Yasmin SPC 1 van 21. Lichtgele, ronde tabletten met convexe zijden, één zijde met de reliëfletters DO in een regelmatige zeshoek.

Transcriptie

1 1 van 21 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Yasmin, filmmhulde tabletten, 0,03 mg/3 mg 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 0,030 mg ethinylestradil en 3 mg drspirenn Hulpstf met bekend effect: lactse 46 mg Vr de vlledige lijst van hulpstffen: zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmmhulde tabletten Lichtgele, rnde tabletten met cnvexe zijden, één zijde met de reliëfletters DO in een regelmatige zeshek. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Orale anticnceptie. Bij de beslissing m Yasmin vr te schrijven met rekening wrden gehuden met de huidige risicfactren van de individuele vruw, in het bijznder met de factren vr veneuze trmb-emblie (VTE) en he het risic p VTE bij Yasmin zich verhudt tt het risic bij andere gecmbineerde hrmnale anticnceptiva (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.2 Dsering en wijze van tediening Wijze van tediening Oraal gebruik Dsering He wrdt Yasmin ingenmen? De tabletten meten elke dag p ngeveer hetzelfde tijdstip wrden ingenmen, zndig met wat vleistf, in de vlgrde die p de strip staat aangegeven. Gedurende 21 peenvlgende dagen met dagelijks één tablet wrden ingenmen. Elke vlgende strip wrdt gestart na een tabletvrij interval van 7 dagen. Tijdens dit interval treedt drgaans een nttrekkingsbleding p.

2 2 van 21 Deze bleding begint meestal p de tweede f derde dag na de laatste tablet en is mgelijk niet vrbij vrdat met de vlgende strip wrdt begnnen. He beginnen met Yasmin? Geen vrafgaand gebruik van een hrmnaal anticnceptivum (in de afgelpen maand) De eerste tablet dient p dag 1 van de natuurlijke cyclus van de vruw te wrden ingenmen (d.i. p de eerste dag van de menstruatie). Overschakelen van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum (cmbinatie-oac, vaginale anticnceptiering f anticnceptiepleister) De vruw dient bij vrkeur met Yasmin te starten p de dag na de laatste werkzame tablet (de laatste tablet met de werkzame bestanddelen) van haar vrgaande cmbinatie-oac, maar niet later dan p de dag na het gebruikelijke tabletvrije f placebtablet interval van haar vrgaande cmbinatie-oac. Als een vaginale anticnceptiering f een anticnceptiepleister is gebruikt, dient de vruw bij vrkeur te beginnen met Yasmin p de dag van verwijdering, maar niet later dan p de dag waarp de vlgende ring f pleister zu meten wrden geplaatst. Overschakelen van een prgestageenmethde (OAC met alleen een prgestageen; injectiepreparaat, implantaat) f prgestageen-afgevend intra-uterien systeem (IUS) De vruw mag verschakelen van een OAC met alleen een prgestageen wanneer zij wil (van een implantaat f IUS p de dag van verwijdering en van een injectiepreparaat p de dag waarp de vlgende injectie zu meten wrden gegeven), maar met in al deze gevallen geadviseerd wrden m tijdens de eerste 7 dagen van de tablet-inname aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Na een abrtus in het eerste trimester De vruw mag direct beginnen. In dit geval heft ze geen aanvullende anticnceptieve maatregelen te nemen. Na een bevalling f na een abrtus in het tweede trimester Aangeraden wrdt tussen de 21e en 28e dag na de partus f na een abrtus in het tweede trimester te starten. Als een vruw later begint, dan met haar wrden aangeraden m tijdens de eerste 7 dagen aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Als inmiddels echter geslachtsgemeenschap heeft plaatsgevnden, dan met een zwangerschap wrden uitgeslten f met de eerste menstruatie wrden afgewacht vrdat de vruw met het cmbinatie-oac begint. Vr vruwen die brstveding geven: zie rubriek 4.6 Wat te den na het vergeten van tabletten? Als een vruw minder dan 12 uur te laat is met het innemen van een tablet, is de anticnceptieve werking niet verminderd. De vruw met deze tablet alsng innemen zdra zij eraan denkt en p het gebruikelijke tijdstip verdergaan met de resterende tabletten.

3 3 van 21 Als de vruw meer dan 12 uur te laat is met het innemen van een tablet, kan de anticnceptieve werkzaamheid verminderd zijn. Bij het beleid kunnen de vlgende twee basisregels als leidraad dienen: 1. Het innemen van tabletten mag nit langer dan 7 achtereenvlgende dagen nderbrken wrden. 2. Tabletten meten 7 dagen znder nderbreking wrden ingenmen m de hypfyse-variumas vldende te nderdrukken. Dienvereenkmstig kunnen in de praktijk de vlgende adviezen wrden gegeven: Week 1 De vruw met de laatste vergeten tablet innemen zdra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten p hetzelfde mment met innemen. Zij gaat daarna p het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Aanvullend dient gedurende de eerstvlgende 7 dagen na het vergeten een barrièremiddel, zals bijvrbeeld een cndm, te wrden gebruikt. Als er geslachtsgemeenschap heeft plaatsgehad in de 7 dagen vóór het vergeten van de tabletten dan met rekening wrden gehuden met een mgelijke zwangerschap. De kans p zwangerschap wrdt grter naarmate er meer tabletten zijn vergeten en deze tabletten krter na het tabletvrije interval zijn vergeten. Week 2 De vruw met de laatste vergeten tablet innemen zdra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten p hetzelfde mment met innemen. Zij gaat daarna p het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Als de vruw de tabletten in de 7 dagen vrafgaande aan de éérste vergeten tablet crrect heeft ingenmen, is geen aanvullende anticnceptie ndig. Als de vruw echter meer dan 1 tablet is vergeten, met haar aangeraden wrden m gedurende de eerstvlgende 7 dagen aanvullend een barrièremiddel te gebruiken. Week 3 Vanwege de naderende 7-daagse tabletvrije peride dreigt het gevaar van verminderde betruwbaarheid. Dr het aanpassen van het tabletinnameschema kan echter wrden vrkmen dat de cntraceptieve betruwbaarheid daadwerkelijk vermindert. Bij het pvlgen van één van de vlgende twee adviezen is dan k geen aanvullende anticnceptie ndig, mits de vruw de tabletten in de 7 dagen vrafgaande aan de eerste vergeten tablet allemaal crrect heeft ingenmen. Als dit niet het geval is, met zij het eerste van de hierna gegeven adviezen vlgen en bvendien gedurende de eerstvlgende 7 dagen aanvullend een barrièremiddel gebruiken. 1. De vruw met de laatste vergeten tablet innemen zdra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten p hetzelfde mment met innemen. Zij gaat daarna p het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Zdra zij klaar is met de huidige strip met ze drgaan met de vlgende strip, m.a.w. er mag geen nderbreking zijn tussen de strips. De vruw heeft waarschijnlijk geen nttrekkingsbleding tt aan het einde van de tweede strip maar er kan wel sptting f drbraakbleding ptreden tijdens de innamedagen van deze strip. 2. De vruw mag k wrden aangeraden m te stppen met het innemen van tabletten uit de huidige strip. Ze met dan een tabletvrije peride van maximaal 7 dagen inlassen, inclusief de dagen waarp zij tabletten was vergeten, en vervlgens drgaan met de vlgende strip. Als een vruw tabletten heeft vergeten en vervlgens geen nttrekkingsbleding krijgt in de eerstvlgende nrmale tabletvrije peride dan met rekening wrden gehuden met een eventuele zwangerschap. Advies in het geval van gastr-intestinale strnissen In het geval van ernstige gastr-intestinale strnissen (bijv. vergeven f diarree), kan de absrptie gestrd zijn en dienen aanvullende anticnceptiemiddelen te wrden gebruikt. Als braken ptreedt binnen

