Onderste deel tractus digestivus: behandeling colorectaal carcinoom

Transcriptie

1 Onderste deel tractus digestivus: behandeling colorectaal carcinoom Post-ASCO, Ede Miriam Koopman Internist-oncoloog, UMC Utrecht

2 Disclosures Advisory role: Amgen, Bayer, Merck-Serono, Roche Research funding: Merck-Serono, Sanofi-Aventis, Roche

3 Onderwerpen 1. Rectumcarcinoom Waarde van oxaliplatin in (neo)adjuvante setting 2. Eerstelijns behandeling van gemetastaseerd CRC Anti-EGFR of anti-vegf? Onderhoudsbehandeling of observatie na inductiebehandeling? 3. Wat te doen met patiënten met een gemetastaseerd CRC met een BRAF mutatie?

5 RT + 5FU 5FU (4 mnths) Slide 5 RT + FOLFOX 8x FOLFOX Primary endpoint: 3 yrs DFS n=1265 pts Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting Rödel et al. #3500

6 Slide 18 Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting Rödel et al. #3500

7 EORTC RT + capecitabine Capecitabine (6x3w) Slide 5 RT + CAPOX CAPOX (6x3w) Primary endpoint: 3 yrs DFS n=1090 pts Preplanned interim analysis Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting Schmoll et al. #3501

8 Disease-free survival: primary analysis (ITT) follow up 31 months ( years) Presented By Hans-Joachim Schmoll at 2014 ASCO Annual Meeting

9 AIO en EORTC studies conclusies 2 Duitse studies met tegenstrijdige resultaten verschillend fluoropyrimidine gebruik (capecitabine vs. 5FU) interim analyse van 2e studie Eerdere studies met neo-adjuvant oxaliplatin negatief Relevantie voor dagelijkse praktijk: voorlopig nog geen rol voor oxaliplatin in neo-adjuvante setting

10 II: ADORE study FOLFOX (8x2w) Slide 5 Fluoropyrimidine + RT RT + CAPOX 5FU/LV (4x4w) Gerandomiseerde fase 2 studie Primary endpoint: 3 yrs DFS (70 78%) n=160 Presented pts By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting Hong et al. # 3502

11 Hong et al. # 3502 Rectumcarcinoom ADORE study

12 Rectumcarcinoom Proctor/Script Median FU 4.08 yrs. HR [ ] p = year OS Chemotherapy 74.4% Observation 75.9% 10-year OS N = 470 Results confirm that there is no indication for adjuvant chemotherapy in rectal cancer Chemotherapy 65.1% Observation 55.8% Breugom et al. ECCO 2013

13 ADORE studie Conclusie Koreaanse studie positief met name voor stadium III rectumcarcinoom patiënten Totale overleving nog niet bekend Underpowered Patiënten met pcr werden geëxcludeerd Relevantie voor dagelijkse praktijk: Totale overleving is belangrijker dan ziektevrije overleving in adjuvante setting Tot nu toe heeft geen enkele studie een overlevingsvoordeel aangetoond voor adjuvante chemotherapie na optimale lokale behandeling

14 Onderwerpen 1. Rectumcarcinoom Waarde van oxaliplatin in (neo)adjuvante setting 2. Eerstelijns behandeling van gemetastaseerd CRC Anti-EGFR of anti-vegf? Onderhoudsbehandeling of observatie na inductiebehandeling? 3. Wat te doen met patiënten met een BRAF mutatie?

15 Heinemann et al. ASCO 2013 Study design FIRE 3 Primary endpoint: overall respons rate n=592 pts

16 Primary endpoint: Response rate: 62% vs 58% (NS) Heinemann et al. ASCO 2013

17 Heinemann et al. ASCO 2013

18 CALGB/SWOG 80405: FINAL DESIGN Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

19 CALGB / SWOG 80405: WHY DID IT TAKE TEN YEARS? Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

20 CALGB/SWOG 80405: Overall Survival Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

21 anti-egfr vs. anti VEGF conclusies CALGB studie nog geen eindresultaat PFS, respons rates, vervolgbehandeling, RAS, etc. Slechts 30% van de patiënten stopte met behandeling als gevolg van progressie van ziekte Relevantie voor dagelijkse praktijk: Resultaten van FIRE3 worden niet bevestigd door CALGB Vooralsnog geen reden om de voorkeur te geven aan anti-egfr boven bevacizumab in de eerste lijn

23 AIO 0207: Treatment algorithms Primary endpoint: time to failure of strategy (TFS) Non-inferiority n= 476 pts Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting

24 AIO 0207: Treatment algorithms Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting

25 TFS: All arms Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting

26 Primary endpoint TFS: No therapy vs. FP/Bev Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting

27 OS from start of maintenance Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting

28 CAIRO3 study study design PFS1 PFS2 observation SD or better after 6 cycles CAPOX- B R PD re-introduction CAPOX-B PD capecitabine + bevacizumab Stratification factors: prior adjuvant therapy, serum LDH, response to induction treatment, WHO PS, institution Primary endpoint: PFS2 PFS2 is considered to be equal to PFS1 for patients in whom CAPOX- B is not reintroduced after PFS1 for any reason

29 PFS1 Probability CAIRO3 - PFS1 CAP-B Median PFS1 median PFS1 - Observation : 4.1 (95% CI: ) median PFS1 - CAP-B : 8.5 (95% CI: ) Observation 4.1 m [95%CI: ] ITT, events/n ( 259 / / 279 ) Maintenance 8.5 m [95%CI: ] Stratified HR= 0.43 HR ( 95% CI: )[95%CI: ] stratified log-rank p-value < p value < adjusted HR 0.39 [95%CI: ] Induction treatment of 6x cycles CAPOX-B prior to randomization not included (4-5 m) 0.2 Observation Observation CAP-B Time (mths)

30 PFS2 Probability CAIRO3 Primary endpoint PFS2 median PFS2 - Observation : 8.5 (95% CI: ) median PFS2 - CAP-B : 11.7 (95% CI: ) ITT, events/n ( 256 / / 279 ) HR= 0.67 ( 95% CI: ) stratified log-rank p-value < Median PFS2 Observation 8.5 m [95%CI: ] Maintenance 11.7 m [95%CI: ] Stratified HR 0.67 [95%CI: ] p value < adjusted HR 0.64 [95%CI: ] Induction treatment of 6x cycles CAPOX-B prior to randomization not included (4-5 m) 0.2 CAP-B PFS2 = PFS1 for pts in whom CAPOX- B is not reintroduced after PFS1 for any reason 0.0 Observation Observation CAP-B Time (mths)

31 Time to 2 nd progression (TT2PD) PFS1 TT2PD observation SD or better after 6 cycles CAPOX- B R PD any treatment incl. CAPOX-B PD capecitabine + bevacizumab TT2PD = time from randomization to progression upon any treatment given after PFS1, including CAPOX-B

32 CAIRO3 - TT2PD TT2PD Probability median TT2PD - Observation : 11.1 (95% CI: ) CAP-B Observation median TT2PD - CAP-B : 13.5 (95% CI: ) ITT, events/n ( 247 / / 279 ) HR= 0.68 ( 95% CI: ) stratified log-rank p-value < Median TT2PD 11.1 m [95%CI: ] Maintenance 13.9 m [95%CI: ] Stratified HR 0.68 [95%CI: ] p value < adjusted HR 0.64 [95%CI: ] Induction treatment of 6x cycles CAPOX-B prior to randomization not included (4-5 m) 0.2 Observation TT2PD= time from randomization to PD upon any treatment given after PFS Observation CAP-B Time (mths)

