De rol van systeemtherapie bij de primaire behandeling van het colorectaal carcinoom en bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte

Transcriptie

1 Onderwerp Colorectaal carcinoom Omschrijving De rol van systeemtherapie bij de primaire behandeling van het colorectaal carcinoom en bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte Doel: Standaardiseren van het beleid t.a.v. systeemtherapie bij de primaire behandeling van het colorectaal carcinoom en bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte Bevoegdheid Voorbehouden handeling Inhoud COLORECTAAL CARCINOOM 1. STADIËRING CRC TNM-classificatie T1 T2 T3 T4 invasie submucosa invasie muscularis propria invasie in subserosa of pericolisch vet perforatie van viscerale peritoneum of invasie in ander orgaan N0 N1 N2 geen lymfekliermetastasen 1-3 lymfekliermetastasen pericolisch of perirectaal > 4 lymfekliermetastasen pericolisch of perirectaal M0 geen metastasen op afstand M1 metastasen op afstand Dukes-classificatie

2 Dukes A T1 N0 M0 Dukes B1 T2 N0 M0 Dukes B2 T3-4 N0 M0 Dukes C1 T1-2 N+ M0 Dukes C2 T3-4 N+ M0 Dukes D elke T elke N M1 Klinisch stadium 0 Tis N0 M0 I T 1-2 N0 M0 II T3-4 N0 M0 III iedere T N1-2 M0 IV iedere T iedere N M1 2. NIET GEMETASTASEERD CRC Coloncarcinoom primaire behandeling is chirurgie patiënten met hoog risico Stadium II (met aanwezigheid van minstens één van de volgende kenmerken: T4, obstructie/perforatie bij presentatie, <10 klieren verwijderd, slechte differentiatiegraad en/of vasculaire invasie) en Stadium III komen in principe in aanmerking voor adjuvante chemotherapie, echter mede afhankelijk van microsatelliet-instabiliteit(msi)-analyse (zie verder) bij iedere patiënt met een hoog risico stadium II of stadium III coloncarcinoom met een contraindicatie voor oxaliplatin wordt een MSI-analyse ingezet. Vooralsnog wordt er voor het behandeladvies geen onderscheid gemaakt in de oorzaak van MSI (sporadisch of erfelijk). Patiënten met MSI hebben over het algemeen een zeer goede prognose Er is een indicatie voor adjuvante chemotherapie bij: - Hoog risico stadium II zonder aanwezigheid van MSI - Stadium III (ongeacht aanwezigheid van MSI) Er is geen leeftijdsgrens. Indien fit, wordt de oudere patiënt behandeld zoals de jongere patiënt.

3 De adjuvante behandeling bij het coloncarcinoom bestaat uit 8 kuren oxaliplatin plus capecitabine (CAPOX). Er kan bij stadium III gekozen worden voor monotherapie capecitabine op basis van contraindicaties voor oxaliplatin, voorkeur van de patiënt en/of diens conditie, mits er geen sprake is van MSI. Er is geen indicatie voor bevacizumab, panitumumab of cetuximab in de adjuvante setting. De adjuvante behandeling dient bij voorkeur binnen 6-8 weken na de resectie van de tumor te starten, echter uiterlijk binnen 12 weken na de operatie. Rectumcarcinoom primaire behandeling is chirurgie volgens TME techniek Bij laag risico tumoren (ct1-3n0, extramurale invasie tot 5 mm, afstand tot de mesorectale fascie (MRF) >1 mm) kan worden afgezien van voorbestraling. Bij het intermediair risico resectabel rectumcarcinoom (ct1-3n1 of ct3n0 met extramurale invasie >5 mm, afstand tot de MRF >1 mm) dient kortdurende preoperatieve bestraling (25 Gy in fracties van 5 Gy) voorafgaand aan TME chirurgie te worden overwogen Bij het hoog risico en lokaal vergevorderd rectumcarcinoom (ct3 met afstand tot de MRF 1 mm of ct4, en/of hoge mate van waarschijnlijkheid op 4 of meer positieve lymfklieren binnen het mesorectum of positieve lymfklieren buiten het mesorectum op basis van MRI) dient neoadjuvante chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie te worden beschouwd als de standaard bij het rectumcarcinoom wordt geen adjuvante chemotherapie geadviseerd, ongeacht de voorbehandeling, de lymfeklierstatus of de reactie op eventuele neoadjuvante chemoradiatie. 3. GEMETASTASEERDE ZIEKTE BEPERKT TOT DE LEVER OF DE LONG Bij beperkte levermetastasering zonder aanwijzingen voor extrahepatische ziekte is in opzet curatieve resectie eventueel in combinatie met RFA van de metastasen te overwegen. Adjuvante chemotherapie (peri-operatief/postoperatief) geeft slechts een verlenging van de ziektevrije overleving en niet van de totale overleving. Er is dan ook geen indicatie voor adjuvante chemotherapie. Bij patiënten met leverdominante ziekte waarvoor operatie niet mogelijk is en geen systeemtherapie meer mogelijk is kan een behandeling met radio-embolisatie (Yttrium-90 of Holmium) overwogen worden. Bij een geïsoleerde longmetastase moet primair chirurgie overwogen worden. In die situatie wordt geen aanvullende chemotherapie gegeven. 4. PERITONITIS CARCINOMATOSA Geselecteerde patiënten met peritonitis carcinomatosa van colorectale origine komen in aanmerking voor cytoreductieve chirurgie (CR) en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC).

