Eindrapport van het BCLA inspectiebezoek aan Regenboog Apotheek Bavel B.V. te Bavel, op 21 april Utrecht, 2015

Transcriptie

1 Eindrapport van het BCLA inspectiebezoek aan Regenboog Apotheek Bavel B.V. te Bavel, op 21 april 2015 Utrecht, 2015

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): 1. Geïnspecteerde site(s): Regenboog Apotheek Bavel B.V. Brigidastraat CT Bavel 2. Activiteiten: Bereiden en collegiaal leveren van ongeregistreerde geneesmiddelen 3. Datum van inspectie: Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) Farmatec aanvraagnummer Farmatec-BMC/JZ- Registratie API Importeur EMA referentienummer Bereidend en collegiale leverende apotheek (BCLA) 6. Datum vorige inspectie: Dit is een eerste inspectie in het kader van de Circulaire Grootbereiders. Naam van inspecteur(s) vorige inspectie: Niet van toepassing 7. Introductie: De Regenboogapotheek te Bavel is een bereidende en collegiaal leverende apotheek. Het belangrijkste product is. tabletten in diverse sterkten die collegiaal worden geleverd aan. apotheek namelijk. te. Een contract tussen apotheek te Bavel en de apotheek te kon niet worden getoond tijdens het inspectiebezoek. Daarnaast worden ook andere producten uit voorraad collegiaal geleverd zoals o.a..*. Afnemers hiervan zijn andere apotheken waaronder met name de andere apotheken. * Toelichting: De apotheek heeft aangegeven dat het hier om magistrale bereidingen ging. De volgende constateringen zijn gedaan, waarbij genoemde producten in de apotheek op voorraad werden bereid, anticiperend op bestellingen door andere apotheken: 1... tubes werden gemaakt op basis van een bestelling van apotheek (bestelformulier was bijgevoegd). was gemaakt op.. en vrijgegeven op.. (chargenummer:..). Op het etiket was vermeld dat het bestemd was voor apotheek. te.. Het product. stond klaar voor verzending op capsules; capsules zijn bereid op en afgeleverd op op basis van een bestelling op. Er waren.. capsules besteld en capsules afgeleverd. De bestelling kwam van apotheek (cf. bestelformulier). 3.. capsules, stuks; geleverd op.; gemaakt op. (charge:..). De bestelling kwam van de apotheek. te. en dit was ook op het bestelformulier vermeld. Magistrale bereiding betreft de bereiding van geneesmiddelen in de apotheek volgens een individueel recept voor een bepaalde patiënt van de desbetreffende apotheek. Tijdens de inspectie is vastgesteld dat bovengenoemde geneesmiddelen werden bereid en afgeleverd aan andere apotheken (..) op basis van bestelformulieren. IGZ deelt mede dat zij deze bereidingen gemaakt in een apotheek bestemde voor andere apotheken (..) niet ziet als magistrale bereiding maar als collegiale levering. Voor deze collegiale leveringen konden tijdens het inspectiebezoek geen contracten worden getoond. Deze producten lagen in een legbordstelling in de apotheek. F135/01 Bladzijde 2 van 14

3 Veranderingen sinds de vorige inspectie: Dit is een eerste Circulaire inspectie. De Regenboogapotheek heeft verzocht om een inspectie gericht op de circulaire grootschalig bereiden. Internationale samenwerking: De Competent Authority van het land waar de inspectie plaatsvond was/was niet geïnformeerd en nam/nam niet deel aan de inspectie. Niet van toepassing 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GDP GcLP Circulaire collegiaal doorleveren door apothekers IGZ Melding Routine Op verzoek van: Productspecifiek: Ontvangen documenten: Per mail * Overzichten van afleveringen (concrete gegevens in de vorm van hoeveelheden en data) van de. te. aan.. per mail d.d.... * Beslis protocol.. tabletten collegiaal per mail d.d.... * Productdossier.. per mail d.d... Ter plekke * Bestelformulier.. uit voorraad. tabletten d.d.. * Bestelformulier.. capsules d.d.. * Bestelformulier.. te..tubes d.d. * Mutatielijst. * Mutatielijst. * Mutatielijst. * Kopieën van ontvangstbewijzen. en. Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit Diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use Anders: Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ 9. Geïnspecteerde activiteiten en belangrijkste stappen van de inspectie: Onderdeel Onderdeel V 1 Farmaceutisch V 8 Klachten en recall kwaliteitssysteem (kwaliteitbeheersing) V 2 Personeel V 9 Zelfinspectie V 3 Gebouwen (ruimten) en V 10 Distributie en verzending Apparatuur V 4 Documentatie V 11 Productdossiers V 5 Productie V 12 Farmacotherapeutisch alternatief V 6 Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole) V 13 Farmacotherapeutische rationale F135/01 Bladzijde 3 van 14

