Eindrapport van het GMP en GMP-Z inspectiebezoek aan de apotheek van het Universitair Medisch Centrum Utrecht, op 3 en 4 november 2016.

Transcriptie

1 Eindrapport van het GMP en GMP-Z inspectiebezoek aan de apotheek van het Universitair Medisch Centrum Utrecht, op 3 en 4 november 2016 Utrecht, 2017

2 Naam van product(en) en farmaceutische vorm(en): divers 1. Geïnspecteerde site(s): Universitair Medisch Centrum Utrecht, locatie Apotheek Heidelberglaan CX Utrecht 2. GMP activiteiten: Humaan Veterinair IMP Fabrikant van eindproduct(en) Steriel Niet-steriel Biologisch Sterilisatie van excipient, actieve substantie of geneesmiddel Primair verpakken Secundair verpakken Controlelaboratorium Importeren Vrijgifte Opslag en distributie Produceren van actieve stof Anders: GMP-Z activiteiten: Steriele voorraadbereiding Aseptische handelingen op voorraad Aseptische individuele bereiding (cytostatica/tpv/overig) Aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Niet steriele voorraadbereiding Niet steriele individuele bereiding Anders, nl. 3. Datum van inspectie: 3 en 4 november Inspecteur(s): Expert(s): Naam van expert/assessor: Niet van toepassing Naam van de Competent Authority(ies): Niet van toepassing 5. Nummer vergunning(en) F4986 Farmatec aanvraagnummer API Registratie Importeur EMA referentienummer Inschrijving Apothekersregister van de Inspectie voor de Gezondheidszorg Meldingnummer Ja Nee F139/01 Bladzijde 2 van 17

3 6. Datum vorige inspectie: 20 en 21 maart 2014 Naam van inspecteur(s) betrokken bij de vorige inspectie: 7. Introductie: De apotheek van het UMC Utrecht is in het bezit van een fabrikantenvergunning voor het uitvoeren van bereidingshandelingen met geneesmiddelen voor klinisch onderzoek op twee locaties: afdeling apotheek bereidingen en afdeling celtherapie faciliteit. In de locatie apotheek bereidingen worden (reguliere) geneesmiddelen voor klinisch onderzoek bereid onder GMP. Deze locatie is onderwerp van dit bezoek. Daarnaast vinden in de apotheek individuele en voorraadbereidingen (steriel -en niet steriel) voor patiëntenzorg (GMP-Z) plaats onder hetzelfde kwaliteitssysteem. De afdeling celtherapie is bij dit bezoek niet geïnspecteerd. Veranderingen sinds de vorige inspectie: Er zijn diverse wijzigingen in de personele invulling. Zowel in hoofden van de afdelingen, de verantwoordelijk apothekers, de QP s, de teamleiders en de managers. Bij de selectie van de kandidaten is bewust gezocht naar expertise van buiten. De afdeling Veiligheid en Kwaliteit is uitgebreid, hiertoe behoort nu ook de farmaceutische kwaliteitscontrole (QC). De afdeling klinisch geneesmiddel onderzoek (KGO) is versterkt. Er is sterke toename van bereidingen, met name voor de medisch specialistische verzorging thuis (MSVT) en het Prinses Maxima Centrum (PMC), het centrum voor kinderoncologie. Dit betreft veelal en en die door het UMCU worden bereid. Dit vindt plaats in aparte bereidingsruimten die bij dit bezoek niet zijn bezocht. Het kwaliteitsdocumentatie systeem is vervangen ( is vervangen door ). Het magazijn op 8. Doel en reden van de inspectie: GMP GMP-Z GDP Routine Productspecifiek: Toetsingskader: Geneesmiddelenwet, Regeling Geneesmiddelenwet. Wet Dieren, Besluit diergeneesmiddelen, Regeling diergeneesmiddelen. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human and veterinary use (EUDRALEX Volume 4). EU Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use GMP-Z Veldnorm voorschrijven, klaarmaken, ter hand stellen en toedienen van cytostatica Anders: F139/01 Bladzijde 3 van 17

4 9. Geïnspecteerde activiteiten: Onderdeel V 1 Farmaceutisch kwaliteitsysteem Onderdeel V 5.6 Productie - niet steriele individuele bereiding V 2 Personeel X 6 Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole) V 3 Gebouwen (ruimten) en V 7 Uitbestede activiteiten apparatuur V 4 Documentatie V 8 Klachten en recall V 5 Productie X 9 Zelfinspecties X 5.1 Productie steriele X 10 Distributie en verzending voorraadbereiding V 5.2 Productie batchgewijze V 11 Productdossiers individuele aseptische bereiding X 5.3 Productie - aseptische X 12 Medicinale gassen individuele bereiding van cytostatica/tpv/overig X 5.4 Productie - aseptische X 13 Overig individuele bereiding van radiofarmaca V 5.5 Productie niet steriele voorraadbereiding Toelichting geïnspecteerde onderdelen De onderdelen die zijn voorzien van een V zijn onderwerp geweest van inspectie. De onderdelen die zijn voorzien van een N zijn niet van toepassing Niet geïnspecteerde activiteiten. De onderdelen die zijn voorzien van een X zijn geen onderwerp geweest van inspectie. 10. Bij inspectie aanwezige medewerkers: AIOS Ziekenhuisfarmacie Case manager misstanden Ziekenhuisapotheker Celtherapie / QP Stafmedewerker Kwaliteit en Informatievoorziening Geneesmiddelenlogistiek Aandachtsapotheker FQC / QP Apotheker Bereidingen Hoofd Apotheek Stafmedewerker Klinische Farmacie Support... Apotheker Manager Apotheek Onderzoeker Stafmedewerker Bereidingen Manager Bedrijfsvoering divisie Laboratoria & Apotheek... Apotheker KGO, AIOS Ziekenhuisfarmacie... Directeur Kwaliteit en Patiëntveiligheid Hoofd Veiligheid & Kwaliteit / QP Hoofd Bereidingen Vice-voorzitter Raad van Bestuur Stafmedewerker Bereidingen Teamleider FQC Kwaliteitsmedewerker Bereidingen Farmaceutisch medewerker Bereidingen Hoofd Geneesmiddelenlogistiek Stafmedewerker Veiligheid & Kwaliteit... Ziekenhuisapotheker Bereidingen... Ziekenhuisapotheker Klinische Farmacie Communicatieadviseur Kwaliteit en Patiëntveiligheid F139/01 Bladzijde 4 van 17