4 4 van uur na de inname van een tablet, met er z snel mgelijk een nieuwe (vervangende) tablet wrden ingenmen. De nieuwe tablet met binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van tabletinname wrden genmen als dit mgelijk is. Als er echter meer dan 12 uren zijn verstreken, geldt het advies vr het vergeten van tabletten dat in rubriek 4.2 Wat te den na het vergeten van tabletten? is gegeven. Als de vruw haar nrmale schema van tabletinname niet wil veranderen, met ze de extra tablet(ten) uit een andere strip nemen. He kan een nttrekkingsbleding wrden uitgesteld? Om een maandelijkse bleding een keer uit te stellen dient de vruw znder een tabletvrije peride dr te gaan met de vlgende Yasmin-strip. De maandelijkse bleding kan zlang als gewenst is wrden uitgesteld, maar niet langer dan tt het einde van de tweede strip. Tijdens de verlenging kan de vruw drbraakbleding f sptting krijgen. Na de gebruikelijke tabletvrije peride van 7 dagen wrdt de reguliere inname van Yasmin hervat. Als een vruw de huidige begindag van haar menstruatie wenst te verschuiven naar een andere dag, kan men haar aanraden m haar eerstvlgende tabletvrije peride te verkrten met zveel dagen als zij wenst. He krter de tabletvrije peride wrdt, des te grter wrdt k de kans p het uitblijven van de nttrekkingsbleding en het ptreden van drbraakbleding en sptting tijdens het gebruik van de vlgende strip (vergelijkbaar met het uitstellen van de menstruatie). Additinele infrmatie ver speciale ppulaties Pediatrische patiënten Yasmin is alleen geïndiceerd na de menarche. Op basis van epidemilgische gegevens verzameld van meer dan 2000 vruwelijke adlescenten jnger dan 18 jaar, zijn er geen aanwijzingen dat de veiligheid en de werkzaamheid in deze jnge leeftijdsgrep verschilt van hetgeen bekend was bij vruwen die uder zijn dan 18 jaar. 4.3 Cntra-indicaties Gecmbineerde hrmnale anticnceptiva mgen in de vlgende situaties niet wrden gebruikt. Als één van deze situaties vr het eerst ptreedt tijdens het gebruik van een gecmbineerde hrmnale anticnceptiva dan met het gebruik hiervan nmiddellijk wrden gestaakt. Aanwezigheid van f risic p veneuze trmb-emblie (VTE) Veneuze trmb-emblie bestaande VTE (bij antistllingsmiddelen) f eerder drgemaakte VTE (bijv. diepe veneuze trmbse [DVT] f lngemblie [PE]) Bekende erfelijke f verwrven predispsitie vr veneuze trmb-emblie, bijvrbeeld APC-resistentie, (waarnder factr V-Leiden), antitrmbine-iii-deficiëntie, prteïne C- deficiëntie, prteïne S-deficiëntie Zware peratie met langdurige immbilisatie (zie rubriek 4.4) Een hg risic van veneuze trmb-emblie dr de aanwezigheid van meerdere risicfactren (zie rubriek 4.4) Aanwezigheid van f risic p arteriële trmb-emblie (ATE) Arteriële trmb-emblie bestaande arteriële trmb-emblie, eerder drgemaakte arteriële trmb-emblie (bijv. mycardinfarct) f prdrmale aandening (bijv. angina pectris)

5 5 van 21 Cerebrvasculaire ziekte bestaande bererte, eerder drgemaakte bererte f prdrmale aandening (bijv. transient ischaemic attack (TIA)) Bekende erfelijke f verwrven predispsitie vr arteriële trmb-emblie, bijvrbeeld hyperhmcysteïnemie en antifsflipiden-antistffen (anticardilipine-antistffen, lupusanticagulans) Vrgeschiedenis van migraine met fcale neurlgische symptmen Een hg risic p arteriële trmb-emblie als gevlg van meerdere risicfactren (zie rubriek 4.4) f dr de aanwezigheid van een ernstige risicfactr, zals: diabetes mellitus met vasculaire symptmen ernstige hypertensie ernstige dislipprteïnemie Manifeste f eerder drgemaakte ernstige leveraandeningen zlang de leverfunctiewaarden niet genrmaliseerd zijn. Ernstige nierinsufficiëntie f acuut nierfalen. Manifeste f eerder drgemaakte levertumren (benigne f maligne). Aanwezigheid van geslachtshrmnafhankelijke maligne aandeningen (bijvrbeeld van de geslachtsrganen f de mammae), f het vermeden daarvan. Vaginale bledingen waarvan de diagnse niet is gesteld. Overgeveligheid vr de werkzame stffen f vr één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstffen. 4.4 Bijzndere waarschuwingen en vrzrgen bij gebruik Waarschuwingen Indien één f meer van de hiernder vermelde aandeningen f risicfactren aanwezig zijn, met met de vruw besprken wrden f Yasmin geschikt is. In het geval van verergering f eerste ptreden van één f meer van deze aandeningen f risicfactren dient de vruw het advies te krijgen m cntact p te nemen met haar arts, m te bepalen f het gebruik van Yasmin met wrden gestaakt. Als trmbse vermed f bevestigd wrdt, met het gebruik van het gecmbineerde hrmnale anticnceptivum wrden stpgezet. Indien gestart wrdt met een stllingsremmende therapie, met een adequate alternatieve anticnceptie wrden ingesteld vanwege de teratgeniciteit van stllingsremmende therapie (cumarines). Circulatiestrnissen Risic p veneuze trmb-emblie (VTE) Het gebruik van ieder gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum verhgt het risic van veneuze trmbemblie (VTE), in vergelijking met geen gebruik. Prducten die levnrgestrel, nrgestimaat f nrethistern bevatten, zijn geasscieerd met het laagste risic p VTE. Andere prducten, zals Yasmin, kunnen tt twee keer dit risicniveau hebben. De beslissing m een ander prduct te gebruiken dan een prduct met het laagste risic van VTE mag uitsluitend wrden genmen nadat dit met de vruw besprken is, m te verzekeren dat zij begrijpt dat zij risic heeft p VTE met Yasmin, he haar huidige risicfactren dit risic beïnvleden en dat haar risic p VTE het hgst is in het allereerste jaar dat zij het prduct gebruikt. Er zijn k enige aanwijzingen dat het risic verhgd is