4 V 7 Uitbestede activiteiten V 14 Site Master File De onderdelen die zijn voorzien van een V zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing. Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: *.., directeur *.., gevestigd apotheker *.., Kinderarts *.., Psychiater *.., consultant en apotheker *.., advocaat *.., advocaat 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. Niet van toepassing. Dit was een eerste Circulaire Inspectie Farmaceutisch kwaliteitssysteem (kwaliteitbeheersing) Kwaliteitssysteem Er is een kwaliteitssysteem dat alleen van toepassing is op.. Dit bleek o.a. uit de bekeken procedures waarop dit is vermeld. Er is een handboek bestaande uit procedures en formulieren. De procedures worden geautoriseerd door de directeur en gevestigd apotheker. Change control Voor de behandeling van wijzigingen is een procedure SOP. Deze procedure is alleen op.. van toepassing. In de procedure ontbreekt wie verantwoordelijk en bevoegd is voor de goedkeuren van wijzigingen. Gezien is een niet volledig ingevuld change control formulier voor het aanpassen van de formulering. d.d en van. d.d ; voor beide was de onderbouwing onvoldoende alsmede de verdere implementatie van de wijzigingen. CAPA-systeem Voor het beoordelen van afwijkingen en nemen van corrigerende en preventieve maatregelen is een procedure SOP 003. Voor de registratie hiervan is een CAPA formulier ontwikkeld FRM-003. Een CAPA overzicht was aanwezig wanneer je het verslag van de interne audit d.d hiertoe rekent, zie Personeel Er zijn vier medewerkers die betrokken zijn bij de productie van geneesmiddelen vallend onder de scope van deze inspectie: een magazijnmedewerker, een apothekersassistente, hoofd productie (apotheker) en hoofd kwaliteit (beherend apotheker). De GMP-kennis van de apothekersassistente is mondeling overgebracht door het hoofd productie. Enige vorm van documentatie ontbreekt Gebouwen en apparatuur In de kelder van de apotheek bevindt zich een productie-afdeling en een magazijn. Startmaterialen worden aangeleverd via de leveranciersingang van de apotheek (achterzijde) en worden in quarantaine gezet op de gang in de kelder. Hiertoe is op de vloer onder de trap een markering aangebracht waar de Q-goederen tijdelijk opgeslagen staan. Monstername van werkzame stoffen en hulpstoffen vindt plaats in diezelfde open gang voor een klein poederafzuigkastje. In deze ruimte bevindt zich de trap naar de begane grond en heeft verder geen voorzieningen (anders dan het kleine poederafzuigkastje) om contaminatie van open product (open grondstofcolli) te voorkomen. Het magazijn is afgesloten en toegang is beperkt tot een aantal personen. Statusaanduiding van locaties/goederen is voldoende uitgevoerd, colli zijn duidelijk geëtiketteerd. De temperatuur in dit magazijn wordt gemeten, echter tijdens de inspectie was de temperatuurlogger niet aanwezig, omdat de batterij vervangen moest worden. Aan de hand van de getoonde temperatuurgegevens is afgeleid, dat de temperatuurlogger na 18 november 2014 niet meer heeft gefunctioneerd. Er is geen procedure om F135/01 Bladzijde 4 van 14

5 temperatuurloggers op regelmatige basis te controleren, evenmin is vastgelegd hoe vaak de loggers uitgelezen moeten worden. Ingezien zijn de gemeten temperaturen van 6 augustus november De temperatuur blijft in het magazijn tussen de 15 en 25 C. De toegangsdeur van de kleedsluis is afgesloten, een beperkt aantal mensen heeft de sleutel. In de kleedsluis is een overstapbank en wastafel; er is een kleedprocedure aanwezig (SOP-016 Betreden en verlaten Productieruimte, v.01, implementatiedatum ). De kleedsluis geeft toegang tot een gang waaraan 7 ruimtes gelegen zijn. Ruimtes voor schoonmaak/opslag schone materialen, wegen, monsteropslag, mengen, IPCs, tabletteren, verpakken (cupjes). Deze laatste ruimte is niet in gebruik. Er is een HVAC-installatie aanwezig, die voor start productie aangezet wordt. De drukken tussen de productieruimtes en de gang worden gemeten, afgelezen en gedocumenteerd tijdens productie. De meest recente rapportage van luchtmetingen (augustus 2014) is ingezien. Een ventilatievoud van wordt bereikt. Geregistreerde drukverschillen liggen zo rond 1,9 Psi (is vermoedelijk mpsi; 1 mpsi is ca. 7 Pa). Op enkele plaatsen is puntafzuiging aanwezig. Deze voorzieningen wordt afdoende geacht om kruiscontaminatie via de lucht zoveel mogelijk te voorkomen. Er is geen goederensluis. Grondstoffen worden voor de overstapbank in de kleedruimte gereed gezet op een kar en worden door een tweede persoon aan de andere zijde van de bank aangepakt. Overgebleven grondstoffen en gereed product gaan op in omgekeerde volgorde naar het magazijn. Deze situatie is niet ideaal, maar in het licht van het beperkte aantal productie-activiteiten akkoord. In de schoonmaakruimte bevindt zich een aansluiting van een demiwaterkraan die niet in gebruik is. Een aanduiding dat deze aansluiting niet gebruikt mag worden, ontbreekt. Het schoonmaakproces is handmatig. Vaten en scheppen zijn van RVS. Plastic containers worden ook gebruikt, maar dan altijd met een plastic zak in de container. In de IPC-ruimte is een hardheidsmeter aanwezig en een apparaat voor het bepalen van de slijtvastheid. De hardheidsmeter wordt niet gekalibreerd. Statusaanduiding van de diverse ruimtes is aanwezig Documentatie In en bij de diverse ruimtes zijn logboeken aanwezig. Diverse logboeken zijn ingezien, hierover zijn geen opmerkingen. Alle GMP-procedures zijn in juni 2014 geïmplementeerd en hebben een revisietermijn van 3 jaar. Bij deze procedures is de scope beperkt tot productie met.. tabletten, terwijl op de productie-afdeling ook andere geneesmiddelen geproduceerd worden en onder hetzelfde kwaliteitssysteem vallen. Drie CBP s van.. tabletten zijn ingezien: -., charge., batchgrootte. tabletten (.) -., charge.., batchgrootte. tabletten ( ) -., charge.., batchgrootte. tabletten (.) Uit het CBP van de. tablet bleek dat deze tabletten in. gemaakt werden met een gewicht van., maar dat later het gewicht gewijzigd is naar.. Met deze herformulering is de dissolutie beter binnen de specificatie komen te liggen. Voor deze wijziging is een change geschreven (kort voor de productie van de eerste batch. in de gewijzigde formulering). De documentatie van deze change is echter zeer summier. De batchdocumentatie is helder en beschrijft de productiestappen duidelijk; IPC s (gewicht) worden genoteerd. De documentatie is op de volgende punten onvoldoende: - in het CBP is niet vooraf aangegeven welk volume mengvat gebruikt moet worden en welk volume daadwerkelijk gebruikt is; - niet iedere kritische productiestap wordt voor controle geparafeerd (zoals het gebruik van de juiste stempels); - bij de start van het tabletteren ontbreekt een datum; - de reconciliatie van het productieproces is onvolledig (wel een eis aan opbrengst goede tabletten, niet aan reconciliatie); - correctie van reeds ingevulde gegevens wordt niet op een juiste wijze uitgevoerd (getallen worden niet doorgehaald, maar overschreven; geconstateerd bij.); - afwijking van het reguliere proces (bijna 5 uur tussen 1 e mengstap en 2 e mengstap waar dit normaal direct na elkaar volgt) is niet als afwijking gedocumenteerd en een risico-beoordeling is niet uitgevoerd (geconstateerd bij ); - vernietiging van overgebleven etiketten is niet gedocumenteerd; - in het CBP van. ontbreekt een voorbeeld van het gebruikte etiket op de flaconverpakking; dit F135/01 Bladzijde 5 van 14