5 11. Observaties en bevindingen van de inspecteur(s), en tekortkomingen: 11.0 Follow-up tekortkomingen vorige inspectie. In dit onderdeel zijn de kritische en/of belangrijke tekortkomingen in het rapport van het bezoek van 20 en 21 maart 2014 herhaald met in cursief een beschrijving van de situatie, zoals aangetroffen tijdens de inspectie van 3 en 4 november Aan het eind van elke tekortkoming volgt een conclusie welke vet is weergegeven. De overige tekortkomingen zijn niet herhaald. In het betreffende onderdeel in hoofdstuk 15 van dit rapport zijn de tekortkomingen (kritisch, belangrijk en of overige) weergegeven die onvoldoende zijn gecorrigeerd Het farmaceutisch kwaliteit systeem voldoet niet aan de GMP eisen (ref. EU GMP 1.4 A (viii), (xii), (xiv), 1.8 (vii), 1.5): 1. Er is geen beleid voor product quality reviews. 2. Bij het beleid Wijzigingen wordt niet de beoordeeld of de wijziging implicaties heeft voor de validatiestatus van product, proces, apparatuur of installatie. 3. Bij de algemene afwijkingen wordt niet vastgesteld wat de categorie van de oorzaak is. 4. Bij het beleid CAPA wordt niet geëvalueerd of de toegepaste correctieve actie tot het gewenste resultaat heeft geleid. 5. De procedure vermeldt dat een CAPA gestart kan worden na een herhaling van een OOS of afwijking. Er is niet gedefinieerd hoeveel herhalingen het betreft. 6. In het OOS beleid is geen richting aangegeven voor de beslissing over vrijgifte of afkeur. 7. Ondanks het feit dat de verschillende categorieën meldingen nu vastgelegd zijn in beleid, is geconstateerd dat dit beleid niet consequent wordt toegepast. 8. Bij het doorvoeren van wijzigingen wordt de wijzigingsprocedure niet consequent gevolgd. Dit is gezien bij wijziging in de luchthoeveelheid van de trekonderbreker. 9. Na aanleiding van een correctie van de vrijgifte van studiemedicatie door een apotheker in plaats van de QP is hiervan geen afwijking of CAPA gestart. Het beleid voor uitvoeren van een PQR is vastgelegd in. 1x per 3 jaar moet een PQR uitgevoerd. Bij minder dan batches wordt er geen PQR gemaakt. Gezien is het actieplan uit juni 2016 en enkele voorbeelden. Er is weinig voortgang geboekt. Van de benodigde PQR zijn.. afgerond. Het is niet inzichtelijk wanneer de andere zijn afgerond. De PQR die zijn gezien bevatten in combinatie met het productdossier niet alle relevante informatie. (Zie ook 11.4). Afwijkingen worden in Excel bijgehouden. Er is nog geen trendanalyse. De afhandeling van enkele afwijkingen (deviaties), wijzigingen zijn gezien. De procedure wijzigingen wordt nog niet consequent gevolgd. De diepgang bij het vastleggen van afwijkingen is nog onvoldoende. Zie ook CAPA worden besproken in een CAPA meeting. CAPA maken tevens onderdeel uit van het Management Review. Enkele CAPA zijn gezien. Bij OOS is de tekst in de procedure uitgebreid. Een voorbeeld is niet gezien. De tekortkoming is deels gecorrigeerd Bij de bereiding van steriele geneesmiddelen zijn de volgende tekortkomingen geconstateerd (ref. EU GMP Annex 1 33, 125, 127, Annex 13 38, Annex en 3.6). 1. De aseptische voorraadbereiding van het klinisch onderzoekmateriaal en de placebo voor de vindt niet consequent plaats in een klasse A ruimte met een klasse B achtergrond. 2. Deze bereidingen worden niet vrijgegeven door een QP en er wordt geen steriliteit op getest. 3. Bij aseptische voorraadbereidingen van steriele oogdruppels wordt parametrisch vrijgegeven terwijl de EU GMP aangeeft dat alleen parametrische vrijgifte van terminaal gesteriliseerde producten kan worden toegestaan. Aseptische voorraadbereiding van KGO is niet meer actueel. Dit staat nog wel als activiteit op de vergunning. De aseptisch bereide oogdruppels zijn niet meer in het assortiment. De tekortkoming is grotendeels gecorrigeerd. F139/01 Bladzijde 5 van 17

