aan het eind van de dag uitgevoerd, alternerend van een cassette of een spuit. Voor de microbiologische monitoring van klasse A ruimten wordt een alert limiet van < 0,75 kve en een actielimiet van < 1 kve aangehouden. Voor het vaststellen van of aan deze eisen wordt voldaan worden de metingen van een jaar gemiddeld. Voor de uitvoer van houdbaarheidsonderzoeken is een risicoanalyse uitgevoerd, houdbaarheidsonderzoeken zijn ingezet voor de meest risicovolle producten, de planning voor de andere producten is niet duidelijk. HPLC wordt keer per jaar geherkwalificeerd, de laatste kwalificatie is ingezien, hierover zijn geen opmerkingen geplaatst. Er is geen systeem voor het periodiek controleren op aanpassingen in de Ph.Eur/ LNA Uitbestede activiteiten Voor uitbestede activiteiten wordt een contract afgesloten. Bij controle bleek dat dit niet altijd het geval is. Met schoonmaakbedrijf ECS is nog geen contract afgesloten terwijl er wel al diensten van dit bedrijf worden afgenomen. Er heeft ook nog geen training van de schoonmakers plaatsgevonden. Met meerdere firma s die het onderhoud doen (bijv. ) is geen contract afgesloten. Met de firma dat het onderhoud van de mengers verzorgd, is wel een contract afgesloten. Er is een procedure voor leveranciersbeoordeling, gedateerd De procedure geeft aan dat er wordt gewerkt met een leveranciersdossier. Hierbij wordt rekening gehouden met meldingen m.b.t. leveranciers, de beoordeling van de prestaties en de klachten. is de hoofdleverancier voor API s. Er wordt gewerkt met leveranciers die zijn geaudit door KNMP/NVZA en als betrouwbaar zijn beoordeeld, een lokale beoordeling door VAL vindt plaats. VAL betrekt ook producten van, een broker die API s betrekt direct van de leverancier. Er wordt steeds een monster naar het LNA gestuurd. Als het resultaat van de analyse voldoet wordt de leverancier aan de lijst van goedgekeurde leveranciers toegevoegd. F136/01 Bladzijde 8 van 14

9 11.8 Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Niet beoordeeld Zelfinspectie De interne audit planning van 2016 is ingezien, alles is conform planning uitgevoerd. Een aantal auditformulieren is niet volledig ingevuld, acties voor hertraining zijn niet vastgelegd, acties zijn in het algemeen summier beschreven Distributie en verzending Niet beoordeeld Productdossiers Procedure opstellen product dossier (CBA-P ) is ingezien. Volgens de procedure worden voor gestandaardiseerde ad hoc bereidingen ook een product dossier geschreven. In de praktijk wordt dit niet uitgevoerd maar bestaat voor dit type bereidingen het dossier uit een het formulier beoordeling aanvraag gestandaardiseerde bereiding en het bereidingsprotocol Farmacotherapeutisch alternatief Niet beoordeeld Farmacotherapeutische rationale Niet beoordeeld Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, nummer SMF-B2-1.2.doc, versie 1.2 autorisatiedatum 17 maart Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende/onvoldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Betreffende : sinds de brief van de inspectie d.d hebben geen afleveringen van meer plaatsgevonden. De laatste afleveringen van VAL waren op Betreffende : deze afleveringen vinden altijd individueel plaats en uitsluitend indien er een artsenverklaring aanwezig is waaruit blijkt dat er voor deze paar patiënten geen therapeutische alternatieven op de markt zijn. Documentatie is ingezien, hierover zijn geen opmerkingen Wettelijke bepalingen (bevindingen) Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing. F136/01 Bladzijde 9 van 14