6 is ook niet gesignaleerd bij vrijgifte van het CBP. SOP-015: Schoonmaken Apparatuur en Ruimten v.0.1 is ingezien. Als schoonmaakmiddelen worden naast water genoemd glas-reiniger en alles reiniger. De kwaliteit van deze schoonmaakmiddelen is niet bekend, eventuele wijzigingen in deze materialen zullen niet worden opgemerkt. De reiniging aan de binnenzijde van de flexibele afzuigarmen is niet beschreven. Deze wordt wel uitgevoerd. De laatste stap bij reiniging als altijd afnemen met een doekje met alcohol. Er wordt gebruik gemaakt van wegwerpdoekjes Productie Tijdens de inspectie vonden geen productiewerkzaamheden plaats. Alle ruimtes waren schoon. Batches.. van een specifieke sterkte worden ongeveer eens in de twee jaar gemaakt, waarbij gepland wordt dat tenminste.. sterktes in.. campagne gemaakt worden. Aan de hand van de logboeken is geconstateerd dat diverse geneeskrachtige stoffen in de productie-afdeling verwerkt worden tot poedermengsel/tabletten. De apparatuur en utensiliën zijn niet dedicated. De toegepaste productiemethode is een, en tabletteren op een rondloper. Voor het mengen wordt een vatenmenger gebruikt (vaste instelling draaisnelheid). Zeven geschiedt handmatig. De tabletteermachine is niet geautomatiseerd, de tabletten gaan na tabletteren door een ontstoffer. Schoonmaakvalidatie is niet uitgevoerd. Schoongemaakte vaten en utensiliën zijn voorzien van een etiket waarop de datum van schoonmaak, de vaten zijn afgesloten. Een clean hold-time is niet vastgelegd; sommige vaten zijn lang geleden schoongemaakt (bv ). Op de zeven die bij de schoongemaakte materialen opgeslagen waren, was geen aanduiding aanwezig of en wanneer er schoongemaakt was. De af te wegen grondstoffen worden allemaal in de weegkamer gereed gezet. Er zijn diverse balansen aanwezig met verschillend weegbereik. De volgorde waarin de grondstoffen afgewogen worden, kan zodanig zijn dat werkzame stof wordt afgewogen terwijl containers met hulpstoffen zich in de weegruimte bevinden en als gevolg daarvan gecontamineerd kunnen raken met werkzame stof. Deze containers met hulpstoffen kunnen later bij andere producties gebruikt worden. Deze werkwijze beperkt het risico op kruiscontaminatie onvoldoende. Het afwegen van grondstoffen wordt altijd ter plekke door een tweede persoon gecontroleerd. Op de menger is geen timer met automatische stop aanwezig. De mengtijd wordt met behulp van een losse timer bijgehouden. Deze timer is niet gekalibreerd. De draaisnelheid van de vatenmenger is eenmalig bepaald (21 rpm), een herkalibratie is nooit uitgevoerd, evenmin is een herkalibratietermijn vastgesteld. Tabletteren vindt meestal niet direct aansluitend aan het mengen plaats, maar meestal wel binnen 1 week. Een standtijd van het granulaat is niet vastgelegd. De tabletteermachine vertoont op enkele plaatsen beschadigingen aan de lak. Hierbij is het risico aanwezig, dat verfschilfers het product contamineren. Bovendien is niet sprake van een glad, goed schoonmaakbaar oppervlak. De kwaliteit van de olie die gebruikt wordt voor het smeren van de stempels is onbekend. Er is geen geautoriseerd bedieningsvoorschrift voor de tabletteermachine aanwezig. Wel is een pagina uit een oude procedure getoond (procedure tabletteren op. ). De hierin beschreven onderdelen zijn juist en door het hoofd productie is bevestigd dat op deze wijze gewerkt wordt. De tabletten gaan door een ontstoffer, die afgezogen wordt m.b.v. een losse stofzuiger. Voor deze stofzuiger is geen schoonmaakvoorschrift aanwezig. De tabletten worden opgevangen in plastic vaten voorzien van PE-zakken. Na afloop van de productie worden de tabletten afgevuld in PP-flacons van 1250 ml. Dit wordt uitgevoerd in de weegkamer (afvullen op gewicht). Het productieproces van de. tabletten is niet gevalideerd. De retrospectieve validatie zoals door de apotheek beschreven is in het productdossier, voldoet niet aan de criteria van retrospectieve validatie. Bovendien zijn de vele variabelen, zoals vulgraad mengvaten en batchgrootte, hierin onvoldoende betrokken. Er ontbreekt ook een algemene gedocumenteerde validatie-aanpak van productieprocessen. Getoond is wel dat inmiddels voor enkele producten, ieder bij 1 charge, een validatie van het mengproces uitgevoerd is; het tabletteerproces is hierin niet betrokken. Variatie van parameters zoals vulgraad mengvaten en mengtijd, zijn hierin niet betrokken Kwaliteitsbewaking Analyses zijn uitbesteed aan het., zie ook bij Alle grondstoffen worden betrokken via... De daadwerkelijke fabrikant van de grondstoffen is daarbij bekend... is beoordeeld aan de hand van de auditrapportage uitgevoerd door het.. Gebleken is dat bepaalde grondstoffen die de apotheek verwerkt, specifiek voor de apotheek door.. gekocht en verwerkt worden. Het is onduidelijk of met de audit van het.. deze specifieke situatie afdoende afgedekt is. wordt geproduceerd in. en door geïmporteerd. De apotheek voert geen controle uit of de zendingen vanuit.. (of andere zendingen van grondstof geproduceerd buiten de EU) voorzien zijn van F135/01 Bladzijde 6 van 14