6 De wijze van beoordeling en selectie van leveranciers is op diverse onderdelen onvoldoende: (ref. EU GMP 1.4 A (vi), 1.10 (xii) en 7.17). 1. In de kwaliteitsovereenkomsten met en ) van het UMC is de mogelijkheid van het uitvoeren van audits niet opgenomen. 2. Bij de is geen audit uitgevoerd door de apotheek. 3. De overeenkomst met dateert van 20 december Er is geen beleid betreffende het regulier controleren of overeenkomsten nog actueel zijn. 4. De flacons die gebruikt worden voor het aseptisch uitvullen van oogdruppels worden betrokken van en gesteriliseerd bij. Er heeft geen beoordeling plaatsgevonden van dit proces bij de firma 5. Er is geen beleid betreffende selectie en beoordeling van leveranciers. Een beleid van periodiek beoordeling van leveranciers is ingevoerd. De afdeling is recent geaudit. Alle DVO zijn opgenomen in voor het beheer. Leveranciers die zijn aangemerkt als kritisch zijn inmiddels beoordeeld, dit zijn o.a. leveranciers van primaire emballage. De tekortkoming is gecorrigeerd Steriele producten die uitsluitend worden bereid voor toepassing binnen het UMCU worden niet 100% geschouwd op deeltjes, ook wanneer de verpakkingsvorm dit wel toelaat, zoals bij ampullen (ref. EU GMP Annex 1 124). Steriele producten worden nu 100% geschouwd (WI I-P5-0-13). Het schouwafval wordt niet nader gespecificeerd op het chargebereidingsprotocol. De schouwuitval wordt niet getrend. De eisen aan maximale uitval zijn nu arbitrair gesteld. De tekortkoming is deels gecorrigeerd Farmaceutisch Kwaliteitssysteem (kwaliteitbeheersing) Managementreview (MR) Er is een procesbeschrijving dat 4x per jaar een managementreview wordt uitgevoerd waarbij op divisieniveau wordt gerapporteerd. Gezien is MR Q Enkele KPIs zijn geformuleerd waarover wordt gerapporteerd zoals OOS, aantal en status van afwijkingen, en de actualiteit van kwaliteitsdocumenten. In het MR worden CAPAs geformuleerd die bij de volgende rapportage worden opgevolgd. Het MR wordt met de divisieleiding besproken in het kwartaaloverleg met de leiding van de apotheek. De divisieleiding deelt delen van de MR aan het Raad van Bestuur. Er is geen integraal plan voor het beoordelen van data integriteit op alle afdelingen van de apotheek. Op de afdeling bereidingen is door een onderzoek van enkele interne meldingen een eerste aanvang gemaakt. Dit beperkt zich uitsluitend tot de bereidingsdocumentatie. De integriteit van data bij bijvoorbeeld de microbiologische monitoring, het QC-laboratorium en de distributie zijn niet in kaart gebracht. Afwijkingen Er zijn aparte registratie systemen voor batchgerelateerde afwijkingen de algemene afwijkingen. Er is geen unieke codering voor een afwijking. Registratie is op naam product en datum middels een handmatige invoer in Excel. Deze wijze van dataregistratie is foutgevoelig. Trendrapportages voor afwijkingen zijn niet aanwezig. Enkele afwijkingen zijn gezien: - bruto opbrengst hoger dan verwacht. Een oorzaak is niet gevonden. Er is geen gehalte bepaald. Toch is besloten om het product vrij te geven. Waarop dit besluit is gebaseerd was niet vastgelegd. Afwijkingen -machine (1 april 2016, 8 april,2016, 19 juli 2016). De reden van de storing is niet aangegeven. De afwijkingen zijn onvoldoende gedocumenteerd., afwijking in etiket op ampullen. Een deel van de ampullen is vernietigd, alle ampullen zijn visueel gecontroleerd (CAPA ). CAPA Een lijst is opgevraagd en enkele zijn gezien: training medewerkers Weeg IT weegverslag niet sluitend halffabricaat Wijzigingen F139/01 Bladzijde 6 van 17

