THERAPEUTIC DRUG MONITORING Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers Commissie Analyse & Toxicologie

Transcriptie

1 Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapthekers Cmmissie Analyse & Txiclgie Selectieve Sertnine Herpname Remmers Geldt vr Indicatiegebied Mnstermateriaal Afnametijdstip Vlwassenen Depressie en angststrnissen Bepaling in serum f plasma uur na laatste inname Bewaarcndities stabiel gedurende 24 uur bij kamertemperatuur, tenminste 7 dagen bij 2-8 C en tenminste 7 dagen bij -20 C Inzending Klinisch Farmaceutisch labratrium / Klinisch Chemisch Labratrium Interpretatie therapeutische cncentratie en txiciteit: zie tabel (1,2,3) SSRI Referentiewaarden in µg/l* Ptentieel txische waarde in µg/l Citalpram Escitalpram Fluxetine Nrfluxetine Sm fluxetine + Tt Nrfluxetine Fluvxamine Parxetine Sertraline nbekend *Dit zijn gemiddelde cncentraties bij een gebruikelijke dsering (vr een gebruikelijke dsering wrdt verwezen naar referentie 4). Inleiding Tt de grep van de selectieve sertnine herpname remmers (SSRI s) behren citalpram, escitalpram, fluxetine, fluvxamine, parxetine en sertraline. Het antidepressieve en anxilytische effect van de SSRI s kmt tt stand dr remming van de herpname van sertnine uit de synapsspleet. SSRI s wrden tegepast bij depressie (in het bijznder die met vitale kenmerken), paniekstrnis, sciale angststrnis, gegeneraliseerde angststrnis, bsessieve cmpulsieve strnis en psttraumatische stress strnis. Ok vindt tepassing plaats bij een aantal niet geregistreerde indicaties zals, chrnische depressie, dysthyme strnis, acute behandeling niet psychtische biplaire depressie, (diabetische) plyneurpathie, premenstrueel syndrm, pstnatale depressie, premature ejaculatie en in cmbinatie met ecstasy, eetstrnissen en autismespectrumstrnissen (3,4,5). Dseringsrichtlijnen Depressie De antidepressieve werking is pas na 2-4 weken waarneembaar en maximaal na 6 weken. Bijwerkingen treden vaak al eerder p. De dsering van SSRI s dient individueel te wrden TDM-mngrafie SSRI s versie ktber 2010 Pagina 1 van 6

2 Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapthekers Cmmissie Analyse & Txiclgie ingesteld. De behandeling wrdt begnnen met een lage dsis, die geleidelijk wrdt verhgd tt een ptimale dsis. Het therapeutische effect van een ptimale dsis kan pas na ten minste 4 weken wrden berdeeld. Indien het effect na 4 weken nvldende is, kan verhging van de dsis wrden verwgen. Treedt na 4-6 weken (tt max. 10 weken) geen enkel effect p, dan kan een ander antidepressivum wrden geprbeerd. Bij het staken van de antidepressieve therapie wrdt aanbevlen de SSRI vrzichtig uit te sluipen (per maand 25% dsisverlaging bijv.) in verband met de kans p nttrekkingsverschijnselen (4). Angststrnissen Het SSRI met wrden ingeslpen m bijwerkingen te verminderen. Vaak treden tevens aan het begin van de behandeling versterkte angstverschijnselen p. Afhankelijk van het type angststrnis is het effect na 3-12 werken waarneembaar. Aanbevlen wrdt ten minste 1 jaar met het SSRI te behandelen en daarna in stappen van 3 maanden de dsering z mgelijk te verlagen (4). Relatieve cntra-indicatie: kinderen tt 18 jaar Indien depressie bij kinderen en jngeren tt 18 jaar wrdt behandeld met geneesmiddelen heeft fluxetine de vrkeur bven TCA's, mdat de effectiviteit en de veiligheid beter zijn. Bij de behandeling van bsessieve cmpulsieve strnis wrden in ernstige gevallen fluxetine, fluvxamine en sertraline bij kinderen tegepast.(4) Therapeutic Drug Mnitring Op ppulatieniv is een duidelijk verband tussen plasmacncentratie en klinische effect van SSRI s niet aangetnd, k is er geen duidelijke grens vr txische cncentraties (1,2,6,7,8,9). Een waarschijnlijke verklaring hiervr is dat een minimale effectieve dsis al leidt tt 70-85% inhibitie van sertnine herpname remming, met verder weinig additineel effect bij hgere dseringen (9). In de tabel p pagina 1 zijn gemiddelde cncentraties vermeld die bereikt wrden bij een gebruikelijke dsering. Spiegelbepalingen van SSRI s kunnen tch van belang zijn. Indicaties vr TDM van SSRI s (1,2,6-12) - Cntrle therapietruw - Gebrek aan f nvldende respnse bij adequate dsering (is de nvldende respnse gerelateerd aan inadequate spiegels dr bijvrbeeld therapie-ntruw, ultra rapid metablisme, geneesmiddelinteracties) - Verdenking p verdsering - Bijwerkingen bij therapeutische dsering - Geneesmiddelinteracties - Bepaalde patientgrepen, zals kinderen en uderen (>65 jaar) - Verminderde nier- en/f leverfunctie - Zwangerschap Verder kan het zinvl zijn m TDM in te zetten vr het vinden van de juiste dsering vr een individuele patiënt en z het geleidelijk verhgen f verlagen van de dsering in maat en getal weer te geven. Spiegelafname Een spiegel kan uur na de laatste inname wrden afgenmen. Wanneer een maal daags wrdt gedseerd vindt de bledafname na 24 uur plaats, vlak vr het mment van inname. Bledspiegels kunnen bepaald wrden na het bereiken van de steady state cncentratie, vr de TDM-mngrafie SSRI s versie ktber 2010 Pagina 2 van 6

