MSI/ KRAS/ NRAS consequenties behandeling? Hanneke Wilmink Internist-oncoloog AMC

Transcriptie

1 MSI/ KRAS/ NRAS consequenties behandeling? Hanneke Wilmink Internist-oncoloog AMC

2 Casus 1 74-jarige man, stadium II (T3N0M0) sigmoid carcinoom, nu 30 dagen na laparoscopische sigmoid resectie, MSS tumor, geen hoog risico. In uitstekende conditie. Adviseert u adjuvante chemotherapie?

3 Casus 2 44-jarige man, stadium III (T3N2M0) sigmoid carcinoom (11 v/d 33 lymfklieren positief). 21 dagen na laparoscopische sigmoidresectie, goede performance status Wat zou u patient adviseren?

4 Casus 3 36 jarige vrouw, stadium IV sigmoid carcinoom (multipele levermetastasen). RAS status (KRAS, NRAS): wild type. Uitstekende conditie. Wat is uw 1st lijns behandel advies?

5 Sporadic 75% Rare Syndromes <1% FAP 1% HNPCC 5% Familial 19%

6 Carcinogenese colonkanker

7 Moleculaire pathways in CRC Mismatch repair pathway (MSI-H) Deficientie in DNA mismatch repair enzymen (MMR) HNPCC (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) 15% sporadic (hypermethylatie MLH1 promotor) Chromosomale Instabiliteit (APC pathway) Gain of function mutaties (APC, TP53, KRAS) FAP Hypermethylator phenotype (CIMP+) pathway Methylatie van CpG eilanden in promotor regio van tumor suppressor genen Sporadisch CRCs met MSI zijn hiervan onderdeel

8 Microsatelliet Instabiliteit

9

10 Sporadisch MSI-H versus HNPCC tumoren Beide MSI-H met proximale locatie MAAR Sporadische MSI-H: Vaker proximale colon Hogere frequentie BRAF mutaties Lagere frequentie KRAS mutaties Vaker bij vrouwen Origine serrated poliepen HNPCC tumoren: origine adenomen

11 MSI en Prognose MSI in CRC is positief prognostische factor Betere 5-jaars overall survival ivm MSS tumoren Minder kans op metastasering Waarom? Toegenomen mutatie graad, niet compatibel met tumor cel survival Productie abnormale eiwtten: anti tumor immuun response, waardoor verminderde groei

12 MSI en chemotherapie Resistentie van MSI-H voor 5-FU/ capecitabine MSS patienten: toegenomen overleving met 5FU MSI-H patients: geen toegenomen overleving met 5FU Oxaliplatin therapie niet beinvloed door verlies MMR Dus, informatie MSI status invloed op de behandeling Wel/ geen adjuvante therapie Toevoegen oxaliplatin

13 Stage II Colon Cancer MSI Status is Prognostic Ribic, CM et al, New England J Medicine 349 (3): , 2003 Ribic, CM et al, New England J Medicine 349 (3): , 2003

14 MSI and Adjuvant 5FU-based Chemotherapy Ribic, CM Ribic, et CM al, et New al, New England England J J Medicine 349 (3): , 2003 Medicine 349 (3): , 2003

15 Behandeling CRC Afhankelijk stadium Stadium I: alleen chirurgie Stadium Stage II, III: adjuvante therapie Stadium II (minder clear cut ) individuele basis (hoog risico) Chemotherapy middelen 5-fluorouracil/ capecitabine: stadium II en III patienten 5-fluorouracil/ capecitabine en oxaliplatin stadium IV en fitte stadium II and III patienten Targeted agents: EGFR en VEGF (-R)

16 Overall survival according to (A) low-risk stage II, (B) high-risk stage II, (C) N1 stage III, and (D) N2 stage III colon cancer Slechter met oxaliplatin 71.7% vs 75.4% P = % vs 71.4% P = % vs 59.5% p=.012 Thierry André et al. JCO 2015;33:

17 RAS-RAF-MEK-ERK Pathway Regulates growth, differentiation and apoptosis KRAS 30-40% sporadic MSS CRC 40% HNPCC BRAF 40% sporadic MSI-H tumours Not present in HNPCC

18 Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Binding EGF aan EGFR stimuleert celproliferatie, angiogenese, metastasering, apoptose en differentiatie Cetuximab en Panitumumab blokkeren EGFR

19 Epidermal growth factor (EGF) signaling cetuximab panitumumab EGF receptor - anti-egfr therapy only indicated in patients with KRAS wildtype tumors - KRAS mutation status is a negative predictive factor

20 Mutated KRAS geen voordeel EGFR-Targeted antilichamen Mutated KRAS Mutated KRAS Wild-type KRAS Wild-type KRAS N Engl J Med 2008;359: N Engl J Med 2008;359:

21

22 KRAS, NRAS en BRAF mutaties in gemetastaseerd CRC KRAS mutation: 40% KRAS wildtype: 60% of which 10% have other RAS mutations 50% of patients are excluded from anti-egfr therapy De Roock et al. Lancet Oncol 2010

23 RAS mutaties als negatieve predictor voor anti-egfr therapie KRAS mutaties in exon 2 (codon 12 en 13): predictieve marker voor anti-egfr therapie NRAS mutaties geassocieerd met een negatieve uitkomst van anti-egfr therapie 1 Retrospectieve analyse PRIME study (FOLFOX +/- panitumumab) 2 van patienten met RAS wildtype tumoren (exon 2,3, en 4) 1 De Roock et al. Lancet Oncol Douillard et al. J Clin Oncol 2010

24 PRIME study (FOLFOX +/- panitumumab): survival according to KRAS and RAS mutation status Douillard et al. NEJM 2013

25 Kunnen we de primaire tumoren gebruik voor predictie mutatie status in metastasen? Discordantie in 11 pts (3.6%) klinisch relevant in 6 pts (2%) Deze data laten zien dat KRAS mutatie status primaire tumor predictief is voor metastasen Knijn et al. Br J Cancer 2011

26 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Bevacizumab Humanized monoclonal antibody targeting VEGF Overall Response=none Complications: Bleeding, Thrombosis, Hypertension, Proteinuria Wound dehiscence Bowel perforation Ziv-aflibercept (VEGF-trap) Recombinant fusion protein Complications: as above Agents bind or trap VEGF, reducing tumor angiogenesis Regorafenib (multikinase inhibitor) VEGFR/Raf/Kit/PDGFR

27 Stadium IV coloncarcinoom Eerste lijn: Chemotherapie + targeted agent - FOLFOX/ CAPOX + bevacizumab, - FOLFIRI + bevacizumab - FOLFIRI + cetuximab of panitumumab als tumor KRAS/ NRAS wild type - Welke regime eerst bevacizumab of cetuximab?

28 Individuele biomakers versus moleculaire subtypes Individuale biomarkers: Microsatelliet instabiliteit alle patients voor beslissing chemotherapie en screening voor HNPCC KRAS, NRAS in alle gemetastaseerde patienten EGFR gevoeligheid en prognose Moleculare subtypes 200 genen 400 genen? Gen expressie profielen?

29 Waarom nog niet.? Studies om effect te evalueren van uitgebreid moleculair testen (naast KRAS, NRAS, BRAF) We moeten nog de juiste subgroepen definieren m.b.v gen expressie Gevalideerde assays voor de kliniek

30 Mijn panel is groter dan de jouwe

31 Schaarste High-Frequency Targets grote effort screening 100 s <3% frequency Currently actionable Not actionable Screening size for a 20 patient proof-of-principle study

32 Timeline for Biomarker Testing Consent Median Time: Tissue Acquisition Block Selection, Extraction Testing Completed Results Relayed 6 calendar days 28 calendar days 33 calendar days

33 Casus 1 74-jarige man, stadium II (T3N0M0) sigmoid carcinoom, nu 30 dagen na laparoscopische sigmoid resectie, MSS tumor, geen hoog risico. In uitstekende conditie. Adviseert u adjuvante chemotherapie?

34 Casus 2 44-jarige man, stadium III (T3N2M0) sigmoid carcinoom (11 v/d 33 lymfklieren positief). 21 dagen na laparoscopische sigmoidresectie, goede performance status Wat zou u patient adviseren?

35 Casus 3 36 jarige vrouw, stadium IV sigmoid carcinoom (multipele levermetastasen). RAS status (KRAS, NRAS): wild type. Uitstekende conditie. Wat is uw 1st lijns behandel advies?

36 Conclusies Alle patienten testen op MSI en KRAS, NRAS (BRAF) Studies nodig: bewijs uitgebreidere moleculaire profiling aan te tonen Weinig drugable targets Meer en betere therapieen nodig Consensus nodig t.a.v definieren subsets Met uiteindelijke vertaling naar kliniek.