6 6 van 21 wanneer pnieuw gestart wrdt met een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum nadat het gebruik gedurende 4 weken f langer werd nderbrken. Bij vruwen die geen gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum gebruiken en niet zwanger zijn, zullen ngeveer 2 van de vruwen ver een peride van één jaar VTE ntwikkelen. Bij iedere individuele vruw kan het risic echter veel hger zijn, afhankelijk van haar nderliggende risicfactren (zie hiernder). Naar schatting 1 zullen ngeveer 9 tt 12 van de vruwen die een drspirennbevattende gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum gebruiken ver een peride van één jaar een VTE ntwikkelen, vergeleken met ngeveer 6 2 vruwen die een levnrgestrelbevattende gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum gebruiken. In beide gevallen is het aantal VTE's per jaar kleiner dan het verwachte aantal bij vruwen tijdens de zwangerschap f in de peride na de bevalling. VTE kan in 1-2% van de gevallen een ddelijke aflp hebben. Aantal VTE-gevallen per vruwen in één jaar Aantal VTE-gevallen Niet- gebruikers van gecmbineerde hrmnale anticnceptiva (2 gevallen) Levnrgestrelbevattende gecmbineerde hrmnale anticnceptiva (5-7 gevallen) Drspirennbevattende gecmbineerde hrmnale anticnceptiva (9-12 gevallen) In extreem zelden vrkmende gevallen is het ptreden van trmbse in andere bledvaten gemeld bij gebruiksters van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum, bijv. in hepatische, mesenteriale, renale f retinale venen en arteriën. 1 Deze incidenties werden geschat p basis van alle epidemilgische nderzeksgegevens samen, met gebruik van relatieve risic's vr de verschillende prducten, vergeleken met levnrgestrelbevattende gecmbineerde hrmnale anticnceptiva. 2 Middelste punt van het bereik ('mid-pint f range') van 5-7 per vruwjaren, p basis van een relatief risic vr levnrgestrelbevattende gecmbineerde hrmnale anticnceptiva versus niet-gebruik van ngeveer 2,3 tt 3,6

7 7 van 21 Risicfactren vr VTE Het risic p veneuze trmb-emblische cmplicaties bij gebruiksters van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum kan substantieel verhgd zijn bij een vruw met additinele risicfactren, vral als er sprake is van meerdere risicfactren (zie de tabel). Yasmin is gecntra-indiceerd als een vruw meerdere risicfactren heeft waardr zij een verhgd risic p veneuze trmbse heeft (zie rubriek 4.3). Als een vruw meer dan één risicfactr heeft, is het mgelijk dat de stijging van het risic grter is dan de sm van de afznderlijke factren in dit geval dient rekening te wrden gehuden met haar ttale risic p VTE. Indien de balans van vrdelen en risic s als negatief wrdt beschuwd, mag een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum niet wrden vrgeschreven (zie rubriek 4.3). Tabel: Risicfactren vr VTE Risicfactr Obesitas (BMI hger dan 30 kg/m²) Langdurige immbilisatie, zware peratie, elke peratie aan benen f heup, neurchirurgie f grt trauma Opmerking: tijdelijke immbilisatie waarnder > 4 uur reizen per vliegtuig kan k een risicfactr vr VTE zijn, vral bij vruwen met andere risicfactren Bij een psitieve familiegeschiedenis (it pgetreden veneuze trmb-emblie, vral p relatief jnge leeftijd, bijvrbeeld vóór het 50 e jaar, bij brers, zussen f uders). Andere medische aandeningen die geasscieerd zijn met VTE Tenemende leeftijd Telichting Risic stijgt substantieel bij stijging van de BMI. Het is vral belangrijk m te verwegen f er k andere risicfactren aanwezig zijn. In deze situaties is het aan te bevelen m het gebruik van de pil te staken (in geval van een electieve chirurgische ingreep minimaal vier weken vóór de ingreep) en het gebruik niet eerder dan twee weken na vlledige rembilisatie te hervatten. Er dient een andere anticnceptiemethde te wrden gebruikt m nbedelde zwangerschap te vrkmen. Antitrmbsebehandeling dient te wrden verwgen als het gebruik van Yasmin niet vraf is gestaakt. Als een erfelijke aanleg wrdt vermed, dient de vruw te wrden drverwezen naar een specialist vr advies vrdat zij een besluit neemt ver het gebruik van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum Kanker, systemische lupus erythematsus, hemlytisch-uremisch syndrm, chrnische inflammatire darmziekte (ziekte van Crhn f clitis ulcersa) en sikkelcelziekte Vral bven de 35 jaar

8 8 van 21 Er is geen cnsensus ver de mgelijke rl van spataderen en ppervlakkige trmbflebitis bij het ntstaan f de prgressie van veneuze trmbse. Er dient rekening te wrden gehuden met het verhgde risic p trmb-emblie tijdens de zwangerschap en vral tijdens de 6 weken durende peride van het puerperium (vr infrmatie ver Zwangerschap en brstveding zie rubriek 4.6). Symptmen van VTE (diepe veneuze trmbse en lngemblie) Vruwen dienen het advies te krijgen m, als er symptmen ptreden, met sped medische hulp in te repen en de berepsbeefenaar in de gezndheidszrg te infrmeren dat zij een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum gebruikt. De vlgende symptmen kunnen wijzen p diepe veneuze trmbse (DVT): unilaterale zwelling van een been en/f vet f langs een ader in het been pijn f geveligheid van een been die mgelijk alleen wrdt geveld bij het staan f lpen verhgde temperatuur in het aangetaste been, rde f verkleurde huid p het been. De vlgende symptmen kunnen wijzen p lngemblie (PE): pltseling ntstaan van nverklaarde krtademigheid f snelle ademhaling pltseling hesten, mgelijk geasscieerd met hemptë (bledspuwing) scherpe pijn p de brst ernstig licht gevel in het hfd f duizeligheid snelle f nregelmatige hartslag. Smmige van deze symptmen (bijv. "krtademigheid", "hesten") zijn niet-specifiek en kunnen ten nrechte wrden geïnterpreteerd als gewnere f minder ernstige vrvallen (bijv. luchtweginfecties). Andere verschijnselen die kunnen wijzen p vasculaire cclusie zijn: pltselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat. Als de cclusie in het g is gelkaliseerd, kunnen de symptmen variëren van pijnls wazig zien tt prgressie tt verlies van het gezichtsvermgen. Sms kan verlies van het gezichtsvermgen bijna nmiddellijk ptreden. Risic p arteriële trmb-emblie (ATE) In epidemilgisch nderzek is het gebruik van gecmbineerde hrmnale anticnceptiva geasscieerd met een verhgd risic p arteriële trmb-emblie (mycardinfarct) f cerebrvasculair accident (bijv. TIA [transiënte ischemische aanval], bererte). Arteriële trmb-emblische vrvallen kunnen een ddelijke aflp hebben. Risicfactren vr ATE Het risic p arteriële trmb-emblische cmplicaties f van een CVA bij gebruiksters van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum is verhgd bij vruwen met risicfactren (zie de tabel). Yasmin is gecntra-indiceerd als een vruw één ernstige f meerdere risicfactren vr ATE heeft waardr zij een hg risic p arteriële trmbse heeft (zie rubriek 4.3). Als een vruw meer dan één risicfactr heeft, is het mgelijk dat de stijging van het risic grter is dan de sm van de afznderlijke factren in dit geval dient rekening te wrden gehuden met haar ttale risic. Indien de balans van vrdelen en risic s als