7 een written confirmation. Het analysecertificaat van 1 batch.. grondstof is ingezien (batch.). De gegevens op het certificaat worden vergeleken met het interne specificatieblad. Dit specificatieblad is een ongecontroleerd document. De eis t.a.v. gehalte is hierbij conform de Eur. Ph., in het productiedossier is een afwijkende, ruimere eis opgenomen. Toegelicht is dat de gegevens in het productdossier fout zijn. In SOP-011 is de Monstername Grondstoffen, Verpakkingsmaterialen en Eindproducten beschreven (v.0.1). Deze procedure bevat gedetailleerde instructies. Per batch wordt uit 1 collo een monster genomen voor bepaling van de identiteit (door het.) en een monster voor referentie. Monstername uit 1 collo is onvoldoende onderbouwd. Voor de analyse van de. tabletten wordt gebruik gemaakt van de monografie voor de tabletten in de USP. Een validatierapport van deze methodes voor het product van de apotheek is niet beschikbaar. Om storing van de matrix te beoordelen is wel ooit een mengsel zonder actieve stof aan het. gestuurd. De shelf life van de. tabletten is vastgesteld op.. jaar. In het productdossier zijn stabiliteitsgegevens opgenomen van een sterkte ( ) tot.. (25 C/60% RH) en van twee sterktes (..) tot. (25 C/60% RH). Een onderbouwing op basis van real-time data tot.. jaar ontbreekt, evenals gegevens bij 40 C/75% RH waarmee geëxtrapoleerd zou kunnen worden. De analysemethode gebruikt bij stabiliteitsonderzoek is niet stabiliteitsindicerend. Er is geen systeem voor ongoing-stability onderzoek, het wordt evenmin uitgevoerd. In de specificatie van de. tabletten ontbreekt een eis ten aanzien van de microbiologische kwaliteit van de tabletten. Evenmin is verzekerd dat de tabletten aan de eis zoals gesteld in de Europese Farmacopee voldoen Uitbestede activiteiten Externe audits worden ingezet om toeleveranciers van producten en leveranciers van diensten/goederen te kwalificeren. Een van de uitbestede activiteiten is het door het. laten analyseren van de ingekochte grondstoffen, zie Het. is niet geaudit door RBB Klachtenbehandeling en terugroepen van producten Klachten Er is een procedure voor de afhandeling van klachten SOP 004 d.d versie 01. Er zijn tot nu toe geen klachten geweest. Een definitie van een klacht is niet vastgelegd. Dit kunnen zijn: logistieke- en kwaliteitsklachten en klachten over bijwerkingen. Recall Er is een procedure voor recall s SOP 006 d.d versie 01. Wanneer er sprake is van een mogelijke recall dan wordt het recall team (QA/QC, Hoofd productie en evt. andere personeelsleden) bijeen geroepen. De beslissing voor een recall ligt bij het team. Een risicobeoordeling op veiligheid en gezondheid vindt plaats. Recall s worden gemeld aan de Inspectie. De contactgegevens van de Inspectie ontbreken in de procedure. Een concept recall brief wordt voor beoordeling bij de Inspectie voorgelegd. Besprekingen en beslissingen worden vastgelegd. Daarnaast wordt er een overzicht gemaakt van geleverde producten en nog op voorraad zijnde producten die geblokkeerd worden. De.. kan op apotheek en patiëntniveau worden teruggehaald. Recall s zijn er tot nu toe niet geweest. Een mock recall wordt niet uitgevoerd en is niet in de procedure opgenomen Zelfinspectie In de eerder genoemde procedure Audits en productreview SOP 019 zijn definities van interne- en externe audits opgenomen. Interne audits worden uitgevoerd door de directeur en gevestigd apotheker. Zij zijn hiervoor niet aantoonbaar opgeleid en gekwalificeerd. Er ontbreekt een auditplan (overzicht met datums van audits/auditcyclus) en daarbij behorende auditprogramma s (lijst met te auditen activiteiten/onderwerpen). Er is op.en.een interne audit uitgevoerd. Het verslag van is ingezien. Hieruit bleek niet welke activiteiten/onderwerpen waren geaudit. Het verslag bestond uit een lijst met tekortkomingen gevolgd door CAPA s en de datums wanneer de verbeteringen waren gerealiseerd Distributie en verzending De tabletten worden met eigen transport vervoerd naar.. en vervolgens weer naar. vervoerd (met eigen transport) voor verpakken in individuele patiëntverpakkingen. Hoewel de vervoerstijd beperkt is, is F135/01 Bladzijde 7 van 14