33 OS Probability CAIRO3 - Overall Survival median OS - Observation : 18.1 (95% CI: ) median OS - CAP-B : 21.6 (95% CI: ) Observation ITT, events/n ( 229 / / 279 ) CAP-B HR= 0.89 ( 95% CI: ) stratified log-rank p-value Median OS Observation 18.1 m [95%CI: ] Maintenance 21.6 m [95%CI: ] Stratified HR 0.89 [95%CI: ] p value 0.22 adjusted HR 0.83 [95%CI: ] Median OS from start induction treatment prior to randomization Obs 22.4 m [95% CI ] Maint 25.9 m [95% CI ] Observation CAP-B Time (mths)

34 CAIRO3 subgroep analyse Voordeel voor de volgende 2 subgroepen: Patiënten met een complete/partiële respons op inductiebehandeling Patiënten met synchroon gemetastaseerde ziekte die een resectie primaire tumor hebben ondergaan

35 Onderhouds therapie observatie belangrijkste verschillen Ontwerp AIO Non-inferiority n=476 CAIRO3 Superiority n=556 Eindpunt TFS PFS2 Voorbehandeling 6 m 4,5 m % re-introductie oxaliplatin 45% en 21% 60% en 47% Exclusiecriterium t.a.v. inductiebehandeling Geen oxaliplatin mocht vroegtijdig worden gestaakt Indien 1 van de 3 middelen niet 6x gegeven kon worden en/of evidente neuropathie Resectie primaire tumor 76% 59%

36 Onderhoud observatie conclusies Beide studies positief voor voordeel onderhoudsbehandeling vs. observatie na inductiebehandeling Studie-ontwerp AIO studie Geen verlies kwaliteit van leven Subgroep analyses CAIRO3 moeten worden bevestigd Relevantie voor dagelijkse praktijk: onderhoudsbehandeling met fluoropyrimidine + bevacizumab is effectief

38 Gemetastaseerd CRC BRAF mutatie Prognostische factor Geen predictieve factor echter effect op behandeling minder groot dan bij patiënten met BRAF wildtype Geen effect van BRAF inhibitie als monotherapie bij het colorectaal carcinoom In preklinische modellen wel effectiviteit van anti- BRAF + anti-egfr bij BRAF gemuteerd CRC Prahallad et al. Nature 2012

39 Gemetastaseerd CRC BRAF mutatie - Fase 1

40 Gemetastaseerd CRC BRAF mutatie Fase 2 studie 57 patiënten met in 1 e lijn FOLFOXIRI + bevacizumab: subgroep van 10 patiënten met BRAF mutatie RR 90% mediane PFS 12.8 m mediane OS 23.8 m, vergelijkbaar met BRAF wildtype 1 Dit is gevalideerd in een prospectieve fase 2 studie met in eerste lijn FOLFOXIRI + bevacizumab: 15 patiënten met een BRAF mutatie mediane PFS 9.2 m mediane OS 24.1 m 2 1 Masi et al. Lancet Oncol Loupakis et al. Eur J Cancer 2014

41 Gemetastaseerd CRC BRAF mut Subsetanalyse TRIBE studie FOLFIRI + bevacizumab FOLFOXIRI + bevacizumab All patients (n = 508) HR [95% CI] Median PFS 9.7 m 12.1 m 0.75 [ ] Median OS 25.8 m 31.0 m 0.79 [ Patients with BRAF mutated tumors (n = 28) Median PFS 5.5 m 7.5 m 0.55 [ ] Median OS 10.8 m 19.1 m 0.55 [ ] Loupakis et al. ASCO 2014

42 Gemetastaseerd CRC BRAF mut conclusies Fase 1 studies voor patiënten met BRAF mutatie tonen objectieve respons bij minderheid van de patiënten Waarom respondeert een groot deel van de patiënten niet? Positieve resultaten subsetanalyses BRAF mutatie behandeling met FOLFOXIRI-B Relevantie voor de dagelijkse praktijk: overweeg om patiënten jonger dan 70 jaar of met WHO 0 te behandelen met FOLFOXIRI-Bevacizumab

43 CALGB/SWOG 80405: Overall Survival FOLFOX Treated Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

44 CALGB/SWOG 80405: Overall Survival FOLFIRI Treated Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting