Albert Schweitzer Ziekenhuis t.a.v., Raad van Bestuur Postbus AK DORDRECHT. Datum 6 november 2014 Onderwerp GMP-Z inspectie.

Transcriptie

1 > Retouradres Postbus GR Utrecht Albert Schweitzer Ziekenhuis t.a.v., Raad van Bestuur Postbus AK DORDRECHT Geneesmiddelen En Medische Technologie St. Jacobsstraat BS Utrecht Postbus GR Utrecht T F Datum 6 november 2014 Onderwerp GMP-Z inspectie Inlichtingen bij Ons kenmerk V /Pr8/ / Uw kenmerk Geachte heer, Uw brief 21juli 2014 In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport vroeg ik u om uiterlijk 21 juli 2014 een plan van aanpak toe te sturen. U heeft dat gedaan op 21 juli Uw brief heeft mijn brief gekruist van 24 juli (abusievelijk gedateerd 24 januari) waarmee ik de gecorrigeerde versie van het rapport (in onze termen de definitieve versie ) opstuurde met daarin correcties van enkele feitelijke onjuistheden. Bij de correcties hebben wij tekortkoming anders geformuleerd. Ons nieuwe punt is: Uit het nagestuurde analyseverslag van onder andere de content uniformity bepaling van charge blijkt dat één van de vier deelcharges niet aan de interne eisen voldoet. Deze OOS is afgedaan zonder een onderzoek in te stellen naar de oorzaak. (GMP 6.32). Gelet op de verwarring over dit punt en de kwaliteit van uw overige antwoorden gaan wij er van uit dat de tekortkoming door u wordt gecorrigeerd en dat preventieve maatregelen genomen worden. Onze reactie op uw plan van aanpak is als volgt : uw reactie op dit punt bevat een toelichting op de noodzaak om een waterpunt te hebben in de C-ruimtes. Echter, wij zijn van mening dat voorspoelen en naspoelen niet in dergelijke ruimten dient te gebeuren, en als het al noodzakelijk is bij vaste apparatuur, dan moet het water aflopen via leidingen en niet via een gootsteen. We zullen het eindoordeel hier niet van af laten hangen, maar zullen het punt bij de volgende inspectie opnieuw beoordelen : de benodigde verbouwing wordt hier afhankelijk gesteld van de beslissing van de RvB op de investeringsaanvraag. Wij verzoeken u om uiterlijk 31 december 2014 aan ons te laten weten welke beslissing de RvB heeft genomen. Op grond van uw plan van aanpak is geconcludeerd dat het GMP-Z niveau, voor wat betreft de geïnspecteerde activiteiten/onderwerpen, in uw ziekenhuis voldoende is. F143/01 Pagina 1 van 2

2 Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of uw plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Met deze brief sluit ik het inspectiebezoek van 21 mei 2014 af. In de aanbiedingsbrief bij het conceptrapport van 23 juni 2014 is vermeld dat de Inspectie naast het eindrapport ook de afsluitingsbrief van dit inspectiebezoek op haar site zal zetten. Op die manier zal alle informatie over deze inspectielocatie in het kader van dit inspectietraject via internet beschikbaar zijn. Ons kenmerk V /Pr8/ / Datum 6 november 2014 Hoogachtend, Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur c.c.:, ziekenhuisapotheker F143/01 Pagina 2 van 2

3 Inspectierapport 1.Geïnspecteerde ziekenhuisapotheek Albert Schweitzer Ziekenhuis Albert Schweitzerplaats AT Dordrecht 2. Activiteiten Niet steriele individuele bereidingen Niet steriele voorraadbereiding Steriele voorraad bereiding van ampullen Steriele voorraad bereiding van infusen Steriele voorraad bereidingen overig Aseptische individuele bereiding van cytostatica Aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Aseptische individuele bereidingen overig Aseptische voorraadbereidingen Medische gassen Controle laboratorium Anders, nl.: n.v.t. 3. Datum van inspectie 21 mei Inspectieteam, coördinerend/specialistisch senior inspecteur voor de Gezondheidszorg, coördinerend/specialistisch senior inspecteur voor de Gezondheidszorg 5. Referenties Niet van toepassing. 6. Introductie In een nieuw deel van het ziekenhuis is een nieuwe bereidingsafdeling in gebruik genomen op 1 november Vanwege waterschade is de verhuizing enkele maanden uitgesteld geweest. Het nieuwe deel van de apotheek ligt op de eerste verdieping. Aseptische bereidingen van TPV en cytostatica zijn eind november 2013 opgestart. Het laboratorium, de bemonsteringsruimte en een magazijn bevinden zich in de oudbouw. De apotheek levert de farmaceutische zorg voor het Albert Schweitzer Ziekenhuis, en enkele andere instellingen. Daarnaast produceert de apotheek geneesmiddelen voor andere apotheken en fungeert in dit kader als grootbereider. De apotheek heeft een omvangrijk productie assortiment. Zo produceert circa 130 voorraadbereidingen. 7. Vorige inspectie De vorige inspectie waarbij is getoetst aan de GMP-Z norm heeft plaatsgevonden op 26 en 27 oktober Zie rapport /pr8/HS/nd d.d. 7 december Het resultaat van deze inspectie was GMP-Z voldoende. De vorige inspectie waarbij o.a. is getoetst aan de GMP norm heeft plaatsgevonden op 23 november Het definitieve rapport is voorzien van kenmerk /vgr28423/pr8/HS/cs. Het resultaat van deze inspectie was GMP voldoende. 8. Doel en reden van de inspectie GMP-Z GDP GCP GcLP Melding Op verzoek van: nvt Routine Productspecifiek: nvt 1 van 8

4 9. Geïnspecteerde afdelingen / onderwerpen Voor gedetailleerde informatie wordt verwezen naar de tabel in paragraaf 11 Ontvangen documenten: Site Master File Afdeling Bereidingen en Laboratorium, versie 1 januari Bij inspectie aanwezige medewerkers Raad van Bestuur (nabespreking) Ziekenhuisapotheker Hoofd Apotheek Ziekenhuisapotheker Laboratorium en vrijgifte Ziekenhuisapotheker Bereidingen Ziekenhuisapotheker Distributie Kwaliteitsfunctionaris Secr. Kwaliteitsbureau Medewerker QA/analist 11. Geïnspecteerde onderdelen Onderdeel Onderdeel 1 Faciliteiten Nvt 14 Aseptische bereiding van Radiofarmaca 2 Validatie 15 (Parametrische) vrijgifte 3 Productdossier 16 Kwaliteitsbeleid 4 Systeemprocedures - change control - afwijkingen - out of specificaties 17 Documentatie - batchdocumentatie - kwaliteitssysteem - logboeken 5 Uitbestedingen 18 Druk- en/of temperatuurbeheersing 6 Wegen en controle identiteit / kwantiteit 19 Microbiologische monitoring 7 Monstername/bemonstering 20 Quarantainebeleid / status product 8 Zelfinspectie - 21 Schoonmaak - 9 Schouwen / deeltjescontrole - 22 Leveranciersbeoordeling 10 Medische gassen 23 Kwaliteitscontrole - 11 Niet steriele productie - 24 Opleiding en training 12 Steriele productie - 25 Klachten 13 Aseptische bereiding van Cytostatica / TPV Toelichting geïnspecteerde onderdelen - 26 Recall De onderdelen die zijn voorzien van een zijn onderwerp geweest van inspectie. Onderdelen met nvt zijn niet (meer) van toepassing. De onderdelen die zijn voorzien van een - zijn niet geïnspecteerd. In de onderstaande tabel is een korte toelichting opgenomen op o.a. de scope van enkele geïnspecteerde onderwerpen. 2 van 8

5 Ad 1 Bemonstering van grondstoffen gebeurt in een ruimte buiten het nieuwe blok. De temperatuur wordt daar niet bewaakt. Er is geen kleedprocedure en geen bemonsteringsprocedure. Uit het logboek blijkt dat actieve stoffen worden afgewogen vóór inactieve stoffen. De weegkamer binnen het steriele blok is in feite een magazijn. Een flacon methyleenblauw werd gezien die op was aangeprikt. Er zijn geen instructies voor de houdbaarheid van steriele halffabrikaten. In de weegruimte wordt een afzuigarm gebruikt bij het afwegen van grote hoeveelheden. Voor het schoonmaken van de arm is geen SOP geschreven. Er is geen statusaanduiding per ruimte of apparaat. Er is niet bepaald hoe lang een schone ruimte of schone apparatuur geacht wordt schoon te blijven (clean hold time). Evenmin is een dirty hold time bepaald. Er is zeep en papieren handdoekjes aanwezig in de ruimten voor steriele productie. Ad 2 Voor de nieuwbouw is een Validatie Master Plan (versie 6.5 d.d , uiteindelijk geautoriseerd ) gemaakt, dat deel uitmaakt van het overkoepelende VMP. Via een gesystematiseerd proces van impact assessment is de mate van GMP-impact van apparaten en processen beoordeeld. Het valt op dat de luchtbehandelingsinstallatie voor de B en C-ruimten niet in het VMP is opgenomen. De reden hiervoor is dat het als gebouwgebonden systeem is opgeleverd door de installateur. Gedetailleerde documentatie van de commissioning en validatie van de HVAC is gezien. De installatie is geaccepteerd per Hervalidatie vindt jaarlijks plaats en zal voor het eerst in het najaar van 2014 uitgevoerd worden. De OQ en PQ van de ringleiding voor WFI is gezien. Na vrijgifte op is routinemonitoring gestart. De resultaten daarvan zijn ingezien en geven aan dat de installatie in orde is. De validatie van de softwaresystemen (weegsysteem) en (cytostatica voorschriften en bereiding) is beoordeeld. De documentatie is zeer uitgebreid en biedt een goed beeld van het functioneren van de systemen. is op geaccepteerd, en op Het beheer van dit systeem gaat over naar de ICT afdeling van het ziekenhuis, waarvoor een QA Agreement in de maak is. Ad 3 Er zijn productdossiers voor de ongeveer 130 gestandaardiseerde bereidingen die gemaakt worden. Ad 5 Sterilisatie van utensiliën is uitbesteed aan de CSA. Er bestaat echter geen Quality Agreement. Met andere partijen, zoals de (steriliteitstesten) bestaan Quality Agreements. In het geval van dateert dit contract van Er wordt niet vastgelegd dat een contract geen herziening behoeft. Geadviseerd is om dit in de Management Review te doen (waarin een deel van de PQR is opgenomen). Ad 6 Voor de controle op kwantiteit en identiteit van de gebruikte grondstoffen wordt een geautomatiseerd systeem gebruikt. Het systeem wordt door de apotheek als valide beschouwd. Ad 7 De bemonstering van grondstoffen in de oude faciliteiten is beoordeeld aan de hand van het opvragen van procedures en registraties op het gebied van bemonsteren, schoonmaak en kledingregiem. Ad 8 In de apotheek worden micro-audits uitgevoerd. Deze audits worden uitgevoerd door niet formeel gekwalificeerde medewerkers aan de hand van vragensets die door de ziekenhuisapothekers zijn opgesteld. Voor veel GMP gerelateerde onderwerpen zijn geen vragenlijsten beschikbaar en is geen zelfinspectie uitgevoerd. De resultaten van audits worden beoordeeld en verwerkt in een actieplan waarbij verantwoordelijken en deadlines worden toegekend. Een overzicht met openstaande tekortkomingen is aanwezig. 3 van 8