3 Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapthekers Cmmissie Analyse & Txiclgie SSRI s betekent dit dat de dsis ca 1 week cnstant met zijn geweest (11). Uitzndering is fluxetine, waarvr ca. 4 weken met wrden aangehuden ivm de lange halfwaardetijd. Indien herhaalde bledspiegelbepalingen plaatsvinden heeft het vr het vinden van de juiste dsering vr een patiënt de vrkeur m iedere keer p hetzelfde mment na inname bled af te nemen. Interpretatie resultaten Het verband tussen plasmacncentratie en werkzaamheid en txiciteit is nduidelijk. Fluxetine wrdt gemetabliseerd in een actieve metabliet, nrfluxetine. Deze wrdt tevens gemeten. Vr de interpretatie dienen de cncentratie van fluxetine en nrfluxetine bij elkaar pgeteld te wrden. De resultaten meten geïnterpreteerd wrden als zijnde resultaten passend bij de gebruikte dsering. Zijn de spiegels hger f lager dan de referentiewaarden bij een nrmale dsering dan kunnen hiermee ineffectiviteit, nverklaarbare bijwerkingen, therapie-ntruw f mgelijk genetisch plymrfisme verklaard wrden (1,2,6-12). Achtergrndinfrmatie Absrptie In het algemeen wrden SSRI s ged uit het maag-darm kanaal geresrbeerd. SSRI s zijn nderhevig aan first-pass metablisme in de lever. Bij het metablisme spelen de micrsmale leverenzymen (CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19) een rl (zie metablisme). De bilgische beschikbaarheid ligt tussen de 40 en 100% vr de verschillende SSRI s. Vedsel vermindert de absrptiesnelheid van fluxetine, niet de ttaal geabsrbeerde heveelheid. De maximale plasmacncentratie van de verschillende SSRI s wrdt bereikt na 2-8 uur. Zie tevens tabel klinische parameters (1-5,13-15). Distributie Alle SSRI s binden aan plasma-eiwitten en hebben een grt verdelingsvlume. Zie tevens tabel klinische parameters. Metablisme Citalpram en escitalpram wrden via CYP2C19 mgezet in desmethylcitalpram en desmethylescitalpram. Desmethylcitalpram en desmethylescitalpram wrden via CYP2D6 mgezet in de didesmethylmetabliet. De metablieten zijn minder actief en de bijdrage aan de therapeutische effectiviteit is verwaarlsbaar. Fluxetine wrdt via CYP2D6 mgezet in het actieve nrfluxetine. Fluvxamine wrdt via CYP2D6 mgezet in inactieve metablieten. Parxetine wrdt deels via CYP2D6 mgezet in niet actieve metablieten. Het metablisme van fluxetine, parxetine en fluvxamine vertnt niet lineaire kinetiek (de halfwaardetijd stijgt bij stijgende spiegel) en het metablisme van citalpram en sertraline vertnt lineaire kinetiek bij therapeutische dseringen. Sertraline wrdt via CYP3A4 en CYP2C19 mgezet in het veel minder actieve desmethylsertraline waarvan de bijdrage aan de effectiviteit verwaarlsbaar is (1-5, 13-15). De SSRI s remmen tevens de werking van verschillende cytchrm P450 enzymen. Hierdr kunnen interacties met andere geneesmiddelen ntstaan. CYP2D6 wrdt sterk geremd dr fluxetine en parxetine. Citalpram, escitalpram en sertraline remmen CYP2D6 in mindere mate. CYP3A4 wrdt geremd dr fluxetine en fluvxamine. CYP2C9 wrdt geremd dr sertraline en fluvxamine en CYP2C19 dr fluvxamine en fluxetine. Tensltte is fluvxamine een sterke remmer van CYP1A2 (1-5, 13-15). Vr CYP2D6 en CYP2C19 bestaan genetische plymrfismen waardr mgelijk het metablisme van de SSRI s kan veranderen: CYP2D6 genetisch plymrfisme kan leiden tt dsisverschillen vr parxetine (PM ca 70%, IM ca 100%, EM ca 120% en URM 140%). TDM-mngrafie SSRI s versie ktber 2010 Pagina 3 van 6