8 geen beoordeling uitgevoerd wat de invloed kan zijn van dit vervoer op de kwaliteit van de tabletten (opslagconditie is maximaal 25 C) Productdossiers SOP-013 opstellen en beheer product dossier is ingezien (Versie 0.1, implementatiedatum ; revisie datum: ). Procedure is alleen van toepassing op methylfenidaat retard tabletten. Er zijn geen productdossiers voor de andere producten (o.a tubes, capsules en.. capsules) die worden doorgeleverd. Er is geen overzicht van voorraadbereidingen. Dossier omvat farmacotherapeutische rationale; specificaties; BSB ontwerp samenstelling; wijze van eindcontrole en in-proces controles; beschrijving bereidings- en analyse apparatuur; validatie van gebruikte apparatuur; validatie van bereidingsproces; validatie van analysevoorschrift; stabiliteits- c.q. houdbaarheidsonderzoek. Er is niet vastgelegd wie het productdossier goedkeurt. En evenmin dat pas doorgeleverd mag worden als het productdossier van het betreffende product intern is goedgekeurd Farmacotherapeutisch alternatief Er is geen procedure voor het verrichten van onderzoek naar de aanwezigheid van geregistreerde therapeutische alternatieven. Evenmin is er een vast format voor het documenteren van dit onderzoek voor de diverse producten die collegiaal worden geleverd. Voor de producten. tubes,.. capsules en.. capsules was geen FA (farmacotherapeutische alternatieven) onderzoek en onderbouwing in de apotheek beschikbaar. Dit onderzoek wordt door de apotheek niet gedaan Farmacotherapeutische rationale Er is geen procedure voor het verrichten van onderzoek naar farmacotherapeutische rationale. Evenmin is er een vast format voor het documenteren van dit onderzoek voor de diverse producten die collegiaal worden geleverd. Voor de producten.. tubes,.. capsules en. capsules waren geen FT (farmacotherapie) onderbouwingen in de apotheek beschikbaar. Dit onderzoek wordt door de apotheek niet gedaan Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, nummer, gedateerd. Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende/onvoldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing Wettelijke bepalingen Niet van toepassing Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: F135/01 Bladzijde 8 van 14

9 IGZ CBG-MEB Raad van Bestuur Gevestigd apotheker Anders: 14. Lijst van bijlage(n): Bijlage: Definitie van Significante GMP Tekortkomingen 15. Lijst van tekortkomingen: GMP tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Monstername van inkomende grondstoffen vindt plaats in een ruimte die niet ingericht is om monstername op een juiste wijze (zonder risico voor contaminatie) uit te kunnen voeren. (EU GMP 3.1, 3.9, 3.22, 5.10, 5.18) Er is geen Validatie Master Plan. (EU GMP 4.29 en Annex ) Er ontbreekt een algemene gedocumenteerde validatie-aanpak van productieprocessen. (EU GMP , Annex ) Het productieproces van de.. tabletten is niet gevalideerd. De retrospectieve validatie zoals door de apotheek beschreven is in het productdossier, voldoet niet aan de criteria van retrospectieve validatie. (EU GMP , Annex ) Schoonmaakvalidatie is niet uitgevoerd. (EU GMP 5.23, 5.42, Annex ) De volgorde waarin grondstoffen afgewogen worden, beperkt het risico op kruiscontaminatie onvoldoende. (EU GMP 5.18) Een validatierapport van de analysemethodes voor. tabletten is niet beschikbaar. (EU GMP 6.15) De onderbouwing voor de shelf life van.. jaar van de. tabletten is onvoldoende. De analysemethode gebruikt bij stabiliteitsonderzoek is niet stabiliteitsindicerend. Er is geen systeem voor ongoing-stability onderzoek, het wordt evenmin uitgevoerd. (EU GMP 6.15 en ) Het kwaliteitssysteem is onvoldoende ontwikkeld: - Kwaliteitshandboek; procedures - CAPA (corrigerende en preventieve acties). - Changes. (EU GMP hoofdstuk 1) De GMP expertise van hoofd productie en QA/QC is onvoldoende, zie Zij zijn niet aantoonbaar opgeleid en gekwalificeerd voor het uitvoeren van (interne) audits. Documentatie waaruit blijkt dat de apothekersassistente GMP opgeleid zijn ontbreekt. (EU GMP hoofdstuk 2) F135/01 Bladzijde 9 van 14