6 Ad 10 Ad 12 Ad 13 Ad 15 Ad 16 Ad 17 Ad 18 Ad 19 Ad 23 Leveringen van medicinale zuurstof in bulk wordt door de Technische Dienst gecontroleerd en vervolgens vrijgegeven door de ziekenhuisapotheker. Bij de levering controleert de technische dienst o.a. het opleggernummer en het certificaat. De leidingnetwerken voor medicinaal zuurstof en perslucht voor de beademing van patiënten zijn in kaart gebracht. Meetresultaten zijn beschikbaar van de meest kritische punten. Een bemonsteringsschema voor de toekomst wordt momenteel opgesteld. Bij mutaties van het leidingnetwerk is de apotheker verantwoordelijk voor de vrijgifte ervan. Een ph-meter in de oplosruimte stond in een niet-geëtiketteerde fles. Bij de ROTA ampullenvulmachine ontbreekt het apparaatvoorschrift en de schoonmaakinstructie. De voorschriften voor cytostatica komen uit het gevalideerde systeem. Er zijn 185 protocollen aanwezig. Voorschrijven buiten een protocol is onmogelijk. Gereedgezette cytostatica worden voor meerdere patiënten in één open bak opgeslagen. Hierdoor is er een risico op verwisseling van hoeveelheden. De bakken worden op elkaar gestapeld, met het risico dat verpakkingen worden beschadigd. Steriele producten die in de apotheek worden gemaakt en in het eigen ziekenhuis worden gebruikt, worden parametrisch vrijgegeven op basis van jarenlang verzamelde kiemgetallen. PQR s worden gemaakt per productgroep, als onderdeel van de jaarlijkse Management Review. Via een Excelsysteem worden gegevens van individuele producten ingevoegd in de productdossiers, waardoor per product steeds de bepaalde kwaliteitsattributen zichtbaar zijn. Productoverstijgende zaken komen alleen in de Management Reviews. In kleedsluizen en in meerdere cleanrooms werden onbeheerde documenten aangetroffen die tevens niet waren gekoppeld aan een SOP. Het centrale systeem voor drukregistratie en continue deeltjesmetingen in de ruimten is beoordeeld. Gegevens worden ingevoegd in de bereidingsprotocollen. EM data van het steriele blok worden ingebracht in een Excelformulier van waaruit deviatieformulieren worden geproduceerd in geval van overschrijdingen. Ook kan met dit systeem eenvoudig aan trending worden gedaan. Bij elke kve in een klasse A of B-ruimte wordt altijd een identificatie gedaan. Op deze wijze is de huisflora in beeld gebracht. Er is een korte rondleiding gemaakt op het laboratorium. Beoordeeld is de beheersing van reagentia en de referentie (grond)stoffen. Summier is aandacht besteed aan calibratie van pipetten en logboeken. Voor analyses wordt veel gebruik gemaakt van HPLC systemen. Voor elke bepaling wordt een SST uitgevoerd. Schotelgetal, retentietijd en resolutie worden van elke kolom gemonitord en gebruikt om de geschiktheid van de kolom te beoordelen. Voor referentiegrondstoffen geldt dat zoveel mogelijk een grondstof wordt betrokken bij een leverancier die niet dezelfde is als de leverancier van de grondstof welke gebruikt wordt in het te bereiden product. Wanneer dit niet mogelijk is wordt een andere charge van dezelfde leverancier gebruikt als referentie grondstof. Enkele malen per jaar komt het voor dat producten vrijgegeven worden waarbij de referentiegrondstof dezelfde grondstof is als welke in het product is verwerkt. Referentiegrondstoffen worden gekeurd op basis van analysecertificaat en een controle op identiteit. 12. Monsters Niet van toepassing. 4 van 8

7 13. Verspreiding van het rapport Albert Schweitzer Ziekenhuis Internet ( IGZ 14. Lijst van bijlage(n) n.v.t. 15. Lijst van tekortkomingen Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen vastgesteld Belangrijke Documenten behorend tot het kwaliteitssysteem worden onvoldoende beheerd, zijn niet overal beschikbaar en worden niet altijd periodiek gereviseerd. (GMP 4.1, 4.2, 4.3, 4.5) In de cleanroom zijn op meerdere plaatsen onbeheerde documenten aangetroffen met instructies voor het omkleden, het wassen van de handen, het bemonsteren m.b.v. Rodac en het beladen van de polyprop flacons Apparatuurvoorschriften zijn niet in alle ruimten beschikbaar op papier of digitaal. Dit geldt o.a. voor de stofafzuigkast in de bemonsteringruimte, de balans in de weegruimte steriel en de uitvulmachine in de uitvulruimte voor infuussystemen Analysevoorschriften in het laboratorium worden niet periodiek gereviseerd. Veel analysevoorschriften zijn verouderd of niet meer van toepassing maar formeel nog geldig De productieprotocollen in worden niet periodiek gereviseerd De protocollen voor reagentia worden niet beheerd in een documentbeheersysteem De status van apparatuur en ruimten is niet duidelijk. (GMP 5.13, 5.19, Annex 1: 46, 51) De status van bereidingsruimten in de cleanroom unit is niet duidelijk bij het betreden van de ruimten. Een aanduiding: schoon, in gebruik of vies ontbreekt De status van apparatuur in de cleanroom unit is niet duidelijk (o.a. voor ultrasoonbad, ph meter, oud ampullenvat, oplosvat liter, uitvulmachine in uitvulruimte infuus) De clean-hold-time is niet bepaald van schoongemaakte apparatuur In meerdere C geclassificeerde cleanrooms zijn papierendoekjes (niet vezelarm) aanwezig In meerdere C geclassificeerde cleanrooms zijn zeepdispensers, gootstenen en kranen aanwezig voor het wassen van handen terwijl de noodzaak hiervoor niet duidelijk is Er is een verhoogde kans op contaminatie van grondstoffen en eindproducten. (GMP 4.25, 5.9, 5.10, 5.18) In de bemonsteringsruimte ontbreken schoonmaakprocedures voor het schoonmaken van de stofafzuigkast Een kleedprocedure ontbreekt in de bemonsteringsruimte Een bemonsteringsprocedure ontbreekt in de bemonsteringsruimte Het afwegen van grondstoffen voor steriele bereidingen gebeurt in een gecombineerde weegruimte en grondstofmagazijn Een schoonmaakprocedure voor het schoonmaken van de balansen in de weegkamer steriel ontbreekt. 5 van 8