7 : wijziging over invoeren eindsteriliteitstest voor producten met 30 min 105 C nabehandeling. Er is onvoldoende ruimte om de voortgang te documenteren in het formulier. Er is geen verwijzing naar onderliggende rapporten. Welke producten deze wijziging betreft is niet inzichtelijk. Ook is niet duidelijk of de wijziging inmiddels in alle producten/protocollen is doorgevoerd uitbesteding bereiding aan. Betreft niet-gestandaardiseerd bereidingen systeem. Stoomlek in 60-liter vat. De wijziging is op zelfde datum goedgekeurd als afgehandeld, nl. 9 maart Documentatie of verwijzing naar documentatie ontbreekt over de uitgevoerde werkzaamheden en welke controles voorafgaand aan de vrijgifte van het systeem zijn uitgevoerd. Productkwaliteitsreview (PQR) De PQR procedure (N-M1.2-13) is in mei 2016 effectief geworden. Voor bestaande producten wordt elke drie jaar een PQR opgesteld. Voor nieuwe producten nadat.. batches zijn geproduceerd. Acties van een eerdere PQR worden opgevolgd in de volgende PQR. Gezien is het actieplan uit juni 2016 en enkele voorbeelden (zie sectie 11.4). Er is weinig voortgang geboekt. Van de.. benodigde PQRs zijn er.. afgerond. Het is niet inzichtelijk wanneer de andere zijn afgerond Personeel Het organogram van de divisie DLA (laboratorium en apotheek) is gezien. Door een combinatie van organisatorische omstandigheden en persoonlijke omstandigheden van de QP s, is de complete leiding van de afdeling bereidingen vervangen. Een schema van de personele veranderingen van de leiding van de afdeling is getoond. De afdeling omvat in totaal ca. 50 personen. De medewerkers zijn ingedeeld in 3 teams, 1 team wordt ingezet op voorraadbereidingen, en 2 teams op de individuele bereidingen. De afdeling klinisch geneesmiddel onderzoek (KGO) is versterkt door het aantrekken van een extra ziekenhuisapotheker/farmacoloog en het assistenten team is uitgebreid. De functiebeschrijving van de QP dateert van 2007 en heeft een update nodig. Functiebeschrijvingen voor hoofd apotheek, apothekersassistent en farmaceutisch medeweker zijn aanwezig. De apotheek werkt met een systeem van bevoegd verklaring via de gevestigd apotheker. Dit omvat diverse taken voor bereiding, QC en KGO. Gezien is het trainingsfile van.. nieuwe QP s. Beide hebben recent relevante GMP opleiding gevolgd en zijn ingewerkt op de voor hen opgelegde taken. De apotheek geeft aan moeite te hebben om goed gekwalificeerde medewerkers (assistentes) aan te trekken, voor met name de individuele bereidingen (..en..). Hierdoor is de werkdruk bij de medewerkers groot. Dit wordt versterkt door een toename in de bereidingen voor. Het programma van training en kwalificatie van enkele medewerkers bij individuele bereidingen is gezien. De persoonkwalificatie voor aseptisch handelen voor 5 verschillende processen in de apotheek is gezien. Bij een medewerker is gezien dat de hertraining die op was vereist pas in februari 2016 was uitgevoerd. Een medeweker dient zelf aan te geven als een kwalificatie is verlopen. Het verlopen van een kwalificatie moet worden bijgehouden in een Excel sheet op basis waarvan het afdelinghoofd de medewerkers inplant op productietaken. Hierbij moet iedere keer worden gecontroleerd of de medewerker nog gekwalificeerd is voor de taak. Gezien is de werkplanning en de competentie matrix van november van 5 medewerkers (K, A, S, M en K) naast de agenda. Van de 5 medewerkers bleken er 4 te zijn ingezet op cytostatica bereidingen terwijl hun kwalificatie hiervoor inmiddels was verlopen Gebouwen en apparatuur Magazijnen De locatie N0 is volledig gerenoveerd en ingericht als magazijn. De afwerking is state-of-the art. In alle ruimten is met dataloggers een temperatuur validatie uitgevoerd. Er is voorzien in een afgescheiden quarantaine opslag en aparte opslag voor KGO. Een inventarislijst voor het quarantaine magazijn, en de retentiemonsters is niet aanwezig, retentiemonsters worden op jaar opgeslagen. Goederen in de quarantaineruimte staan in afgesloten bakken. Op een aantal identificatie etiketten van aanwezige transportbakken is het totaal aantal bakken van een batch en een batch niet ingevuld. Het aanbrengen van deze etiketten wordt beschreven in een procedure maar de uitvoer ervan inclusief etikettenreconciliatie wordt niet schriftelijk vastgelegd. Er is geen aparte stabiliteitskamer aanwezig, stabiliteitsmonsters zijn in het magazijn opgeslagen. De planning voor de stabiliteitstesten wordt bijgehouden door de kwaliteitscontrole laboratorium. Er zijn 2 bemonsteringsruimten gerealiseerd. De bemonstering wordt door het lab uitgevoerd en vastgelegd in een logboek. De reiniging van de bemonsterplek wordt niet in het logboek vastgelegd. In de koelkast F139/01 Bladzijde 7 van 17

8 voor de opslag van retentiemonsters () is schimmel aangetroffen. In het logboek van de stofafzuigkast is aangegeven dat een controle is uitgevoerd april 2016, bijlage van uitgevoerde controle is niet aanwezig, onduidelijk is wat gecontroleerd is. Enkele vrijgifte labels op de producten in de quarantaine ruimte lieten los. In de koelopslag voor studiemedicatie bleek te weinig ruimte voor het ordelijk opslaan van de aanwezige producten. Een deel van de KGO was in bakken bovenop de kasten opgeslagen. bulk charge. bewaard in koelkast, bereiding 18/10/16 nog niet uitgevuld in oogtubes. Mondeling is toegelicht dat houdbaarheidsonderzoek is uitgevoerd op de bulk na bewaring gedurende één week waarbij visueel op uitzakking en microbieel onderzoek is uitgevoerd. Houdbaarheid van de uitgevulde oogzalf is vastgesteld op één jaar op basis van gehaltegegevens, ontledingsproducten zijn niet bekeken. De houdbaarheidsgegevens van de bulk zijn niet opgenomen in de PD. Bereidingsfaciliteit Er zijn geen grote wijzigingen in de faciliteiten voor de bereidingen doorgevoerd. Alleen de ruimten voor de niet-steriele bereidingen zijn bij de rondgang bezocht. In de weegkamer voor niet-steriel zijn snoeren niet ordelijk weggewerkt waardoor zich hier vuil en stof kan ophopen. De koelkast voor groeimedia is niet aangesloten op In de handmatige temperatuurregistratie bleek een periode van 3 maanden te ontbreken (sinds juni 2016). Dit is in september 2016 pas opgemerkt. In november bleek de koelkast buiten specificaties (0 C). Hiervan is geen melding gemaakt. Een impactanalyse op de kwaliteit van de groeimedia ten gevolge van deze afwijking is niet uitgevoerd. De -ruimte (D ruimte) is bezocht en de kwalificatie van de machine is aan de orde geweest. Jaarlijks wordt onderhoud uitgevoerd. Na de verplaatsing naar de nieuwbouw heeft geen herkwalificatie van het seal apparaat plaatsgevonden. Er is geen onafhankelijk controle op de temperatuur van het sealblok en de volledigheid van de seal uitgevoerd. De schoonmaak en line-clearance van het apparaat is onvoldoende gedetailleerd beschreven in de bedieningsinstructie. Bijvoorbeeld de moeilijk te reinigen plaatsen zijn niet aangegeven Documentatie Het kwaliteitsdocumentatie systeem is vervangen, waarbij documenten die in het nieuwe systeem worden gezet direct worden geüpdatet in lay-out. Ook correcties die al eerder zijn aangegeven voor de diverse documenten worden meegenomen. Enkele recent herziene documenten van de afdeling bereiding zijn gezien. De nieuwe lay-out is verbetering in het volgen van de procesgang en noteren van ipc. Gezien is dat ook in de net herziene documenten inhoudelijke handmatige correcties zijn aangegeven. Onduidelijk is wanneer deze correcties zullen worden verwerkt. Gezien is een handmatige wijziging in het protocol voor 2% ampullen. Per 1 september 2016 worden deze niet meer onder stikstof bereid. Deze wijziging in het bereidingsprotocol is niet begeleid met een change. De ontvangst van wordt vastgelegd op algemeen protocol beschikbaar stellen onderzoeksgeneesmiddelen. Hierin staan alle stappen beschreven bij ontvangst. Een controle of op elk flacon een etiket aanwezig is alleen beschreven onder de sectie productcontrole uitgevoerd na etiketteren en niet in de sectie bij ontvangst. Mondeling is toegelicht dat zonder een identificatielabel niet geaccepteerd wordt. De volgende IMPDs zijn gezien: bereiding () mondpasta (oktober 2014 versie 3.0) De randomisatie wordt centraal uitgevoerd, per trialbereiding wordt een IMP product dossier aangemaakt. Er is geen procedure voor het opstarten van een klinische studie waarvoor eigen bereidingen geproduceerd moeten worden. De bestaande procedure opstarten klinisch onderzoek beschrijft alleen de activiteiten voor sponsormedicatie ofwel medicatie die alleen geëtiketteerd hoeft te worden. Er is geen formeel aanvraagformulier voor medicatie aanwezig, aanvraag gaat via . Trendgrafieken voor de gemeten gehaltes van de drie werkzame stoffen in de mondpasta, data houdbaarheidsonderzoek bij 4 C en 20 C is aanwezig. Er is geen evaluatie van deze resultaten aanwezig in het dossier. Indien een amendement is ingediend, is er geen controle of deze in de betreffende klinische site in EU goedgekeurd is alvorens het product vrijgegeven wordt voor deze site. Een afwijking is gelogd voor het feit dat er geen PSF aanwezig is, voor de volgende vrijgifte eind november 2016 moet deze aanwezig zijn.,. studie waarbij de randomisatie door de apotheek is uitgevoerd m.b.v. het statistiek programma. verschillende producten worden d.m.v. overcapsulering door de apotheek geblindeerd. Een afwijkingrapport is geschreven voor batch, hierin zijn drie afwijkingen gerapporteerd: Een deel van één van de producten is geëxpireerd en vernietigd. Bewaarmonsters van een ander product is gebruikt voor de studie. Etiket voor bewaarmonster is handmatig ingevoerd in etikettenprogramma. F139/01 Bladzijde 8 van 17

9 studie Voor deze studie is door de apotheek geëtiketteerd. Er is geen controle uitgevoerd op de ontvangen medicatiedozen. Het etiket aanwezig op doos onvolledig, hiervoor is een afwijking gelogd, geen opmerkingen. In het weegsysteem blijkt het mogelijk om meer wegingen dan strikt noodzakelijk uit te voeren bij de vereiste gewichtspreiding. Indien er meer wegingen zijn uitgevoerd volgt hiervan niet automatisch een rapportage in de uitdraai die bij het bereidingsprotocol wordt gevoegd. Batchdocumentatie 1000 mg = 1000 ml 20 april 2016 is ingezien. Op het protocol is vermeld koud te gebruiken in de praktijk wordt heet gebruikt. Er is geen monitoring in de klasse C tijdens uitvullen. Het koelen van de voor bereidingen is besproken. Het systeem heeft twee waterloops waarvan één loop een warmtewisselaar heeft. In de ruimte 4.10 is een tappunt aanwezig die kan schakelen tussen de twee loops. Voor het vullen van tank 4.12B met is een schakelaar aanwezig die omgezet kan worden naar koeling, medewerkers zijn getraind om deze schakelaar altijd na gebruik terug te zetten. Indien dit vergeten wordt zit er een alarmering met timer op de koeling. Onduidelijk is hoe lang de timer is voordat een alarm wordt gegeven. Er is geen registratie van deze alarmen en deze procedure is niet gedocumenteerd Productie Productie steriele voorraadbereiding Productie batchgewijze individuele aseptische bereiding Wordt ook aangeduid met de term, VTGM op voorraad Gezien is een GAP analyse voor het proces VTGM op voorraad. Er zijn ca... producten in deze productgroep. Op diverse onderdelen wordt niet aan de GMP-Z eisen voldaan. In plaats van de vereiste halfjaarlijkse herkwalificatie met de maximale batchgrootte (.. spuitjes) voert een medewerker deze slechts 1x per jaar uit met.. spuitjes. Een bouillonsimulatie aan het eind van iedere batch wordt niet gedaan. Recent is het bereidingsprotocol voor spuitjes aangepast, dit bleek niet via een change te lopen. De etiketten reconciliatie bij deze bereiding is niet sluitend. Het aantal afgedrukte etiketten wordt niet nageteld. Er wordt teruggerekend naar het aantal etiketten dat op de opdracht is opgenomen. Een printrapport van de etikettenprinter, een voorloop- en naloopetiket is er niet Productie - aseptische individuele bereiding van cytostatica/tpv/overig Niet aan de orde geweest Productie - aseptische individuele bereiding van radiofarmaca Niet aan de orde geweest Productie - niet steriele voorraadbereiding Niet aan de orde geweest Productie - niet steriele individuele bereiding Niet aan de orde geweest Kwaliteitsbewaking (kwaliteitscontrole) De afdeling is niet bezocht. Een standaard werkwijze voor het inzetten van houdbaarheidsonderzoek is niet aanwezig in een procedure. Mondeling is toegelicht dat houdbaarheidsonderzoek alleen voor een aantal producten is ingezet op aanvraag. Voor nieuwe producten wordt altijd houdbaarheidsonderzoek ingezet, oude producten in het algemeen op basis van historische data. De procedure bemonstering grondstof (P5.11) is ingezien. Van grondstoffen voor bereidingen en wordt elke ontvangen pot bemonsterd. Van andere grondstoffen wordt één willekeurige pot bemonsterd. De pot waaruit bemonsterd is wordt geïdentificeerd met een kruis, deze werkwijze is niet vastgelegd in een procedure. Een Excel sheet waarin de planning van de analytische validaties wordt bijgehouden is gezien. In het overzicht is een verdeling gemaakt tussen intern, extern en trial producten. Op basis hiervan wordt een prioritering toegekend. Interne producten hebben de laagste prioriteit. Voor aantal interne producten moet de analytische validatie nog uitgevoerd worden. De derde kwartaal rapportage 2016 van de omgevingsmonitoring is ingezien. Klasse A/B inclusief de sluizen F139/01 Bladzijde 9 van 17