9 9 van 21 negatief wrdt beschuwd, mag een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum niet wrden vrgeschreven (zie rubriek 4.3). Tabel: Risicfactren vr ATE Risicfactr Tenemende leeftijd Rken Telichting Vral bven de 35 jaar Vruwen dienen het advies te krijgen m niet te rken als zij een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum willen gebruiken. Vruwen die uder zijn dan 35 jaar en drgaan met rken dienen het dringende advies te krijgen m een andere anticnceptiemethde te te passen. Hypertensie Obesitas (BMI hger dan 30 kg/m 2 ) Psitieve familiegeschiedenis (it pgetreden arteriële trmb-emblie, vral p relatief jnge leeftijd, bijvrbeeld vóór het 50 e jaar, bij brers, zussen f uders). Migraine Andere medische aandeningen die geasscieerd zijn met aandeningen van de bledvaten Het risic stijgt substantieel bij stijging van de BMI. Vral belangrijk bij vruwen met additinele risicfactren Als een erfelijke aanleg wrdt vermed, dient de vruw te wrden drverwezen naar een specialist vr advies vrdat zij een besluit neemt ver het gebruik van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum Een verhging van de frequentie f ernst van migraine tijdens het gebruik van een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum (die prdrmaal kan zijn vr een CVA) kan een reden zijn m direct te stppen Diabetes mellitus, hyperhmcysteïnemie, hartklepziekte en atriumfibrilleren, dislipprteïnemie en systemische lupus erythematsus. Symptmen van ATE Vruwen dienen het advies te krijgen m, als er symptmen ptreden, met sped medische hulp in te repen en de berepsbeefenaar in de gezndheidszrg te infrmeren dat zij een gecmbineerd hrmnaal anticnceptivum gebruiken.

10 10 van 21 De vlgende symptmen kunnen wijzen p een cerebrvasculair accident (CVA): pltseling verdfd gevel f zwakte van gezicht, arm f been, vral aan één zijde van het lichaam pltselinge meite met lpen, duizeligheid, verlies van evenwicht f cördinatie pltselinge verwardheid, meite met praten f begrijpen pltselinge meite met zien in één f beide gen pltselinge, ernstige f langdurige hfdpijn znder bekende rzaak verminderd bewustzijn, f flauwvallen met f znder epileptische aanval. Symptmen van vrbijgaande aard suggereren dat het vrval een transient ischaemic attack (TIA) is. De vlgende symptmen kunnen wijzen p een mycardinfarct (MI): pijn, ngemak, druk, f een zwaar, beklemd f vl gevel in de brst, arm f nder het brstbeen ngemak dat uitstraalt naar de rug, kaak, keel, arm, maag vl gevel, indigestie f naar adem snakken transpireren, misselijkheid, braken f duizeligheid extreme zwakte, angst f krtademigheid snelle f nregelmatige hartslag. Tumren In enkele epidemilgische nderzeken is een verhgd risic van cervixcarcinm bij vruwen die lange tijd een cmbinatie-oac gebruiken (>5 jaar) gemeld, maar er blijft nduidelijkheid bestaan ver de mate waarin dit gegeven is te te schrijven aan de verstrende factren van seksueel gedrag en andere factren zals humaan papillmavirus (HPV). Een meta-analyse van 54 epidemilgische nderzeken heeft laten zien dat bij vruwen die nu een cmbinatie-oac gebruiken een licht verhgd relatief risic (RR = 1,24) bestaat dat brstkanker wrdt gediagnsticeerd. Dit verhgde risic verdwijnt geleidelijk in de lp van de 10 jaar na het stppen met het cmbinatie-oac. Omdat brstkanker zelden vrkmt bij vruwen beneden de 40 jaar, is het extra aantal brstkankerdiagnses in vruwen die een cmbinatie-oac gebruiken f in een recent verleden gebruikt hebben klein ten pzichte van het levenslange risic vr brstkanker. Deze nderzeken geven geen aanwijzing vr een rzakelijk verband. Het waargenmen verhgde risicpatrn zu het gevlg kunnen zijn van een vregere diagnse van brstkanker bij gebruiksters van een cmbinatie-oac, van de bilgische effecten van cmbinatie-oac's, f van een cmbinatie van beide. Overigens is er een tendens dat brstkanker, gediagnsticeerd in vruwen die it een cmbinatie-oac hebben gebruikt, zich klinisch in een minder vergevrderd stadium bevindt dan kanker gediagnsticeerd in vruwen die nit een cmbinatie- OAC hebben gebruikt. In zeldzame gevallen zijn in gebruiksters van cmbinatie-oac's gedaardige levertumren gerapprteerd, en in ng zeldzamere gevallen kwaadaardige levertumren. Incidenteel hebben deze tumren tt levensbedreigende abdminale bledingen geleid. Een levertumr met in de differentiaaldiagnse wrden meegenmen als bij vruwen die cmbinatie-oac's gebruiken sprake is van hevige pijn bven in de buik, leververgrting f verschijnselen die wijzen p een abdminale bleding.