4 De selectiecriteria voor CR en HIPEC zijn: de ziekte breidt zich tot maximaal 5 van de 7 regio s in de buik uit een adequate cytoreductie kan plaatsvinden er zijn elders geen metastasen (CT thorax abdomen) Na HIPEC kan adjuvante chemotherapie overwogen worden, conform richtlijn bij het Stadium III coloncarcinoom 5. GEMETASTASEERDE ZIEKTE zonder mogelijkheden voor lokale therapie Eerstelijns behandeling Als eerstelijns systemische therapie heeft de combinatie van een fluoropyrimidine bevattend schema in combinatie met bevacizumab de voorkeur (CAP-B of CAPOX-B). De grootste overlevingswinst wordt bereikt indien het mogelijk is om een patiënt tijdens zijn ziekte alle beschikbare middelen toe te dienen. Er bestaat een voorkeur voor CAPOX-B indien: er slechts één kans is om de patiënt te behandelen in verband met bijvoorbeeld een slechte performance status (WHO 2) downstaging van de tumor wordt nagestreefd in verband met klachten of mogelijke resectabiliteit van de metastasen. Er bestaat een voorkeur voor 5FU + oxaliplatin + irinotecan + bevacizumab (FOLFOXIRI-B) bij: patiënten met een BRAF-mutatie met een goede conditie, onder de 70 jaar aangezien deze groep een slechte prognose heeft jonge patiënten (< 70 jaar) met een goede conditie met uitgebreide ziekte waarbij downstaging van de tumor wordt nagestreefd in verband met klachten Bij alle andere patiënten is CAP-B een goed alternatief waarbij CAPOX op een later tijdstip ingezet kan worden. Bij intolerantie voor orale medicatie kan bevacizumab, oxaliplatin, 5-FU en folinezuur (FOLFOX-B) gegeven worden. Een alternatief voor CAPOX-B is bevacizumab, 5-FU en irinotecan (FOLFIRI-B).

5 Bij aanhoudende regressie of stabiele ziekte wordt de behandeling gecontinueerd totdat onacceptabele toxiciteit optreedt. Bij het staken van één middel i.v.m toxiciteit, wordt(en) het/de andere middel(en) voortgezet tot aan progressie en/of onacceptabele toxiciteit. Na 6 kuren wordt de behandeling zonder oxaliplatin voortgezet. Er is geen indicatie voor oxaliplatin monotherapie. Tweedelijns behandeling Als tweede lijn kan na CAPOX-B monotherapie met irinotecan (3 wekelijks) of FOLFIRI (2 wekelijks) overwogen worden afhankelijk van de voorkeur van patiënt. Beide schema s geven een zelfde effectiviteit, waarbij FOLFIRI minder kans op alopecia en diarree geeft, echter wel de noodzaak van een PICC lijn of VIT. Icterus (bilirubine >30 mmol/l) is een contra-indicatie voor irinotecan; bij een bilirubine van mmol/l wordt 75% van de dosis gegeven. Na CAP-B of FOLFIRI-B in de eerste lijn kan CAPOX worden overwogen. Er is geen indicatie voor oxaliplatin monotherapie. Derdelijns behandeling Bij patiënten zonder een RAS mutatie kan EGFR-blokkade met panitumumab overwogen worden. Bij patiënten met een RAS mutatie bestaat er geen standaard derde lijnsbehandeling. Er is vooralsnog geen standaard indicatie voor EGFR-blokkade in de eerstelijns behandeling. 6. TOXICITEIT VAN SYSTEEMTHERAPIE Toxiciteit bevacizumab: zie contra-indicaties anti-vegf therapie Neurotoxiciteit oxaliplatin Bij ernstige neurotoxiciteit t.g.v. oxaliplatin kan suppletie met calcium en magnesium worden overwogen. Diarree bij irinotecan (zie ook çhemotherapie-geïnduceerde diarree) De acute vorm van diarree kan direct na de toediening van irinotecan optreden en gaat gepaard met heftige buikkrampen, transpireren, toegenomen speekselvloed en bradycardie. Dit cholinerge syndroom is meestal kort van duur en wordt toegeschreven aan de anticholinesterase werking van irinotecan. Behandeling bestaat uit de toediening van atropine ( mg s.c.). Indien acute diarree is opgetreden is profylactische toepassing van atropine bij de volgende toedieningen geïndiceerd. De duur van de toediening is hierbij van belang: langere infusieduur (> 90 minuten) geeft minder klachten. De late vorm van diarree ontstaat circa 8-10 dagen na de toediening van irinotecan bij 60-85% van alle patiënten. In 20-30% van de patiënten betreft het graad 3/4 toxiciteit. De pathofysiologie ervan

6 is niet duidelijk. Deze vorm van diarree is ernstiger en kan langer aanhouden dan de acute vorm en dient meer agressief behandeld te worden. Patiënten dienen hierop voorbereid te zijn en een recept voor loperamide mee te krijgen bij aanvang van de behandeling. Direct bij aanvang van de diarree dient loperamide ingenomen te worden (eerste keer 4 mg, daarna 2 mg iedere 2 uur, totdat er gedurende 12 uur geen diarree meer is geweest). Indien de diarree niet stopt, moet contact gezocht worden met de behandelend of dienstdoende oncoloog en opname overwogen worden. Indien deze diarree gepaard gaat met koorts, dient gestart te worden met ciprofloxacine 2x 500 mg p.o. De dosering irinotecan wordt aangepast afhankelijk van de ernst van de diarree. Loperamide moet niet als profylaxe toegepast worden. Huid- en slijmvliestoxiciteit panitumumab: zie 'toxiciteit EGFR-remmers' 7. CYTOSTATICASCHEMA S Capecitabine 2dd mg/m 2 p.o., dag 1 t/m 14 (monotherapie) of 2 dd 625 mg/m 2 p.o., dag 1 t/m 21 Herhaal schema dag 22 Capecitabine 2dd 825 mg/m² p.o. gedurende 5 weken continu (chemoradiatie rectumca) CAPOX oxaliplatine 130 mg/m² dag 1 in 2 uur (CAPOX) capecitabine 2dd 1000 mg/m² p.o. dag 1 t/m 14 Herhaal schema dag 22 CAPOX-B oxaliplatine 130 mg/m² dag 1 in 2 uur (CAPOXB) capecitabine 2dd 1000 mg/m² p.o. dag 1 t/m 14 bevacizumab 7.5 mg / kg dag 1 Herhaal schema dag 22 FOLFOXIRI-B bevacizumab 5 mg/kg in minuten

7 (FOLFOXIRIB) irinotecan 165 mg/m2 in 60 minuten oxaliplatin 85 mg/m2 tegelijk met leucovorin 400 mg/m2 in 120 minuten continue infuus 5FU 3200 mg/m2 in 46 uur Herhaal schema dag 15 CAP-B capecitabine 2dd 1250 mg/m 2 p.o., dag 1 t/m 14 (CAPB) capecitabine 2dd 1000 mg/m² p.o. bij pat. > 70 jaar bevacizumab 7.5 mg/kg dag 1 Herhaal schema dag 22 Bevacizumab 7,5 mg/kg dag 1 (CRC BEVACI) Herhaal schema dag 22 FOLFIRI-B bevacizumab 5 mg/kg in minuten (FOLFIRIB) irinotecan 180 mg/m² in 60 minuten tegelijk met leucovorin 400 mg/m² in 120 minuten bolus 5FU 400 mg/m² in 4 minuten gevolgd door: continue infuus 5FU 2400 mg/m² gedurende 46 uur Herhaal schema dag 15 FOLFIRI irinotecan 180 mg/m² in 60 minuten tegelijk met leucovorin 400 (FOLFIRI) mg/m² in 120 minuten bolus 5FU 400 mg/m² in 4 minuten gevolgd door: continue infuus 5FU 2400 mg/m² gedurende 46 uur Herhaal schema dag 15 Irinotecan 350 mg/m 2 dag 1 iv (> 70 jr 250 mg/m 2 )

8 (CRC-IRINOTECAN) Herhaal schema dag 22 Panitumumab 6 mg/kg eens per 2 weken i.v. (PANITUMUMAB) Bronvermelding 8. REFERENTIES Kapiteijn. N Engl J Med 2001; 345: De Gramont. J Clin Oncol 2000; 18 : Hoff. J Clin Oncol 2001; 19: Van Cutsem. J Clin Oncol 2001; 19: André T. N Engl J Med 2004; 350: Colorectal Cancer Collaborative Group. BMJ 2000; 321:531-5 Cassidy J. J Clin Oncol 2004; 22: Grothey A. J Clin Oncol 2004; 22: Hurwitz H. N Engl J Med 2004; 350: Tournigand C. J Clin Oncol 2004;22: Koopman M. Lancet 2007; 370: Tol J. N Engl J Med 2009; 360: Karapetis CS. N Engl J Med 2008; 359: De Gramont. Lancet Oncology 2012; 13: Allegra. J Clin Oncol 2013; 31: Alberts. J Clin Oncol 2010; 28: Biagi. JAMA 2011; 305 :

9 Sanoff, JNCI 2012; 104: Sanoff, J Clin Oncol 2012; 30: Abraham, Cancer 2013; 119: Iwashyna. J Clin Oncol 2002; 20: O Connor J Clin Oncol 2011; 29: Sargent JCO 2010; 28: Schmiegel. Ann Oncol 2013; 24: Simkens LH. Lancet 2015;385: Nordlinger. Lancet Oncol 2013;14: