Het colorectaal carcinoom en immunotherapie; wat is de huidige stand van zaken en wat biedt de toekomst?

Transcriptie

1 Het colorectaal carcinoom en immunotherapie; wat is de huidige stand van zaken en wat biedt de toekomst? Multidisciplinair Immuno-Oncologie Symposium, Amersfoort Miriam Koopman Internist-oncoloog, UMC Utrecht

2 Disclosures Advisory role: Servier

3 Vraag 1 Welk antwoord komt overeen met uw eigen dagelijkse praktijk? Ik bepaal MSI/dMMR bij een coloncarcinoom in de adjuvante situatie: 1. Bij iedere patiënt 2. Bij iedere patiënt < 50 jaar 3. Bij iedere patiënt < 70 jaar 4. Op indicatie/anders

4 Vraag 2 Welk antwoord komt overeen met uw eigen dagelijkse praktijk? Ik bepaal MSI/dMMR bij een gemetastaseerd CRC: 1. Bij iedere patiënt 2. Bij iedere patiënt < 50 jaar 3. Bij iedere patiënt < 70 jaar 4. Op indicatie/anders

5 Vraag 3 Welk antwoord is juist? 1. Sporadische MSI tumoren hebben nooit een BRAF mutatie 2. Sporadische MSI tumoren hebben nooit een RAS mutatie 3. Erfelijke MSI tumoren hebben nooit een BRAF mutatie 4. Erfelijke MSI tumoren hebben nooit een RAS mutatie

6 Deze presentatie Wat is de huidige stand van zaken? Geen plek voor immunotherapie in huidige standaard behandeling voor colorectaal carcinoom Wat biedt de toekomst? bij MSI tumoren: Gemetastaseerde ziekte: alle lijnen van behandeling Adjuvante situatie: studies bij MSS tumoren: Gemetastaseerde setting in combinatie met immuunmodulerende middelen Adjuvante situatie?

7 Achtergrond Hypergemuteerde tumoren: veel neoantigenen Associatie met verhoogd aantal tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL s) en overexpressie van immuun checkpoint receptoren en liganden (oa PD-1/PD-L1)

8 Achtergrond MSI tumor heeft een extreem hoog aantal mutaties MSI 3-5% gemetastaseerd CRC

9 Achtergrond Presented By Michael Overman at 2016 ASCO Annual Meeting

10 MSI Achtergrond DNA: microsatellieten Mismatch repair systeem MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Microsatelliet instabiliteit / Mismatch repair deficiëntie Betrokken in ontwikkeling van CRC

11 MSI Achtergrond 5% erfelijk (Lynch syndroom) autosomaal dominante aandoening kiembaan-mutatie mismatch repair gen 5-15% niet erfelijk hypermethylering MLH1- promoter

12 MSI Achtergrond MSI tumoren rechtszijdig vrouwen slecht gedifferentieerd zegelringcellen tumorinfiltrerende lymfocyten mucineus BRAF mutatie (niet erfelijk) MSI: 2-25% CRC o St II 20-25% o St III 10-15% o St IV 2-5%

13 Achtergrond

14 MSI gemetastaseerde ziekte dmmr tumoren reageren extreem goed op anti-pd1 therapie Zelfde resultaten voor zowel respons, PFS en OS Le et al. NEJM 2015

15 MSI gemetastaseerde ziekte Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

16 MSI gemetastaseerde ziekte respons

17 MSI gemetastaseerde ziekte respons Slide 19 Presented By Dung Le at 2016 ASCO Annual Meeting

18 MSI mcrc - nivolimumab + ipilimumab Overman et al. #3501 ASCO 2016

19 MSI mcrc - nivolimumab + ipilimumab Overman et al. #3501 ASCO 2016

20 MSS mcrc - Atezolizumab + cobimetinib Bendell et al. #3502 ASCO 2016

21 MSS mcrc - Atezolizumab + cobimetinib Bendell et al. #3502 ASCO 2016

22 MSS mcrc - Atezolizumab + cobimetinib Bendell et al. #3502 ASCO 2016

23 MSS mcrc - Atezolizumab + cobimetinib Safety: Treatment-related AEs Bendell et al. #3502 ASCO 2016

24 Conclusie MSS en MSI mcrc Pembrolizumab MSI Nivolumab Nivo + ipilimumab MSI Atezolizumab + cobimetinib KRAS mut All CRC RR DCR PFS OS 57% 89% NE NE 26% 35% 20% 20% 56% 85% 40% 39% 5.3m NE Duur van respons is extreem lang! 17.1m NE NE NE

25 in CRC Conclusies Wat is de huidige stand van zaken? Geen plek voor immunotherapie in huidige standaard behandeling voor colorectaal carcinoom Wat biedt de nabije toekomst? bij MSI tumoren (3-5%): veelbelovend! Gemetastaseerde ziekte: studies in alle lijnen van behandeling (tot nog toe fase 1-2 data) Verschil sporadisch versus erfelijk?

26 MSI mcrc sporadisch versus erfelijk Erfelijk Onbehandelde patiënten Behandelde patiënten Sporadisch Sinicrope et al, JNCI 2011

27 MSI mcrc sporadisch versus erfelijk Le et al. NEJM 2015

28 MSI mcrc sporadisch versus erfelijk Venderbosch et al, Clin Canc Res 2014

29 CRC Conclusies Wat is de huidige stand van zaken? Geen plek voor immunotherapie in huidige standaard behandeling voor colorectaal carcinoom Wat biedt de toekomst? bij MSI tumoren (3-5%): veelbelovend! Gemetastaseerde ziekte: studies in alle lijnen van behandeling (tot nog toe fase 1-2 data) Verschil sporadisch versus erfelijk? Adjuvante situatie: in ontwikkeling bij MSS tumoren: Gemetastaseerde ziekte: in combinatie met immuunmodulerende behandeling, studies in ontwikkeling Adjuvante situatie?

30 CRC Conclusies Consequenties voor de praktijk: - Standaard MSI bepaling bij ieder colorectaal carcinoom - Kleine aantallen: samenwerking noodzakelijk

31 lopende studies mcrc Study line randomization endpoint Sites MK MSI 1st line - Pembrolizumab - Standard of care (5FU containing combination regimen) OS AMC, Isala, UMCG, UMCU Clinical trials.gov: n=78