11 11 van 21 Bij gebruik van de hger gedseerde cmbinatie-oac s (50 µg ethinylestradil) is het risic p endmetrium- en variumcarcinm verminderd. Of dit k geldt vr de lager gedseerde cmbinatie- OAC s met ng wrden bevestigd. Andere aandeningen Het prgestageen in Yasmin is een aldstern antagnist met kaliumsparende eigenschappen. In het algemeen wrdt geen stijging van de kaliumspiegels verwacht. In een klinische studie, echter, steeg bij smmige patiënten met lichte tt matige nierinsufficiëntie de serumkaliumspiegel licht, maar niet significant, tijdens drspirenn-inname en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende medicatie. Daarm wrdt aanbevlen de kaliumspiegels te cntrleren tijdens de eerste behandelingscyclus bij patiënten met nierinsufficiëntie bij wie het serumkalium vóór de behandeling reeds in het bvenste bereik van de nrmaalwaarden valt, met name wanneer zij tevens kaliumsparende medicatie gebruiken. Zie k rubriek 4.5. Bij vruwen met hypertriglyceridemie, f een psitieve familieanamnese hiervan, kan een verhgd risic p pancreatitis bestaan als zij een cmbinatie-oac gebruiken. Hewel bij veel vruwen die cmbinatie-oac's gebruiken geringe verhgingen van de bleddruk wrden gerapprteerd, zijn klinisch relevante bleddrukstijgingen zeldzaam. Alleen in deze zeldzame gevallen is nmiddellijke nderbreking van de cmbinatie-oac-inname gerechtvaardigd. Indien bij reeds bestaande hypertensie tijdens cmbinatie-oac-gebruik, cnstant verhgde bleddrukwaarden f een significante bleddrukstijging niet vldende p een antihypertensieve therapie reageren, met het cmbinatie-oacgebruik wrden gestaakt. Indien gewenst, kan het gebruik wrden hervat als er met de antihypertensieve therapie nrmaalwaarden wrden bereikt. Van de vlgende aandeningen is gerapprteerd dat ze kunnen ptreden f kunnen verslechteren tijdens de zwangerschap en tijdens het gebruik van cmbinatie-oac s, maar er is geen eenduidig bewijs dat er verband bestaat met het gebruik van cmbinatie-oac's: geelzucht en/f pruritus gerelateerd aan chlestase; galstenen; prfyrie; systemische lupus erythematdes (SLE); het hemlytisch uremisch syndrm (HUS); chrea van Sydenham; herpes gestatinis; aan tsclerse gerelateerd gehrverlies. Bij vruwen met erfelijk angi-edeem kunnen exgene estrgenen symptmen van angi-edeem pwekken f verergeren. Acute f chrnische leverfunctiestrnissen kunnen een nderbreking van het cmbinatie-oac-gebruik ndzakelijk maken ttdat de leverfunctiewaarden genrmaliseerd zijn. Als chlestatische geelzucht en/f aan chlestase gerelateerde pruritus ptreedt nadat dit eerder is pgetreden tijdens een zwangerschap f tijdens vreger gebruik van geslachtshrmnen, is het ndig het gebruik van een cmbinatie-oac te staken. Hewel cmbinatie-oac's een effect kunnen hebben p de perifere insulineresistentie en glucsetlerantie, is er geen bewijs dat dit een verandering van het therapeutische regime ndzakelijk maakt in diabetespatiënten die een laaggedseerd cmbinatie-oac gebruiken (minder dan 0,05 mg ethinylestradil). Echter, vruwen met diabetes meten met name in het begin van het cmbinatie-oac-gebruik nder zrgvuldige cntrle blijven. Er is tijdens gebruik van cmbinatie-oac s melding gemaakt van een verslechtering van endgene depressie, epilepsie, de ziekte van Crhn en van clitis ulcersa. Chlasma kan een enkele maal ptreden, met name bij vruwen met chlasma gravidarum in de anamnese. Vruwen met een predispsitie vr chlasma dienen bltstelling aan znlicht f UV-straling te vermijden zlang ze een cmbinatie-oac gebruiken.

12 12 van 21 Dit geneesmiddel bevat 46 mg lactse per tablet. Patiënten met zeldzame erfelijke aandeningen als galactseintlerantie, Lapp lactasedeficiëntie f glucsegalactse malabsrptie die een lactsevrij dieet vlgen, dienen rekening te huden met deze heveelheid. Medisch nderzek/cntrle Vrdat met Yasmin wrdt begnnen en k wanneer het gebruik na een nderbreking wrdt hervat, met een vlledige medische anamnese (inclusief familieanamnese) wrden afgenmen en met zwangerschap wrden uitgeslten. De bleddruk met wrden gemeten en er met een lichamelijk nderzek wrden uitgeverd, p geleide van de cntra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Het is belangrijk m de vruw attent te maken p de infrmatie ver veneuze en arteriële trmbse, met inbegrip van het risic van Yasmin, ten pzichte van andere gecmbineerde hrmnale anticnceptiva, de symptmen van VTE en ATE, de bekende risicfactren en wat zij met den in het geval van een vermede trmbse. De vruw met k wrden geïnstrueerd m de bijsluiter ged te lezen en zich te huden aan het gegeven advies. De frequentie en aard van de nderzeken dienen gebaseerd te zijn p gangbare praktijkrichtlijnen en p individuele basis te wrden aangepast. Vruwen dienen erp te wrden gewezen dat hrmnale anticnceptiva niet beschermen tegen hiv-infecties (aids) en andere seksueel verdraagbare aandeningen. Verminderde betruwbaarheid De betruwbaarheid van cmbinatie-oac's kan verminderd zijn bij bijvrbeeld het vergeten van tabletten (zie rubriek 4.2), gastr-intestinale strnissen (zie rubriek 4.2) f het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Verminderde cycluscntrle Bij alle cmbinatie-oac's kan nregelmatig bledverlies (sptting f drbraakbleding) ptreden, vral tijdens de eerste maanden van het gebruik. Daarm is een berdeling van nregelmatig bledverlies pas zinvl na een aanpassingsperide van ngeveer drie cycli. Als het nregelmatige bledverlies langer aanhudt f pas ptreedt nadat eerdere cycli regelmatig waren, met rekening gehuden wrden met een niet-hrmnale rzaak en zijn afdende diagnstische maatregelen geïndiceerd m een maligniteit f een zwangerschap uit te sluiten. Dit kan k curettage betekenen. Bij smmige vruwen kan het vrkmen dat er geen nttrekkingsbleding ptreedt tijdens de tabletvrije peride. Als het cmbinatie-oac vlgens de aanwijzingen in rubriek 4.2 is ingenmen is het nwaarschijnlijk dat de vruw zwanger is. Als het cmbinatie-oac echter niet vlgens deze aanwijzingen is ingenmen in de peride vrafgaand aan de eerste uitgebleven nttrekkingsbleding f als er twee keer geen nttrekkingsbleding ptreedt, met zwangerschap wrden uitgeslten vrdat het gebruik van het cmbinatie-oac wrdt vrtgezet.