4 Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapthekers Cmmissie Analyse & Txiclgie CYP2C19 genetisch plymrfisme kan leiden tt dsisverschillen vr citalpram en sertraline. Citalpram: PM ca 60%, IM 80%, EM 110% Sertraline: PM 75%, IM 95%, EM 115% (16). Naast TDM kan het kan zinvl zijn m farmacgenetica in te zetten bij de ptimalisatie van de individuele behandeling met SSRI s. Eliminatie Citalpram wrdt vrnamelijk (85%) via de lever en gedeeltelijk (15%) k via de nieren, grtendeels in nveranderde vrm, uitgescheiden. Escitalpram wrdt grtendeels in de vrm van metablieten uitgescheiden met de urine. Fluxetine wrdt, hfdzakelijk in de vrm van metablieten, vr ng. 60% met de urine en vr ng. 16% met de feces uitgescheiden. Fluvxamine wrdt in de lever vrnamelijk dr xidatieve demethylering dr CYP2D6 mgezet in ten minste 9 inactieve metablieten die met de urine wrden uitgescheiden. Parxetine wrdt grtendeels in de vrm van metablieten uitgescheiden, vr ngeveer 64% in urine en vr ngeveer 36% in de feces, vermedelijk via de gal. Sertraline wrdt vrnamelijk in de vrm van metablieten met de urine en feces uitgescheiden (1-5, 13-15). Variatie in kinetiek Kinderen: Fluxetine: Bij kinderen en adlescenten is de 'steady state'-plasmacncentratie afhankelijk van het lichaamsgewicht; de plasmacncentratie van fluxetine is bij kinderen ng. 2x z hg als bij adlescenten en die van nrfluxetine ng. 1.5x z hg. Fluvxamine: De 'steady state'-plasmacncentratie is bij kinderen van 6-11 jaar 2x z hg als bij adlescenten van jaar en vlwassenen. Sertraline: Bij kinderen van 6-12 jaar is de klaring verminderd (4,6). Ouderen: Citalpram en Escitalpram: Bij uderen is de plasmahalfwaardetijd verlengd dr een vertraagd metablisme (4,6). Verminderde nierfunctie: Verminderde nierfunctie resulteert niet in aantnbaar hger plasmaspiegels (4,5). Verminderde leverfunctie: Citalpram: De eliminatie van citalpram verlpt trager bij patiënten met een gestrde leverfunctie. De plasma-halfwaardetijd van citalpram is ngeveer tweemaal z lang en de steady-state plasmacncentratie is ngeveer tweemaal z hg in vergelijking met patiënten met een nrmale leverfunctie. Escitalpram: Bij patiënten met milde tt matige leverfunctiestrnissen was de halfwaardetijd van escitalpram ngeveer twee keer z lang, en de bltstelling was ngeveer 60% hger, dan in persnen met een nrmale leverfunctie. Fluvxamine: Het metablisme is verminderd bij patiënten met leverinsufficiëntie. Fluxetine: In geval van leverinsufficiëntie (alchlische cirrse) wrden de halfwaardetijden van fluxetine en nrfluxetine verlengd tt respectievelijk 7 en 12 dagen. Een lagere f minder frequente dsering met dan wrden verwgen. Parxetine: een lagere f minder frequente dsis met verwgen wrden bij patienten met leverinsufficientie mdat de AUC en halfwaardetijd significant verhgd zijn. Sertraline: Bij patiënten met leverbeschadiging is de halfwaardetijd van sertraline verlengd en is de AUC drievudig verhgd (1,2,5). TDM-mngrafie SSRI s versie ktber 2010 Pagina 4 van 6