10 15.3 Overige De temperatuurlogger in het magazijn in de kelder heeft na 18 november 2014 niet meer gefunctioneerd. Er is geen procedure om temperatuurloggers op regelmatige basis te controleren, evenmin is vastgelegd hoe vaak de loggers uitgelezen moeten worden. (EU GMP 3.3 en 3.41) In de schoonmaakruimte bevindt zich een aansluiting van een demiwaterkraan die niet in gebruik is. Een aanduiding dat deze aansluiting niet gebruikt mag worden, ontbreekt. (EU GMP 3.44) Clean hold-time is niet vastgelegd. Op de zeven die bij de schoongemaakte materialen opgeslagen waren, was geen aanduiding aanwezig of en wanneer het schoongemaakt was. (EU GMP 5.21) De draaisnelheid van de vatenmenger is eenmalig bepaald (21 rpm), een herkalibratie is nooit uitgevoerd, evenmin is een herkalibratietermijn vastgesteld. De timer waarmee de mengtijd wordt bepaald, is niet gekalibreerd. De hardheidsmeter wordt niet gekalibreerd. (EU GMP 3.41) Een standtijd van het granulaat is niet vastgelegd. (EU GMP 5.24) De tabletteermachine vertoont op enkele plaatsen beschadigingen aan de lak. Hierbij is het risico aanwezig, dat verfschilfers het product contamineren. Bovendien is niet sprake van een glad, goed schoonmaakbaar oppervlak. (EU GMP 3.34 en 3.36) De kwaliteit van de olie die gebruikt wordt voor het smeren van de stempels is onbekend. (EU GMP 3.35) Als schoonmaakmiddelen worden naast water genoemd glas-reiniger en alles reiniger. De kwaliteit van deze schoonmaakmiddelen is niet bekend, eventuele wijzigingen in deze materialen zullen niet worden opgemerkt. (EU GMP 3.37) Er is geen geautoriseerd bedieningsvoorschrift voor de tabletteermachine aanwezig. (EU GMP 4.30) Voor de stofzuiger die aangesloten wordt op de ontstoffer, is geen schoonmaakvoorschrift aanwezig. De reiniging aan de binnenzijde van de flexibele afzuigarmen is niet beschreven. (EU GMP 4.29) De scope van de GMP-procedures is ten onrechte beperkt tot de productie van. tabletten. (EU GMP 4.5) De apotheek voert geen controle uit of de zendingen. vanuit. (of andere zendingen van grondstof geproduceerd buiten de EU) voorzien zijn van een written confirmation. (EU GMP 5.29) De batchdocumentatie is op de volgende punten onvoldoende: - in het CBP is niet vooraf aangegeven welk volume mengvat gebruikt moet worden en welk volume daadwerkelijk gebruikt is; - niet iedere kritische productiestap wordt voor controle geparafeerd (zoals het gebruik van de juiste stempels); - bij de start van het tabletteren ontbreekt een datum; F135/01 Bladzijde 10 van 14