10 12.4 Monstername door inspecteur Niet van toepassing. 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Gevestigd apotheker Anders: Raad van Bestuur 14. Lijst van bijlage(n): Bijlage: Definitie van Significante GMP Tekortkomingen. 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke De belangrijke tekortkomingen van de inspectiebezoeken van 14 en 15 december 2012 en 23 mei 2013 zijn nog niet opgelost. De realisatietermijnen zoals gemeld door VAL in het plan van aanpak aan IGZ zijn niet gehaald. [EU GMP, 1.4, xiv] Er zijn tekortkomingen op het terrein van validatie [EU GMP, annex 15, paragraaf 1] - Het software systeem, is nog steeds niet gevalideerd. - Validatie merendeel van analysemethodes is niet afgerond. - Validatie van productieprocessen halfvaste en vloeibare toedieningsvormen nog niet uitgevoerd. - Schoonmaakvalidatie nog niet opgestart. - De planning en status van de verschillende validatieactiviteiten is niet inzichtelijk Het stabiliteitsonderzoek van voorraadbereidingen is nog nauwelijks opgestart. [EU GMP, ]: - Houdbaarheid is voor alle bereidingen gebaseerd op literatuurgegevens. - Voor slechts producten (waarvan een product in 5 sterktes) is houdbaarheidsonderzoek ingezet en uitbesteed aan het LNA; tussentijdse rapportages van het houdbaarheidsonderzoek van deze producten zijn niet vastgelegd. - De planning voor het houdbaarheidsonderzoek is te optimistisch en onbetrouwbaar omdat geen rekening is gehouden met het feit dat de analysemethodes nog niet zijn gevalideerd. De planning van het houdbaarheidsonderzoek heeft alleen betrekking op een gedeelte van de hoogrisico bereidingen, voor de resterende bereidingen is nog geen planning gemaakt. F136/01 Bladzijde 10 van 14

11 - De realisatietermijnen voor hoog-risico bereidingen zijn te lang (Q3, 2017) Het kwaliteitssysteem vertoont significante tekortkomingen [EU GMP, hoofdstuk 1]: - PQRs zijn nog niet uitgevoerd. - Een management review is nog niet aanwezig. - Het onderzoek en beschrijving van changes, afwijkingen en acties wordt te summier vastgelegd. - GMP veranderingen/projecten binnen de organisatie worden niet altijd vastgelegd in het kwaliteitsysteem. Het opzetten van een kwaliteitscontrolelaboratorium is niet gedocumenteerd als een change. Het uitvoeren van het project plan validatie is niet vastgelegd als een change/ afwijking/capa De monitoring van belangrijke voorzieningen vertoont tekortkomingen [EU GMP, hoofdstuk 3, annex 1]: - De drukken van de cleanrooms worden onvoldoende gemonitord. Tijdens de inspectie is geconstateerd dat de clean room kleedsluis een te hoge druk heeft (+56 Pa i.p.v. +20 Pa). Hierbij bleek dat dit al het gehele jaar zo was, zonder dat actie was ondernomen op deze afwijking. - De achtergrondruimte met ruimteclassificatie D worden niet jaarlijks geherkwalificeerd. - Voor de ruimte voor risicovolle stoffen geldt ook dat de druk afwijkt van de gewenste druk (is +36 i.p.v. +10), zonder dat maatregelen zijn getroffen. De afwijkingen procedure is niet in gang gezet. - Er is geen alarmering bij afwijkingen in de druk. - De temperatuur monitoring schiet tekort. Er is geen gebouw beheersysteem. In de opslagruimtes, zoals bijv. het quarantaine magazijn en de koelkasten, is geen temperatuurmapping uitgevoerd. - Monitoring van actielimieten bij overschrijdingen van de environmental monitoring is niet conform annex 1. Overschrijdingen worden niet als afwijking behandeld Overige Bij twee medewerkers bleek de procedureel voorgeschreven jaarlijkse bouillonsimulatie voor de kwalificatie voor aseptische handelingen in 2015 niet te hebben plaatsgevonden. [EU GMP, annex 1] Met schoonmaakbedrijf is nog geen contract afgesloten terwijl er wel al diensten van dit bedrijf worden afgenomen. Met meerdere firma s die het onderhoud doen ( ) is eveneens geen contract afgesloten. [EU GMP, hoofdstuk 7] De identiteitscontrole van binnenkomende grondstoffen wordt gedaan op 1 collo c.q. pot als een charge uit meerdere potten bestaat. [EU GMP annex 8.2] Mortieren en andere utensiliën zijn in magazijn geplaatst zonder dat deze zijn beschermd tegen hercontaminatie. Er is geen aanduiding hoe lang de utensiliën er al staan. [EU GMP, hoofdstuk 3] Actielimieten voor microbiologische overschrijdingen in A zijn niet conform Annex 1. [EU GMP, annex 1.19] Voor de microbiologische monitoring van klasse A ruimten wordt een alert limiet van < 0,75 kve en een actielimiet van < 1 kve. Voor het vaststellen van of aan deze eisen wordt voldaan worden de metingen van een jaar gemiddeld. F136/01 Bladzijde 11 van 14

12 Er wordt geen volgorde van afwegen aangehouden om de kans op crosscontaminatie te verlagen i.e. afwegen van niet werkzame stoffen voor werkzame stoffen. [EU GMP, hoofdstuk 5] Calibratie, preventieve onderhoudsschema is niet aanwezig voor alle productie - en analyse apparatuur. [EU GMP, hoofdstuk 6] De volgende onvolledigheden zijn geconstateerd in de bereidingsvoorschrift van : - Het aanvullen van de oplossing tot een bepaald gewicht wordt niet door een 2 e persoon gecontroleerd. - De controle op de schoonmaak en line clearance van de ruimte alvorens verpakkingsactiviteiten worden uitgevoerd is niet vastgelegd. - De instructie dat verpakkingsmaterialen pas de ruimte mogen betreden na het afronden van het afvullen is niet gedocumenteerd. [EU GMP, hoofdstuk 4] De volgende onvolledigheden zijn geconstateerd in de product dossiers - De eind product specificaties in de product dossiers komen niet overeen met de specificaties op het analyseprotocol. - Er worden voor ad hoc gestandaardiseerde bereidingen geen product dossiers opgesteld. [circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers, circulairenummer IGZ] Er is geen systeem voor het periodiek controleren op aanpassingen in de Ph.Eur/ LNA. [EU GMP, hoofdstuk 6, 6.15] Verdere tekortkomingen circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers, circulairenummer IGZ: 15.4 Farmacotherapeutisch alternatief, farmacotherapeutisch rationale en productdossiers Farmacotherapeutisch alternatief Niet beoordeeld Farmacotherapeutisch rationale Niet beoordeeld Productdossiers Product dossiers zijn niet up-to-date. Er is een discrepantie tussen de specificaties en wat daadwerkelijk getest wordt. Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen Niet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Het plan van aanpak zal worden besproken met Centrale Bereidingsapotheek V.A.L. B.V., gezien de vragen die dit plan van aanpak bij de inspectie oproept. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Zie separate brieven van de inspectie. F136/01 Bladzijde 12 van 14

13 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Centrale Bereidingsapotheek V.A.L. B.V., locatie Galjoenweg 79, 6222 NT MAASTRICHT wat betreft de geïnspecteerde activiteiten onder de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ.: voldoet aan de Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers, circulairenummer IGZ. voldoet aan de Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers, circulairenummer IGZ.indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan de Circulaire handhavend optreden bij collegiaal doorleveren van eigen bereidingen door apothekers, circulairenummer IGZ vanwege: niet voldoen aan het Circulaire onderdeel GMP niet voldoen aan het Circulaire onderdeel FA niet voldoen aan het Circulaire onderdeel FT niet voldoen aan het Circulaire onderdeel PD Het niet voldoen aan de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ is een overtreding van artikel 18 en/of 40 van de Geneesmiddelenwet waarvoor een maatregel wordt opgelegd. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend Specialistisch Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend Specialistisch Inspecteur Organisatie: IGZ F136/01 Bladzijde 13 van 14

14 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F136/01 Bladzijde 14 van 14