5 Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapthekers Cmmissie Analyse & Txiclgie Zwangerschap en lactatie: SSRI s passeren de placenta. SSRI s en hun metablieten gaan tevens ver in de medermelk. De SSRI-dsis die de zuigeling binnenkrijgt, ligt tussen de 0,5-9% van de dsis die de meder binnen krijgt (1-5,13-15). Txiciteit Zie de mngrafie SSRI s p Interacties SSRI s remmen het metablisme van geneesmiddelen dr remming van CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19 (afhankelijk van de SSRI), bijvrbeeld TCA s, diverse antipsychtica, anti-aritmica, calciumantagnisten, midazlam/alprazlam en metprll. Anti-epileptica als carbamazepine, fenbarbital en fenytine kunnen het metablisme van SSRI s induceren (afhankelijk van SSRI). Risic p sertninesyndrm bij cmbinatie met niet selectieve MAO-remmer, tramadl, sumatriptan, TCA s, xycdn, linezlid en Sint Janskruid. In cmbinatie met een NSAID is het risic p gastr-intestinale txiciteit verhgd, mgelijk kunnen zelfs maagbledingen ptreden. In cmbinatie met acencumarl is het risic verhgd p verlengde bledingsneiging. Fluvxamine remt het metablisme van clzapine, lanzapine en thephylline dr remming van CYP1A2. Ok fluxetine, sertraline en parxetine kunnen de clzapinespiegel den stijgen. SSRI s remmen de mzetting van tamxifen in de actieve metabliet endxifen (4,5,17). Kinetische parameters Vlwassenen, nrmale nierfunctie (1,2,4,6) F (%) V (l/kg) T 1 / 2 (uur) % eiwit T max (uur) Citalpram ca. 36 < 80 ca. 3 Escitalpram ca. 30 < 80 ca. 4 Fluxetine > dagen Nrfluxetine 4-16 dagen Fluvxamine Parxetine ca Sertraline 40 > Literatuur 1. Wille SMR, Creman SG, Neels HM et al. Relevant issues in the mnitring and txiclgy f antidepressants. Critical Reviews in Clinical Labratry Sciences 2008; 45(1): Rasmussen BB, Brøsen K. Is therapeutic drug mnitring a case fr ptimizing clinical utcme and aviding interactins f the selective sertnin reuptake inhibitrs? Ther Drug Mnit 2000 Apr; 22(2): Mleman P. Praktische psychfarmaclgie. 5 de herziene druk 4. Infrmatrium Medicamentrum SPC teksten ( 6. Hiemke C, Härtter S. Pharmackinetics f selective sertnine reuptake inhibitrs. Pharmaclgy and Therapeutics. 2000; 85: Baumann P, et al. Pharmackinetic-pharmacdynamic relatinship f the selective sertnin reuptake inhibitrs. Clin Pharmackinet 1996: 31 (6): TDM-mngrafie SSRI s versie ktber 2010 Pagina 5 van 6

6 Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapthekers Cmmissie Analyse & Txiclgie 8. Vaswani M, Linda FK, Ramesh S. Rle f selective sertnin reuptake inhibitrs in psychiatric disrders: a cmprehensive review. Prgress in Neur-Psychpharmaclgy & Bilgical Psychiatry 2003; 27: Lundmark J. Bengtssn F. Nrdin C et al. Therapeutic drug mnitring f selective sertnin reuptake inhibitrs influences clinical dsing strategies and reduces drug csts in depressed elderly patients. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: Reis M, Aam T et al. Serum cncentratins f antidepressant drugs in a naturalistic setting: cmpilatin based n a large therapeutic drug mnitring database. Ther Drug Mnit 2009; 31: Baumann P, Ulrich S et al, The AGNP-TDM Expert Grup Cnsensus Guidelines: fcus n therapeutic mnitring f antidepressants. Dialgues Clin Neursci 2005; 7; Nrdeng H, Spigset O. Treatment with Selective Sertnin Reuptake Inhibitrs in the Third Trimester f Pregnancy. Drug Safety 2005; 28 (7): Cmmentaren medicatiebewaking 2009/ Micrmedex Gdman and Gilman s. The Pharmaclgical Basis f Therapeutics, eighth editin 16. Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M et al. Pharmacgenetics f antidepressants and antipsychtics: the cntributin f allelic variatins t the phentype f drug respnse. Mlecular Psychiatry 2004; 9: Flckhart DA. Drug Interactins: Cytchrme P450 Drug Interactin Table. Indiana University Schl f Medicine (2007). Accessed \ Clfn Aan de ttstandkming van deze richtlijn hebben meegewerkt: I.R.F. van Berl, ziekenhuisaptheker en M.M. Grthedde, aptheker psychiatrie. Onder auspiciën van de Cmmissie Analyse en Txiclgie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapthekers, ktber TDM-mngrafie SSRI s versie ktber 2010 Pagina 6 van 6

7 Txiclgie behandelinfrmatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapthekers -- Cmmissie Analyse en Txiclgie Natinaal Vergiftigingen Infrmatie Centrum van het RIVM SSRI s Algemeen SSRI s zijn mderne antidepressiva. Ze remmen specifiek de herpname van sertnine in het neurn. Deze middelen winnen steeds meer terrein p de klassieke tricyclische antidepressiva, mdat ze niet (veel) nder den vr deze middelen vr wat betreft werkzaamheid, maar wel minder bijwerkingen hebben en minder txisch zijn in het geval van verdsering. Indicaties zijn depressie (vral die met vitale kenmerken), bulimia nervsa, angststrnissen en bsessieve cmpulsieve strnis. Preparaten: citalpram Cipramill fluxetine Przac fluvxamine Fevarin parxetine Serxat sertraline Zlft Synniemen Geen pmerkingen. Txische spiegels SSRI Referentiewaarden in µg/l* Ptentieel txische waarde in µg/l Citalpram Escitalpram Fluxetine Nrfluxetine Sm fluxetine + Tt Nrfluxetine Fluvxamine Parxetine Sertraline nbekend Kinetiek Tabel 1. Kinetische parameters SSRI s F(%) Eiwitbindin g T max t½ (uren) t½ actieve metabliet(en) Vd (l/kg) citalpram 80% 80% 3-4 uur 36 (72) fluxetine >60% 94% 6-8 uur dagen (nrflu.) fluvxamine 53% 80% 2-8 uur parxetine 50% 95% Ca sertraline 40% 98% 6-8 uur > 20 Klinisch beeld 35 Mngrafie SSRI s versie Pagina 1 van 4

8 Txiclgie behandelinfrmatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapthekers -- Cmmissie Analyse en Txiclgie Natinaal Vergiftigingen Infrmatie Centrum van het RIVM Over het algemeen verlpen intxicaties met SSRI s mild. Overlijden aan een mn-intxicatie is zeer, zeer zeldzaam. In cmbinatie met alchl f centrale dempende stffen kunnen zich wel prblemen vrden. In zeldzame gevallen (maar vral in cmbinatie met MAO remmers f TCA s) kan een intxicatie aanleiding geven tt het sertninesyndrm, hetgeen ernstig kan verlpen en zich kenmerkt dr wisselend bewustzijn, nrust, hyperreflexie, tremren en hyperthermie. Cardivaculair: : sinustachycardie, bradycardie, verlengde QT-tijd (m.n bij citalpram), hyptensie, nwillekeurige spiercntracties. CZS: slaperigheid, agitatie, rustelsheid, hypmanie, zelden: insulten, cma. Gastrintestinaal: misselijkheid, braken diarree. Differentiaaldiagnse Geen pmerkingen. Bledspiegelbepaling Spiegelbepaling heeft geen plaats in het bepalen van het beleid, maar kan ndersteunen ter bevestiging van de diagnse. Bendigd vr het bepalen van de serumcncentratie: medium : 1 ml serum methde : HPLC bepalingsduur : ca. 1 uur. SSRI Therapeutische cncentratie Txische cncentratie Citalpram 0,05-0,1 mg/l 0,4-0,6 mg/l Desmethylcitalpram 0,025-0,05 mg/l Fluxetine 0,15-0,5 mg/l 1,5-2 mg/l (+ metabliet) Nrfluxetine 0,1-0,5 mg/l Fluvxamine 0,05-0,25 mg/l Parxetine 0,01-0,075 mg/l >0,35 mg/l Sertraline Desmethylsertraline 0,05-0,25 mg/l Overige diagnstiek ECG (met name bepaling van QT-tijd) Na, K. Therapie 1. Zrgen vr een adequate ventilatie en xygenatie (luchtwegen meten vrij zijn). 2. Absrptievermindering In ieder geval geactiveerde kl en laxans tedienen. Maagspelen tt 1-2 uur na ingestie alleen te verwegen bij massale intxicaties f na c-inname met mclbemide f centraal dempende middelen. 3. Eliminatieversnelling Mngrafie SSRI s versie Pagina 2 van 4

9 Txiclgie behandelinfrmatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapthekers -- Cmmissie Analyse en Txiclgie Natinaal Vergiftigingen Infrmatie Centrum van het RIVM Er is geen plaats vr eliminatieversnellende therapie 4. Symptmbestrijding Bij ernstige symptmen kan bewaking van vitale functies ( bijvrbeeld hartritme) ndig zijn. Evt. kunstmatig ventileren. Bij sertnerg sydrm: kelen; natriumchlride infusen, ademhalingssupprt, diazepam en in ernstige gevallen dantrleen geven. Cave rhabdmylyse (nierfunctie cntrleren) Dseerschema geneesmiddelen geneesmiddel Leeftijd (in jaren) dsering bijznderheden Actieve kl (Carbmix) > 12 < 12 < 4 50 g (1 flacn) 25 g (½ flacn) 12,5 g (¼ flacn) Natrium sulfaat > 12 < 12 Diazepam Vlwassenen kinderen 30 g (bijv. in 100 ml water) 1 g per levensjaar (Kmpas) 0,5 g/kg (Infrm. Medic.) i.v. 0,15 0,25 mg/kg (max. 100 mg/dag) i.v. 0,1 1 mg/kg (max. 0,25 mg/kg in 3 min.) cncentratie drank 1 g = 10 ml max. 5 mg/min Auteurs C.Kramers, internist-klinisch farmaclg Literatuur 1. Ellenhrn MJ. Medical Txiclgy. 2 ed. Baltimre: Williams & Wilkins, 1997: Farmactherapeutisch kmpas 2003, blz IB teksten, geraadpleegd via 4. Q J Med 2003; 96: Gdman & Gilman s. The pharmaclgical basis f therapeutics, ninth editin Wille SMR, Creman SG, Neels HM et al. Relevant issues in the mnitring and txiclgy f antidepressants. Critical Reviews in Clinical Labratry Sciences 2008; 45(1): Rasmussen BB, Brøsen K. Is therapeutic drug mnitring a case fr ptimizing clinical utcme and aviding interactins f the selective sertnin reuptake inhibitrs? Ther Drug Mnit 2000 Apr; 22(2): Mleman P. Praktische psychfarmaclgie. 5 de herziene druk Bijlagen Geen bijlagen. Revisie : Juiste literatuurlijk tegevegd Bledspiegelbepaling: Mngrafie SSRI s versie Pagina 3 van 4

10 Txiclgie behandelinfrmatie Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapthekers -- Cmmissie Analyse en Txiclgie Natinaal Vergiftigingen Infrmatie Centrum van het RIVM Txische cncentratie tegevegd bij: Citalpram Desmethylcitalpram en Fluxetine Nrfluxetine Mngrafie SSRI s versie Pagina 4 van 4