13 13 van Interacties met andere geneesmiddelen en andere vrmen van interactie Let p! Cntrleer de vrschriften/bijsluiter van het geneesmiddel dat tegelijkertijd wrdt tegediend m eventuele interacties vast te stellen. Effecten van andere geneesmiddelen p Yasmin Interacties kunnen ptreden met geneesmiddelen die de micrsmale enzymen induceren wat kan resulteren in een verhgde klaring van geslachtshrmnen en wat drbraakbledingen en/f zwangerschap tt gevlg kan hebben. Beleid bij interactie Enzyminductie kan al wrden gebserveerd na een paar dagen van de behandeling. De maximale enzyminductie wrdt in het algemeen binnen een paar weken gezien. Na het stppen van de therapie kan de enzyminductie ng wel 4 weken aanhuden. Krtdurende behandeling Vruwen nder behandeling met enzym inducerende geneesmiddelen meten naast een cmbinatie-oac tijdelijk een barrièremiddel gebruiken f een andere anticnceptiemethde kiezen. Het barrièremiddel met tijdens de duur van de gelijktijdige geneesmiddelenbehandeling en ng 28 dagen na het stppen van de behandeling gebruikt wrden. Als de geneesmiddelenbehandeling drlpt tt na het einde van de strip, met de vruw meteen drgaan met de vlgende strip, znder het gebruikelijke tabletvrije interval. Langdurige behandeling Bij vruwen die een langdurige behandeling met leverenzyminducerende werkzame stffen ndergaan, wrdt een andere betruwbare, niet-hrmnale anticnceptiemethde aangeraden. De vlgende interacties zijn bekend in de literatuur. Stffen die de klaring van cmbinatie-oac s verhgen (verminderde werkzaamheid van cmbinatie-oac s dr enzyminductie), bijvrbeeld: Barbituraten, bsentan, carbamazepine, fenytïne, primidn, rifampicine, en hiv-medicatie ritnavir, nevirapine en efavirenz, en mgelijk k felbamaat, grisefulvine, xcarbazepine, tpiramaat, en prducten die het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perfratum) bevatten. Stffen met variabele effecten p de klaring van cmbinatie-oac s: Veel cmbinaties van hiv-prteaseremmers en niet-nucleside reverse-transcriptase remmers, inclusief cmbinaties met HCV remmers, kunnen, wanneer gelijktijdig tegediend met cmbinatie-oac s, de plasmacncentraties van het estrgeen f prgestagenen verhgen f verlagen. In smmige gevallen kan het nett-effect van deze veranderingen klinisch relevant zijn. Daarm met de vrschrijvende infrmatie van hiv/hcv-medicijnen die gelijktijdig wrden tegediend wrden geraadpleegd m ptentiële interacties vast te stellen en alle daarmee samenhangende aanbevelingen. In geval van twijfel dient een extra barrièrevrmende anticnceptiemethde te wrden gebruikt dr vruwen die een behandeling ndergaan met een prteaseremmer f niet-nucleside reversetranscriptase remmers.

14 14 van 21 Stffen die de klaring van cmbinatie-oac s verlagen (enzymremmers): De klinische relevantie van mgelijke interacties met enzymremmers is nbekend. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers kan de plasmacncentraties van het estrgeen, prgestageen f van beide verhgen. In een multidse studie met een cmbinatie van drspirenn (3 mg/dag) en ethinylestradil (0,02 mg/dag) en het gelijktijdig gebruik van de sterke CYP3A4 remmer ketcnazl gedurende 10 dagen verhgde de AUC (0-24 uur) van drspirenn en ethinylestradil respectievelijk 2,7 keer en 1,4 keer. Er is aangetnd dat een etricxibdsering van mg/dag de plasmacncentratie van ethinylestradil 1,4 tt 1,6 keer verhgt bij gelijktijdig gebruik van een cmbinatie-oac met 0,035 mg ethinylestradil. Effecten van Yasmin p andere geneesmiddelen Cmbinatie-OAC s kunnen het metablisme van bepaalde andere werkzame stffen beïnvleden. Daardr kunnen plasma- en weefselcncentraties zwel stijgen (bijv. cyclsprine) als dalen (bijv. lamtrigine). Op basis van in viv interactienderzek bij vruwelijke vrijwilligers die meprazl, simvastatine f midazlam gebruiken als indicatrsubstraat, is een klinisch relevante interactie van drspirenn bij dses van 3 mg met het cytchrm P450 gemedieerde metablisme van andere werkzame stffen nwaarschijnlijk. Klinische data suggereren dat ethinylestradil de klaring van CYP1A2 substraten remt, wat leidt tt een zwakke (bijvrbeeld thefylline) f matige (bijvrbeeld tizanidine) tename in hun plasmacncentratie. Andere vrmen van interactie Bij patiënten znder renale insufficiëntie werd bij gelijktijdig gebruik van drspirenn en ACE-remmers f NSAID s geen significant effect p het serumkalium gezien. Desalniettemin is gelijktijdig gebruik van Yasmin met aldsternantagnisten f kaliumsparende diuretica niet nderzcht. In dit geval dient het serumkalium tijdens de eerste behandelingscyclus gecntrleerd te wrden. Zie k rubriek 4.4. Labratriumbepalingen Het gebruik van anticnceptieve sterïden kan van invled zijn p de uitslag van bepaalde labratriumbepalingen, waarnder bichemische parameters van lever-, schildklier-, bijnier- en nierfunctie, plasmaspiegels van (transprt)eiwitten zals crticsterïdbindend glbuline, lipiden/lipprteïnefracties en parameters van klhydraatmetablisme, bledstlling en fibrinlyse. In het algemeen blijven de veranderingen binnen het nrmaalbereik. Drspirenn verrzaakt een tename van de activiteit van plasmarenine en plasma-aldstern, als gevlg van zijn lichte antimineralcrticïde activiteit. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en brstveding Zwangerschap Yasmin mag niet wrden gebruikt tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap ptreedt tijdens het gebruik van Yasmin, dient verdere inname nmiddellijk gestaakt te wrden. Uitgebreide epidemilgische nderzeken hebben aangetnd dat er nch een tegenmen risic

15 15 van 21 is p aangebren afwijkingen bij kinderen van wie de meder een cmbinatie-oac gebruikte in de peride vrafgaande aan de zwangerschap, nch een tegenmen risic p teratgene afwijkingen wanneer een cmbinatie-oac werd gebruikt znder dat de gebruikster wist dat zij zwanger was. Dierpreven hebben ngewenste effecten tijdens zwangerschap en brstveding aangetnd (zie rubriek 5.3). Gebaseerd p deze gegevens bij dieren, kunnen ngewenste effecten, te wijten aan de hrmnale werking van de actieve bestanddelen niet wrden uitgeslten. Echter, de algemene ervaring met cmbinatie- OAC s tijdens de zwangerschap leverde geen bewijs van een werkelijk ngewenst effect bij mensen. De beschikbare gegevens met betrekking tt het gebruik van Yasmin tijdens de zwangerschap zijn te beperkt m er cnclusies p te baseren ver de nadelige effecten van Yasmin p de zwangerschap, de gezndheid van de fetus f het pasgebren kind. Tt dusver zijn er geen relevante epidemilgische gegevens beschikbaar. Er met rekening gehuden wrden met het verhgde risic p VTE in de peride na de bevalling wanneer het gebruik van Yasmin hervat wrdt (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Brstveding De lactatie kan wrden beïnvled dr cmbinatie-oac s, mdat zij de heveelheid medermelk kunnen verminderen en een effect kunnen hebben p de samenstelling ervan. Daarm wrdt het gebruik van een cmbinatie-oac in het algemeen niet aangeraden vrdat de meder vlledig met brstveding is gestpt. Bij het gebruik van een cmbinatie-oac kunnen kleine heveelheden van de anticnceptieve sterïden en/f hun metablieten wrden uitgescheiden met de melk. Deze heveelheden kunnen een effect hebben p het kind. 4.7 Beïnvleding van de rijvaardigheid en het vermgen m machines te bedienen Er zijn geen studies uitgeverd naar effecten p de rijvaardigheid en p het vermgen m machines te bedienen. Er zijn geen effecten p de rijvaardigheid en p het vermgen m machines te bedienen waargenmen bij gebruiksters van cmbinatie-oac s. 4.8 Bijwerkingen Vr ernstige ngewenste effecten bij gebruiksters van een cmbinatie-oac zie k rubriek 4.4. De vlgende ngewenste geneesmiddelenreacties werden tijdens het gebruik van Yasmin gerapprteerd:

16 16 van 21 Systeem/rgaanklasse (MedDRA) Vaak 1/100 en <1/10 Frequentie van bijwerkingen Sms 1/1.000 en <1/100 Immuunsysteemaandeningen Psychische strnissen Depressieve stemming Verhgd libid Verminderd libid Zenuwstelselaandeningen Hfdpijn Evenwichtsrgaan- en raandeningen Bledvataandeningen Migraine Hypertensie, hyptensie Maagdarmstelselaandeningen Huid- en nderhuidaandeningen Vrtplantings-stelsel- en brstaandeningen Algemene aandeningen en tedieningsplaatsstrnissen Misselijkheid Menstruatiestrnissen, intermenstruele bledingen, pijn in de brsten, gevelige brsten, flur vaginalis, vaginale candidiasis Braken, diarree Acne, eczeem, pruritus, alpecia Grter wrden van de brsten, vaginitis Vchtretentie, Gewichtstename Gewichtsafname Zelden 1/ en <1/1.000 Overgeveligheid, astma Hyp-acusis Veneuze trmbemblie (VTE), Arteriële trmbemblie (ATE) Erythema ndsum, erythema multifrme Afscheiding uit de tepel Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Er is een verhgd risic waargenmen p arteriële en veneuze trmbtische en trmb-emblische vrvallen, waarnder mycardinfarct, bererte, transiënte ischemische aanvallen (TIA s), veneuze trmbse en lngemblie bij vruwen die gecmbineerde hrmnale anticnceptiva gebruikten. Hier wrdt in rubriek 4.4 dieper p ingegaan. De vlgende ernstige bijwerkingen, welke besprken zijn in rubriek 4.4 Bijzndere waarschuwingen en vrzrgen bij gebruik, zijn gerapprteerd bij gebruiksters van cmbinatie-oac s: - veneuze trmb-emblieën - arteriële trmb-emblieën - hypertensie - levertumren - aandeningen die kunnen ptreden f verslechteren, waarvan geen eenduidig bewijs is dat er verband bestaat met het gebruik van cmbinatie-oac s: ziekte van Crhn, clitis ulcersa, epilepsie,

17 17 van 21 uterusmymen, prfyrie, systemische lupus erythematsus, herpes gestatinis, chrea van Sydenham, hemlytisch uremisch syndrm, chlestatische geelzucht. - chlasma - acute en chrnische leverfunctiestrnissen kunnen het ndzakelijk maken dat het gebruik van een cmbinatie-oac wrdt gestaakt ttdat de parameters weer zijn genrmaliseerd. - bij vruwen met erfelijk angi-edeem kunnen exgene estrgenen symptmen van angi-edeem pwekken f verergeren. De frequentie van de diagnse brstkanker is heel licht tegenmen bij gebruiksters van cmbinatie-oac s. Aangezien brstkanker zelden vrkmt bij vruwen nder de 40 jaar, is het aantal extra gevallen klein vergeleken met het levenslange risic van brstkanker. Een rzakelijk verband met cmbinatie-oac s is nbekend. Vr verdere infrmatie, zie rubrieken 4.3 en 4.4. Interacties Drbraakbledingen en/f zwangerschap kunnen het gevlg zijn van interacties met andere geneesmiddelen (enzyminductren) en rale anticnceptiva (zie rubriek 4.5). Melding van vermedelijke bijwerkingen Het is belangrijk m na telating van het geneesmiddel vermedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhuding tussen vrdelen en risic s van het geneesmiddel vrtdurend wrden gevlgd. Berepsbeefenaren in de gezndheidszrg wrdt verzcht alle vermedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website Overdsering Er is ng geen ervaring met een verdsis van Yasmin. Op basis van algemene ervaring met cmbinatie- OAC s zijn de symptmen die mgelijk kunnen ptreden: misselijkheid, braken en - bij jnge meisjes - een lichte vaginale bleding. Er bestaat geen tegengif en verdere behandeling is alleen symptmatisch. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacdynamische eigenschappen Farmactherapeutische grep (ATC): Prgestagenen en estrgenen, cmbinatiepreparaten ATC-cde: G03AA 12 Pearl Index vr falen van de methde: 0,09 (bvenste, tweezijdige 95%-betruwbaarheidsgrens: 0,32). Ttale Pearl Index (falen van de methde + falen gebruikster): 0,57 (bvenste, tweezijdige 95%- betruwbaarheidsgrens: 0,90). De cntraceptieve werking van Yasmin is gebaseerd p de interactie van een aantal factren, waarbij remming van de vulatie en veranderingen in het endmetrium als de meest belangrijke wrden beschuwd. Yasmin is een cmbinatie-oac met ethinylestradil en het prgestageen drspirenn. Bij een therapeutische dsering bezit drspirenn k anti-andrgene en lichte antimineralcrticsterïde eigenschappen. Drspirenn bezit geen estrgene, gluccrticïde en antigluccrticïde eigenschappen. Dit geeft drspirenn een farmaclgisch prfiel dat sterk vereenkmt met het natuurlijke hrmn prgestern.

18 18 van 21 Vanuit klinische nderzeken zijn er aanwijzingen dat de lichte antimineralcrtic-sterïde eigenschappen van Yasmin resulteren in een licht antimineralcrticïd-effect. 5.2 Farmackinetische eigenschappen Drspirenn Absrptie Oraal tegediende drspirenn wrdt snel en bijna vlledig geabsrbeerd. Na een eenmalige inname wrdt een serumpiek van ngeveer 38 ng/ml na ngeveer 1-2 uur bereikt. De bilgische beschikbaarheid ligt tussen 76 en 85%. De inname van vedsel heeft geen invled p de bilgische beschikbaarheid van drspirenn. Distributie Na rale tediening neemt de serum-drspirenn-spiegel af met een halfwaardetijd van 31 uur. Drspirenn bindt aan plasma-albumine en bindt niet aan SexHrmnBindendGlbuline (SHBG) f aan CrtislBindendGlbuline (CBG). Slechts 3-5% van de ttale serumcncentratie van het actieve bestanddeel is ngebnden aanwezig. De dr ethinylestradil geïnduceerde tename van het SHBG beïnvledt de serumeiwitbinding van drspirenn niet. Het schijnbare verdelingsvlume van drspirenn is 3,7±1,2 l/kg. Bitransfrmatie Drspirenn wrdt in hge mate gemetabliseerd na rale tediening. De belangrijkste metablieten in het plasma zijn de zure vrm van drspirenn, die wrdt gevrmd dr het penen van de lactnring en het 4,5- dihydr-drspirenn-3-sulfaat, gevrmd dr reductie en vervlgens sulfatatie. Drspirenn is nderhevig aan xidatieve metablisme gekatalyseerd dr CYP3A4. In vitr, kan drspirenn de cytchrm P450 enzymen CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 zwak tt matig remmen. Eliminatie De metablische klaringssnelheid van drspirenn in het serum is 1,5±0,2 ml/min/kg. Van drspirenn wrden slechts sprheveelheden in ngewijzigde vrm uitgescheiden. De metablieten van drspirenn wrden uitgescheiden met de feces en urine met een uitscheidingsverhuding van ngeveer 1,2 tt 1,4. De halfwaardetijd van metablietenuitscheiding met de urine en feces is ngeveer 40 uur. Steady-state-cncentratie Tijdens een behandelingscyclus bereikten de drspirenncncentraties een maximum steady-statecncentratie van ngeveer 70 ng/ml na ngeveer 8 dagen van behandeling. De serumdrspirennspiegels accumuleerden met een factr van ngeveer 3 als gevlg van de verhuding tussen eliminatiehalfwaardetijd en dseerinterval. Speciale patientengrepen Nierinsufficiëntie De steady state serumdrspirennspiegels in vruwen met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring CLcr, ml/min) waren vergelijkbaar met die van vruwen met nrmale nierfunctie. De serumdrspirennspiegels waren gemiddeld 37% hger in de grep met matige nierinsufficiëntie (CLcr, ml/min) vergeleken met die in de grep met nrmale nierfunctie. Behandeling met drspirenn werd k dr vruwen met milde en matige nierinsufficiëntie ged verdragen. Tijdens behandeling met drspirenn werd geen klinisch significant effect p de serumkaliumcncentratie waargenmen.

19 19 van 21 Leverinsufficiëntie In een nderzek was, na enkelvudige tediening, bij vrijwilligers met een matige leverfunctiestrnis in vergelijking met die met een nrmale leverfunctie de rale klaring (CL/F) ngeveer 50% verminderd. De waargenmen verlaging van de drspirennklaring bij vrijwilligers met een matige leverfunctiestrnis liet zich niet vertalen in schijnbare verschillen in serumkaliumcncentratie. Zelfs in aanwezigheid van diabetes en gelijktijdige behandeling met spirnlactn (twee factren die kunnen predispneren vr hyperkalemie) werd geen tename van de serumkaliumcncentratie bven de bvenste limiet van de nrmaalwaarden waargenmen. Er kan wrden gecncludeerd dat drspirenn ged werd verdragen dr patiënten met een milde f matige leverfunctiestrnis (Child-Pugh B). Etnische grepen Er zijn geen klinisch relevante verschillen tussen Japanse en Kaukasische vruwen waargenmen in de farmackinetiek van drspirenn f ethinylestradil. Ethinylestradil Absrptie Oraal tegediende ethinylestradil wrdt snel en vlledig geabsrbeerd. Na tediening van 30 µg wrden piekplasmacncentraties van 100 pg/ml bereikt na 1-2 uur na inname. Ethinylestradil ndergaat een sterk first-pass effect dat sterke interindividuële variatie vertnt. De abslute bilgische beschikbaarheid is ca. 45% Distributie Ethinylestradil heeft een schijnbaar verdelingsvlume van ngeveer 5 l/kg en is vr ngeveer 98% gebnden aan plasma-eiwitten. Ethinylestradil induceert de hepatische synthese van SHBG en CBG. Gedurende behandeling met 30 µg ethinylestradil neemt de plasmacncentratie van SHBG te van 70 tt ngeveer 350 nml/l. Ethinylestradil wrdt in kleine heveelheden drgegeven in de brstveding (0,02% van de dsering). Bitransfrmatie Ethinylestradil is nderwrpen aan een significante darm- en first-pass levermetablisme. Ethinylestradil wrdt primair gemetabliseerd dr armatische hydrxylatie, waarbij verscheidene gehydrxyleerde en gemethyleerde metablieten gevrmd wrden, die aanwezig zijn als vrije metablieten en als glucurnide- en sulfaatcnjugaten. De metable klaring van ethinylestradil is ngeveer 5 ml/min/kg. Ethinylestradil is in vitr een reversibele remmer van CYP2C19, CYP1A1 en CYP1A2 en is k een mechanismegebaseerde remmer van CYP3A4/5, CYP2C8, en CYP2J2. Eliminatie Ethinylestradil wrdt niet in een significante heveelheid in nveranderde vrm uitgescheiden. De gevrmde metablieten wrden in de urine en faeces uitgescheiden in een verhuding van 4:6. De halfwaardetijd van de uitscheiding van de metablieten is ngeveer 1 dag. De halfwaardetijd van de eliminatie is 20 uur. Steady-state-cncentratie Steady-state-waarden wrden tijdens de tweede helft van een behandelingscyclus bereikt. De serumethinylestradilspiegels accumuleren met een factr van ngeveer 1,4 tt 2,1.

20 20 van Gegevens uit het preklinisch veiligheidsnderzek Bij labratriumdieren bleven de effecten van drspirenn en ethinylestradil beperkt tt die die geasscieerd wrden met de bekende farmaclgische werking. In het bijznder hebben txiciteitsstudies met betrekking tt de vrtplanting, embrytxische en fettxische effecten bij dieren die als srtspecifiek kunnen wrden beschuwd aan het licht gebracht. Bij bltstellingen aan hgere dses dan die bij gebruiksters van Yasmin, zijn effecten p de geslachtsdifferentiatie waargenmen bij ratfetussen, maar niet bij apen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstffen Tabletkern: lactsemnhydraat maïszetmeel gepregelatiniseerd maïszetmeel pvidn K25 magnesiumstearaat (E470b) Tabletcating: hyprmellse (E464) macrgl talk (E553b) titaniumdixide (E171) ijzerxidepigment geel (E172) 6.2 Gevallen van nverenigbaarheid Niet van tepassing 6.3 Hudbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale vrzrgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C Bewaren in de rsprnkelijke verpakking

21 21 van Aard en inhud van de verpakking PVC/Aluminium blisterverpakking Verpakkingsgrtten: 21 tabletten 3x21 tabletten 6x21 tabletten 13x21 tabletten Het kan vrkmen dat niet alle verpakkingsgrtten in de handel wrden gebracht. 6.6 Speciale vrzrgsmaatregelen vr het verwijderen Al het ngebruikte geneesmiddel f afvalmateriaal dient te wrden vernietigd vereenkmstig lkale vrschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bayer B.V. Energieweg RT MIJDRECHT Tel.: NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Ingeschreven in het register van geneesmiddelen nder RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 7 maart 2000 Datum van laatste hernieuwing: 7 maart DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste vlledige herziening: 8 juni 2010 Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.5 en 5.2: 31 juli 2015