8 De vrijgifte van zuurstof geleverd in bulk vertoont hiaten (GMP 1.3, 5.3 en 5.5) Het komt voor dat zuurstof in bulk enkele dagen na de levering wordt vrijgegeven door de apotheker. Zo zijn de leveringen van en vrijgegeven op resp Wanneer de medewerker van de technische dienst vergeet de analysecertificaten te sturen naar de apotheker wordt dit niet opgemerkt. De zuurstof is dan beschikbaar voor de patiënt zonder dat de apotheker de zuurstof heeft vrijgegeven Het beleid m.b.t. referentie grondstoffen sluit niet uit dat grondstoffen van dezelfde charge en afkomstig van dezelfde leverancier gelijktijdig worden gebruikt als werkzame stof in producten en als referentie grondstof t.b.v. de kwaliteitscontrole van bereide producten Nadere karakterisering van referentiestoffen vindt niet plaats, uitsluitend de identiteit wordt bepaald Er zijn vervallen referentiegrondstoffen aangetroffen namelijk: dopamine HCl (exp ; dexamethason (exp ; arginine HCl (exp ) en clopramine (exp 12-13) Temperatuur monitoring ontbreekt bij referentie grondstoffen. (GMP 3.2.1, 5.29, 5.31, 5.40) Overige Er zijn geen zelfinspecties uitgevoerd op de volgende onderwerpen: Recall, cytostatica, TPV, klachten procedure, vervaldatum control en uitbestede activiteiten. (GMP 9.1) Niet alle auditors die micro-audits uitvoeren zijn formeel gekwalificeerd. (GMP 9.2) De expiratiedata van spuiten, spikes, naalden en afsluitdopjes in de cleanrooms worden niet periodiek gecontroleerd. (GMP 5.29, 5.31, 5.40) Uit het nagestuurde analyseverslag van onder andere de content uniformity bepaling van capsules charge blijkt dat een van de vier deelcharges niet aan de interne eisen voldoet. Deze OOS is afgedaan zonder een onderzoek in te stellen naar de oorzaak. (GMP 6.32) Een SLA met de afdeling CSA voor het steriliseren van onderdelen van de uitvulmachine ontbreekt. (GMP hoofdstuk 7 inleiding) In het magazijn is een aangebroken verpakking Methyleenblauw 1% FNA aangetroffen. De verpakking is aangebroken op De houdbaarheid is dit gesteriliseerde product is niet verkort na aanbreken. (GMP 5.29) Wettelijk Niet van toepassing. 16. Aanbevelingen aan de instantie die om de inspectie heeft verzocht Niet van toepassing. 6 van 8

9 17. Conclusie Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat de apotheek van het Albert Schweitzer Ziekenhuis wat betreft de geïnspecteerde onderwerpen voldoet aan GMP-Z. voldoet aan GMP-Z na ontvangst van een voldoende actieplan ter correctie van de als Belangrijke geclassificeerde tekortkomingen. niet voldoet aan GMP-Z van 8

10 Definitie van significante tekortkomingen A. Kritische tekortkoming Tekortkoming die heeft geleid of kan leiden tot een product met een aanzienlijk risico op schade voor de patiënt. B. Belangrijke tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming die heeft geresulteerd in, of kan resulteren in een product dat niet voldoet aan de vereisten in het productdossier; één of meerdere belangrijke afwijkingen inhoudt van de GMP-Z; wijst op afwijkingen in de correcte uitvoering van batchvrijgifte of op een niet correcte uitvoering door de verantwoordelijk apotheker van zijn wettelijke taken; een combinatie van meerdere overige tekortkomingen die op zichzelf niet belangrijk zijn maar bij elkaar genomen wel als belangrijk kunnen worden beschouwd. C. Overige tekortkoming Tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden beschouwd, maar wel afwijkend is van GMP-Z. 8 van 8