10 worden twee wekelijks bemonsterd met contactplaten, actieve luchtmonsters en sedimentatieplaten. Klasse C en D worden maandelijks bemonsterd. Microbiologische overschrijdingen in de C en D ruimten worden niet altijd gedetermineerd waarbij alleen elke 3 e maand determinatie plaats vindt van alle microbiologische monsters die groei vertonen. Tijdens bereidingen wordt in klasse A een sedimentatieplaat aanwezig en wordt continue deeltjes gemonitored. Daarnaast worden de deeltjes in A/B twee wekelijks uitgevoerd, in C elke maand en in D elke half jaar. Sedimentatieplaten staan maximaal 2 uur open. Handschoenafdrukken worden niet na elke bereidingssessie uitgevoerd maar 12 keer per jaar per medewerker bij de bouillonsimulaties die ook 12 keer per jaar worden uitgevoerd. Op eenmalige overschrijdingen wordt geen actie genomen. Bij meerdere overschrijdingen wordt een risicoanalyse uitgevoerd, op basis van deze analyse worden de acties gedefinieerd. In deze rapportage zijn de microbiologische omgevingsdata tijdens bereidingen niet meegenomen. De trendanalyse van het geproduceerde water van het eerste en tweede kwartaal 2016 is gezien. Tappunten van demiwater en worden wekelijks bemonsterd op kiemgetal, endotoxines en geleidbaarheid. Chemische bepaling zoals nitraten en zware metalen worden twee keer per jaar uitgevoerd op.. tappunten van demiwater en tappunten. De tappunten die hiervoor worden gebruikt worden niet gerouleerd. Online wordt continue de geleidbaarheid, temperatuur en TOC gemeten op verschillende punten in het watersysteem. Het tappunt in ruimte 426 voor demiwater is vanaf april 2016 een aantal overschrijdingen > 100 KVE/ml te zien. Hier is verder geen onderzoek gedaan. Afwijkingen in EM worden niet gelogd als afwijkingen maar in een aparte Excelsheet bijgehouden Uitbestede activiteiten Verkenning is gaande voor het.. Een definitief besluit is nog niet genomen. Een onderzoek loopt om. Een definitief besluit is nog niet genomen Klachten en recall Een recall melding (285) is ingezien, het formulier is onvolledig ingevuld. Het informeren van de afnemers is als actie aangekruist maar in betreffende deel van het formulier is dit niet verder ingevuld Zelfinspectie De opvolging van bevindingen uit visitaties en audits wordt sinds kort vastgelegd in een lijst audit bevindingen in het documentatiesysteem Distributie en verzending Niet aan de orde geweest Productdossiers (PDs) De volgende PQR/productdossiers zijn ingezien: mg=1000 ml (halffabricaat, ook voor doorlevering); PQR (periode ) en PD zijn in combinatie beoordeeld. Het PD (dateert uit november 2012) bleek niet up-to-date. De herzieningsfrequentie van PDs is elke drie jaar. Voor vrijgifte van het product wordt geen steriliteittest uitgevoerd. Een onderbouwing voor de parametrische vrijgifte ontbreekt. Parametrische vrijgifte is geen onderdeel in het productdossier. De testresultaten van de bioburden bepaling zijn sinds april 2012 niet aangevuld. Ook resultaten van endotoxine testen en EM resultaten ontbreken. Gegevens over de grondstoffabrikant, specificaties van grondstoffen en verpakking ontbreken. Een wijziging in de verpakking (fles naar infuuszak) is wel doorgevoerd in het analyseprotocol, maar niet in het productdossier. In de verschillende documenten zijn verschillende eisen aan de ph opgenomen. De eis aan ph is volgens de literatuur in het PQR (5,5) in het PD (4,2-4,3), het FNA (3,8 4,5) en het analyseprotocol (3,8 6,5) verschillend. De PQR meldt een resultaat van ph = 5,9 in geproduceerde batches. Dit wordt niet nader toegelicht. De analysemethode voor het morfinegehalte bleek niet gevalideerd en niet stabiliteitsindicerend (UV methode). Een geconstateerde verkleuring na 23 maanden is niet in het PQR of PD terug te vinden. Een onderzoek naar de compatibiliteit met de infuuszakken is niet uitgevoerd. Er is geen houdbaarheidsonderzoek uitgevoerd. De houdbaarheid is onderbouwd op basis van literatuur, echter in F139/01 Bladzijde 10 van 17

11 een andere verpakking.. (ook voor doorlevering) De gegevens in de PQR (periode ) en PD zijn eveneens van onvoldoende diepgang Medicinale gassen Niet aan de orde geweest Overig Niet van toepassing Site Master File Er was geen Site Master File beschikbaar Er was een Site Master File beschikbaar, oktober Ondergetekenden beoordelen deze SMF als voldoende. 12. Overige zaken: 12.1 Andere specifieke zaken Niet van toepassing Wettelijke bepalingen (bevindingen) Op de F-vergunning is onderdeel steriliteitcontrole opgenomen. Deze testen worden in de praktijk niet uitgevoerd door het UMCU en kan van de vergunning worden verwijderd. Dit dient UMCU zelf te melden bij Farmatec Vragen naar aanleiding van de beoordeling van een aanvraag voor een handelsvergunning (marketing authorisation) Niet van toepassing Monstername door inspecteur Niet van toepassing. 13. Verspreiding van het rapport: Openbaarmaking: IGZ CBG-MEB Bureau Diergeneesmiddelen Bedrijf (vergunninghouder/aanvrager) European Medicines Agency Gevestigd apotheker Anders: Raad van Bestuur 14. Lijst van bijlage(n): Definitie van Significante GMP tekortkomingen en GMP-Z tekortkomingen. 15. Lijst van tekortkomingen: F139/01 Bladzijde 11 van 17

12 GMP en GMP-Z tekortkomingen: 15.1 Kritische Er zijn geen kritische tekortkomingen geconstateerd Belangrijke Er is onvoldoende opvolging gegeven aan de tekortkomingen van de voorgaande inspectie. Het farmaceutisch kwaliteitssysteem schiet op dit punt tekort. EU GMP/GMPZ H 1.4 (xi) Het farmaceutisch kwaliteitssysteem voldoet niet op de volgende punten: 1. Er is te weinig voortgang in het opstellen van PQRs. PQRs zijn pas in 2016 geïnitieerd, van de benodigde PQR zijn.. afgerond. Het is niet inzichtelijk wanneer de andere zijn afgerond. 2. De procedure wijzigingen wordt nog niet consequent gevolgd. Productieontwikkelingen worden bijv. niet consequent in een change vastgelegd maar wel doorgevoerd op bijv. het analyseprotocol. 3. Trending van afwijkingen vindt niet plaats.. 4. Afwijkingen in EM worden niet gelogd als afwijkingen maar in apart Excel sheet bijgehouden. EU GMP/GMP-Z H 1.4 (xi) en (xii) Een beleid gebaseerd op een risico beoordeling inzake de integriteit van data is niet aanwezig. EU GMP/GMP-Z H 4.1. en Medewerkers die niet (tijdig) ge(her)kwalificeerd zijn voor aseptische handelingen bleken te zijn ingezet voor de cytostatica bereidingen. EU GMP /GMP-Z Annex 1: 37; Z3: Z Op het gebied van documentatie zijn de volgende tekortkomingen geconstateerd: 1. Deviaties en changes worden grotendeels geregistreerd maar nog steeds wordt onvoldoende details gedocumenteerd (zie 11.1), zo ontbreken verwijzingen naar onderliggende documentatie. 2. De bereidingsdocumentatie bevat veel handgeschreven wijzigingen, ook wanneer deze recent zijn herzien. Bij de ad-hoc bereidingen wordt gewerkt met een basisprotocol met vervolgens uitsluitend handgeschreven instructies. 3. De PQR en Productdossiers die worden opgesteld bevatten onvoldoende diepgang en zijn niet up-to-date. 4. In het productdossier is onvoldoende vastgelegd aan welke specificaties de te gebruiken materialen en het eindproduct moeten voldoen. EU GMP/GMP-Z H 4.1, 4.2, 4.6 en De volgende onvolkomenheden zijn geconstateerd in de documentatie: 1. Er is geen procedure voor het opstarten van klinisch onderzoek waarvoor het UMCU eigen bereidingen produceert. 2. Op het document algemeen protocol beschikbaar stellen onderzoeksgeneesmiddelen staat in sectie ontvangst geen controle beschreven dat op elk ontvangen flacon een etiket aanwezig moet zijn. 3. Indien een amendement is ingediend, is er geen controle of deze in de betreffende klinische site in EU goedgekeurd is alvorens het product vrijgegeven wordt voor deze site. 4. Er is nog geen procedure voor een PSF. EU GMP/GMP-Z H 4, 4.23 en Annex 13 item De steriliteit borging bij de voorraadbereiding van het halffabricaat morfine infuuszak is onvoldoende: F139/01 Bladzijde 12 van 17

13 1. Er wordt geen steriliteittest uitgevoerd als vrijgiftetest. 2. Parametrisch vrijgifte wordt toegepast zonder dat een onderbouwing op productniveau in het productdossier en PQR aanwezig is. EU GMP/GMP-Z Annex en Annex Het proces VTGM op voorraad voldoet niet aan de volgende eisen: 1. De microbiologische procesvalidatie van VTGM op voorraad voldoet niet aan de gestelde eis ten aanzien van frequentie en batchgrootte. 2. Een bouillonsimulatie aan het eind van iedere batch wordt niet uitgevoerd. GMP-Z Z3.16 en Z Overige Een inventarislijst voor het quarantaine magazijn, en de retentiemonsters is niet aanwezig. EU GMP/GMP-Z H5:5.2; Annex 19: De volgende onvolkomenheden in logboeken zijn geconstateerd: 1. De reiniging van de bemonsterplek wordt niet in het logboek vastgelegd. 2. In het logboek van de stofafzuigkast is aangegeven dat een controle is uitgevoerd april 2016, bijlage van uitgevoerde controle is niet aanwezig, onduidelijk is wat gecontroleerd is. EU GMP/GMP-Z H4: In de koelkast voor de opslag van retentiemonsters () is schimmel aangetroffen. EU GMP/GMP-Z H3: Op etiketten op de transportbakken wordt niet consequent het totaal aantal bakken van een batch ingevuld. Het aanbrengen van deze etiketten, inclusief etikettenreconciliatie, wordt niet schriftelijk vastgelegd. EU GMP/GMP-Z H5: 5.13, Enkele vrijgifte labels op de producten in de quarantaine ruimte lieten los. EU GMP/GMP-Z H5: 5.12, De koelopslag voor studiemedicatie is te klein voor het ordelijk opslaan van de aanwezige producten. EU GMP/GMP-Z H5: In de weegkamer voor niet-steriel zijn snoeren niet ordelijk weggewerkt waardoor zich hier vuil en stof kan ophopen. EU GMP/GMP-Z H3: Er is geen procedure voor herkwalifcatie van het sealapparaat. De schoonmaak en line-clearance van het apparaat is onvoldoende gedetailleerd beschreven in de bedieningsinstructie. EU GMP/GMP-Z H5:5.22 en Het schouwafval wordt niet nader gespecificeerd op het chargebereidingsprotocol. De schouwuitval wordt niet getrend. EU GMP/GMP-Z H:1.8 I en hfd Tijdens productie van groot steriel vindt geen monitoring plaats in de klasse C. EU GMP/GMP-Z Annex 1 item De functiebeschrijving van de QP dateert van 2007 en heeft een update nodig. EU GMP H2: De etiketten reconciliatie bij het gebruik van de printer is niet sluitend. EU GMP/GMP-Z H4:4.21 F139/01 Bladzijde 13 van 17