11 - de reconciliatie van het productieproces is onvolledig (wel een eis aan opbrengst goede tabletten, niet aan reconciliatie); - correctie van reeds ingevulde gegevens wordt niet op een juiste wijze uitgevoerd (getallen worden niet doorgehaald, maar overschreven; geconstateerd bij..); - afwijking van het reguliere proces (bijna 5 uur tussen 1 e mengstap en 2 e mengstap waar dit normaal direct na elkaar volgt) is niet als afwijking gedocumenteerd en een risico-beoordeling is niet uitgevoerd (geconstateerd bij. ); - vernietiging van overgebleven etiketten is niet gedocumenteerd; - in het CBP van.. ontbreekt een voorbeeld van het gebruikte etiket op de flaconverpakking; dit is ook niet gesignaleerd bij vrijgifte van het CBP. EU GMP 4.6 en 4.20) Het interne specificatieblad van de grondstof is een ongecontroleerd document. (EU GMP 4.13) Monstername uit 1 collo is onvoldoende onderbouwd. (EU GMP Annex 8) Er is geen beoordeling uitgevoerd wat de invloed kan zijn van het vervoer op de kwaliteit van de tabletten. (EU GMP 1.8 (ix)) In de klachtenprocedure ontbreekt een definitie van een klacht. (EU GMP 4.3 en 8.5) Een mock recall wordt niet uitgevoerd en is niet in de procedure opgenomen. De contactgegevens van de Inspectie ontbreken in de procedure. (EU GMP 8.26 en 8.30) Er ontbreekt een auditplan en daarbij behorende auditprogramma s. Uit het verslag van bleek niet welke activiteiten/onderwerpen waren geaudit met de daarbij behorende bevindingen. (EU GMP 9.1) Er ontbreekt een SMF. (EU GMP Richtsnoer GMP (deel 1), hoofdstuk 4 (GMP documentation) 15.4 Farmacotherapeutisch alternatief, farmacotherapeutisch rationale en productdossiers Farmacotherapeutisch alternatief De apotheek scoort op dit punt op systeemniveau onvoldoende. Er is geen procedure voor het verrichten van onderzoek naar de aanwezigheid van geregistreerde therapeutische alternatieven. Evenmin is er een vast format voor het documenteren van dit onderzoek voor de diverse producten die collegiaal worden geleverd. Het onderzoek zoals beschreven in de circulaire is voor de betreffende producten niet aantoonbaar Farmacotherapeutisch rationale De apotheek scoort op dit punt op systeemniveau onvoldoende. Er is geen procedure voor het verrichten van onderzoek naar farmacotherapeutische rationale. Evenmin is er een vast format voor het documenteren van dit onderzoek voor de diverse producten die collegiaal worden geleverd. Het onderzoek zoals beschreven in de circulaire is voor de betreffende producten niet aantoonbaar Productdossiers De apotheek scoort op systeemniveau onvoldoende op het punt van de productdossiers. Afgezien van.., zijn er geen productdossiers voor de producten die worden doorgeleverd. Er is geen overzicht van voorraadbereidingen. F135/01 Bladzijde 11 van 14

12 Er is niet vastgelegd wie het productdossier goedkeurt. En evenmin dat pas doorgeleverd mag worden als het productdossier van het betreffende product intern is goedgekeurd. Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.5 Wettelijke In de specificatie van de.. tabletten ontbreekt een eis ten aanzien van de microbiologische kwaliteit van de tabletten. Evenmin is verzekerd dat de tabletten aan de eis zoals gesteld in de Europese Farmacopee voldoen. (Geneesmiddelenwet artikel 66 lid 1 juncto artikel 2 Besluit Geneesmiddelenwet en Eur. Pharm. 01/2014, monografie 0478) Bereiding en aflevering van ongeregistreerde geneesmiddelen door een apotheker betreffen de overtreding(en) van artikelen 18 en 40 van de Geneesmiddelenwet, indien niet voldaan wordt aan de circulaire grootschalig bereiden Aanbevelingen Niet van toepassing. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: Niet van toepassing. Aanbevelingen voor verdere acties door Apotheek: Niet van toepassing. 17. Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Regenboog Apotheek Bavel B.V., locatie Brigidaweg 12 te Bavel, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ. voldoet aan de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan de Circulaire grootschalig bereiden door apothekers IGZ. Bereiding en aflevering van ongeregistreerde geneesmiddelen door een apotheker betreffen de overtreding(en) van artikelen 18 en 40 van de Geneesmiddelenwet, indien niet voldaan wordt aan de circulaire grootschalig bereiden. Handtekening: Datum: Naam: Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Organisatie: IGZ F135/01 Bladzijde 12 van 14

13 Handtekening: Datum: Naam: Organisatie: IGZ F135/01 Bladzijde 13 van 14

14 Definition of Significant Deficiencies 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; 3. Other Deficiency: A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F135/01 Bladzijde 14 van 14