14 De temperatuurregistratie van de koelkast voor groeimedia (voor EM monitoring) is gedurende een periode niet ingevuld en er is geen opvolging gegeven aan een temperatuuroverschrijding van de koelkast. EU GMP/GMP-Z H4:4.19 en H1: Een standaard werkwijze voor het inzetten van houdbaarheidsonderzoek is niet aanwezig in een procedure. EU GMP/GMP-Z H De werkwijze om een bemonsterde pot te identificeren met een kruis is niet vastgelegd in een procedure. EU GMP/GMP-Z H1: Het omzetten van de koude loop is gealarmeerd, het alarm is gekoppeld aan een timer. Een registratie van deze alarmen kon niet getoond worden. Verder is deze actie niet gedocumenteerd in een procedure. EU GMP/GMP-Z H1: De omgevingsmonitoring frequentie en actielimieten worden niet conform Annex 1 uitgevoerd. Handschoenafdrukken worden niet na elke bereidingssessie uitgevoerd. EU GMP/GMP-Z Annex 1 Andere tekortkomingen en aanbevelingen: 15.4 Wettelijke Er zijn geen wettelijke tekortkomingen geconstateerd Aanbevelingen De Fabrikantenvergunning is op diverse onderdelen niet meer actueel. 16. Commentaar van de inspecteurs op de reactie van bedrijf op de tekortkomingen: De werkwijze bij het indelen van afwijkingen in categorieën zal bij een volgend inspectiebezoek nogmaals worden beoordeeld. De effectiviteit van de genomen maatregelen zal bij een volgend inspectiebezoek worden beoordeeld. Aanbevelingen voor verdere acties door bedrijf: Het plan van aanpak is opgenomen in een 10-tal workstreams die zijn geformuleerd voor de gehele apotheek. Bij het inspectiebezoek van 21 maart 2017 zijn 2 van deze workstreams nader bekeken. Voor de gemaakte opmerkingen wordt verwezen naar het rapport van het bezoek van 21 maart Samenvatting en conclusie: Op grond van bovenstaande concluderen de leden van het inspectieteam dat Universitair Medisch Centrum Utrecht, locatie Apotheek, wat betreft de geïnspecteerde activiteiten: voldoet aan GMP en/of GMP-Z (bijgesloten is het GMP certificaat en/of de GMP-Z-verklaring). voldoet aan GMP en/of GMP-Z indien het plan van aanpak met betrekking tot de tekortkomingen als F139/01 Bladzijde 14 van 17

15 voldoende is beoordeeld. niet voldoet aan GMP en/of GMP-Z. Volgende inspectie Bij de volgende inspectie zal beoordeeld worden of de plannen daadwerkelijk geïmplementeerd zijn en of het kwaliteitssysteem wordt nageleefd. Afsluiten inspectie Met dit rapport wordt het inspectiebezoek van 3 en 4 november 2016 afgesloten. Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ Handtekening: Datum: Naam: Coördinerend/Specialistisch Senior Inspecteur Organisatie: IGZ F139/01 Bladzijde 15 van 17

16 Definition of Significant Deficiencies GMP 1 Critical Deficiency: A deficiency which has produced, or leads to a significant risk of producing either a product which is harmful to the human or veterinary patient or a product which could result in a harmful residue in a food producing animal. 2 Major Deficiency: A non-critical deficiency: which has produced or may produce a product, which does not comply with its marketing authorisation; or which indicates a major deviation from EU Good Manufacturing Practice; or (within EU) which indicates a major deviation from the terms of the manufacturing authorisation; or which indicates a failure to carry out satisfactory procedures for release of batches or (within EU) a failure of the Qualified Person to fulfil his legal duties; or 3. Other Deficiency: a combination of several other deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such; A deficiency, which cannot be classified as either critical or major, but which indicates a departure from good manufacturing practice. (A deficiency may be other either because it is judged as minor, or because there is insufficient information to classify it as a major or critical). F139/01 Bladzijde 16 van 17

17 Definitie van significante tekortkomingen GMP-Z 1. Kritische tekortkoming Tekortkoming die heeft geleid of kan leiden tot een product met een aanzienlijk risico op schade voor de patiënt. 2. Belangrijke tekortkoming Een niet-kritische tekortkoming die heeft geresulteerd in, of kan resulteren in een product dat niet voldoet aan de vereisten in het productdossier; één of meerdere belangrijke afwijkingen inhoudt van de GMP-Z; wijst op afwijkingen in de correcte uitvoering van batchvrijgifte of op een niet correcte uitvoering door de verantwoordelijk apotheker van zijn wettelijke taken; een combinatie van meerdere overige tekortkomingen die op zichzelf niet belangrijk zijn maar bij elkaar genomen wel als belangrijk kunnen worden beschouwd. 3. Overige tekortkoming Tekortkoming die niet als kritisch of belangrijk kan worden beschouwd, maar wel afwijkend is van GMP-Z. F139/01 Bladzijde 17 van 17