IMMUNOTHERAPIE BIJ LONGTUMOREN

Transcriptie

1

2 IMMUNOTHERAPIE BIJ LONGTUMOREN HET GLAS IS NIET LANGER LEEG Paul Germonpré Pneumoloog Oncoloog geintegreerd Kankercentrum Gent Klinische Studiedienst Oncologie

3 Disclaimer In the past I received unrestricted research grant clinical research grants travel grants advisory boards fees lecture fees food and/or coffee from: Amgen, AstraZeneca, BMS, Boehringer Ingelheim, Cellgene, Chiesi, Clovis, Daiichy-Sankyo, Eli Lilly, Janssen, Glaxo SmithKline, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, sanofi aventis and UCB

4 Longkanker in België Stadium bij diagnose (%) Longkanker 19,7 Stadium 1 Incidentie (2013) 8198 Stadium 2 Mortaliteit (2012) j overleving ( ) 15.8 % 49,6 9,1 Stadium 3 21,6 Stadium 4 1. Belgisch Kanker Register (kankerregister.org)

5 Achtergrond: overleving in het pré-immuno-oncologie tijdperk Globale overleving longkanker MST: mediane overleving 1. Goldstraw et al. J Thorac Oncol 2016; 11:

6 Immunotherapie bij longtumoren TOPICS Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) Gevorderderde of metastatische ziekte Loco-regionale ziekte Lokale ziekte Kleincellige longkanker Longvlieskanker (mesothelioom) DRUGS Target Stofnaam Merknaam anti-pd-1 nivolumab Opdivo anti-pd-1 pembrolizumab Keytruda anti-pd-l1 atezolizumab Tecentriq anti-pd-l1 durvalumab Imfinzy anti-ctla-4 ipilimumab Yervoy anti-ctla-4 tremelimumab

7 Gevorderde of metastatische niet-kleincellige longkanker

8 Begin van de immuno-oncologie hype in longkanker Fase 1 studie Nivolumab in verschillende doseringen Meerdere tumor types waaronder: 129 longkanker ptn Allemaal voorbehandelde ptn: tot 3-5 therapiën in 53% van de ptn 1. Topelian et al. New Eng J Med 2012; 366:

9 Begin van de immuno-oncologie hype in longkanker Nivolumab: respons rate 17% (2de-lijns chemor/-studies: RR <10%) 1. Topelian et al. New Eng J Med 2012; 366:

10 Immuno-oncologie bij voorbehandeld NSCLC Gevorderd NSCLC Falen van 1-lijn chemo ECOG PS 0-1 R 1:1 Anti-PD-(L)1 antilichaam Docetaxel progressie of toxiciteit progressie of toxiciteit CheckMate 017: nivolumab squamous NSCLC (SQ NSCLC) elke PD-L1 expressie N=272 CheckMate 057: nivolumab non-squamous NSCLC (non-sq NSCLC) elke PD-L1 expressie N=582 Keynote 010: pembrolizumab alle NSCLC histologiën PD-L1 expressie 1% tumorcellen N=1034 Oak: atezolizumab alle NSCLC histologiën elke PD-L1 expressie N= Brahmer et al. New Eng J Med 2015; 373: Borghaei et al. New Eng J Med 2015; 373: Herbst et al. Lancet 2016, 387: Rittmeyer et al. Lancet 2016, 389: NSCLC: non-small cell lung cancer

11 Immuno-oncologie bij NSCLC: wat met bijwerkingen? Oak studie: 1. Brahmer et al. New Eng J Med 2015; 373: Borghaei et al. New Eng J Med 2015; 373: Herbst et al. Lancet 2016, 387: Rittmeyer et al. Lancet 2016, 389: OS: overall survival

12 Immuno-oncologie bij voorbehandeld NSCLC Checkmate 017: versus docetaxel Response ratio Mediane OS (m) 1-jr OS ratio HR voor OS CheckMate 017: 20% vs 9% 9.2 vs % vs 24% 0.59 CheckMate 057: 19% vs 12% 12.2 vs % vs 39% 0.74 Keynote 010: pembro 2mg/kg pembro 10mg/kg 18% vs 9% 18% vs 9% 10.4 vs vs % vs 35% 52% vs 35% Oak: 18% vs 16% 13.8 vs % vs 41% Brahmer et al. New Eng J Med 2015; 373: Borghaei et al. New Eng J Med 2015; 373: Herbst et al. Lancet 2016, 387: Rittmeyer et al. Lancet 2016, 389: OS: overall survival

13 Immuno-oncologie bij voorbehandeld metastatisch NSCLC Checkmate 017: Plateau? Genezing??? versus docetaxel Response ratio Mediane OS (m) 1-jr OS ratio HR voor OS CheckMate 017: 20% vs 9% 9.2 vs % vs 24% 0.59 CheckMate 057: 19% vs 12% 12.2 vs % vs 39% 0.74 Keynote 010: pembro 2mg/kg pembro 10mg/kg 18% vs 9% 18% vs 9% 10.4 vs vs % vs 35% 52% vs 35% Oak: 18% vs 16% 13.8 vs % vs 41% Brahmer et al. New Eng J Med 2015; 373: Borghaei et al. New Eng J Med 2015; 373: Herbst et al. Lancet 2016, 387: Rittmeyer et al. Lancet 2016, 389: OS: overall survival

14 Kans op genezing bij metastatisch NSCLC? Lange-termijn data van nivolumab fase 1 studie 1. Topelian et al. New Eng J Med 2012; 366: Brahmer et al. AACR OS: overall survival

15 Kans op genezing bij metastatisch NSCLC? Lange-termijn data van pembrolizumab fase 1 studie (Keynote-001) any previous radiotherapy no previous radiotherapy 1. Shaverdian et al. Lancet Oncol 2017; 18:

16 Factoren die effect van immunotherapie kunnen voorspellen Grotere kans op effect (of kans op groter effect): hoe hoger de expressie van PD-L1 in de tumor hoge mutational burden in de tumorcellen KRAS-mutatie in tumorcellen Minder kans op effect: nooit-rokers EGFR- of ALK-mutatie in tumorcellen

17 Immuno-oncologie als 1ste-lijns behandeling Keynote 024 studie: Onbehandeld gevorderd NSCLC PD-L1 in 50% tumor cellen PS 0-1 R N=305 Pembrolizumab (max. 2 jaar) progressie of toxiciteit EGFR- en ALK- wild type Geen onbehandelde hersenmetas Platinum-doublet chemotherapie progressie of toxiciteit Pembro van de 1653 onderzochte tumorstalen vertoonde slechts 30% een PD-L1 expressie in of 50% van de tumorcellen. 1. Reck et al. New Eng J Med 2016; 375:

18 Immuno-oncologie als 1ste-lijns behandeling Progressie-vrije overleving Globale overleving 80% 50% 62% 48% Pembrolizumab mediane PFS 10.3 m 72% 70% Pembrolizumab 54% Chemotherapie 15% Chemotherapie mediane PFS 6.0 m 1. Reck et al. New Eng J Med 2016; 375:

19 Behandeling van metastatisch NSCLC Metastatisch NSCLC Neen EGFR of ALK mutatie? Ja PD-L1 expressie? EGFR of ALK inhibitor Hoog Pembrolizumab Progressie Chemotherapie Laag Chemotherapie Progressie Anti-PD-(L)1 of 2de lijns chemo Toekomst? Chemo + anti-pd-(l)1? Combinatie immuno? EGFR-TKI + immuno? ALK-TKI + immuno?

20 Lokaal gevorderde niet-kleincellige longkanker

21 Immuno-oncologie als consolidatie behandeling PACIFIC studie: Niet-resecable stadium III NSCLC Geen progressie na chemo-radiotherapie met curatieve intentie PS d na einde chemort R 2:1 N=713 Durvalumab (anti-pd-l1) (max. 1 jaar) Placebo (max. 1 jaar) de resultaten van de interim analyse werden reeds gepresenteerd op ESMO 2017 congres in september 1. Antonia et al. New Eng J Med 2017: epub september 8.

22 Immuno-oncologie als consolidatie behandeling Progressie-vrije overleving Mediane PFS: 16.8 m versus 5.6 m (HR 0.52; P<0.001) 56% 35% 44% 27% Optreden van metastasen Optreden van SAE 20.4 % 28.6 % 32.1 % 22.6 % 1. Antonia et al. New Eng J Med 2017: epub september 8.

23 Lokaal niet-kleincellige longkanker

24 Immuno-oncologie als inductie behandeling Haalbaarheidsstudie (20 ptn): Nieuw gediagnosticeerd reseceerbaar NSCLC stadium I (>2cm) / II / IIIA Nivolumab 2x (dag -28 & dag-14) Resectie (dag 0) Standaard post-op behandeling 1. Presented By Jamie Chaft at 2017 ASCO Annual Meeting.

25 Immuno-oncologie als inductie behandeling Pathologische respons na inductie anti-pd-1 immunotherapie 1. Presented By Jamie Chaft at 2017 ASCO Annual Meeting.

26 Voorbeeld van snelheid van respons onder immunotherapie Voor start nivolumab 6 wkn na start nivolumab

27 Kleincellige longkanker & Longvlieskanker

28 Immuno-oncologie voor kleincellige longkanker en mesothelioom Gerandomiseerde fase 3 studies: CTLA-4 inhibitoren 1 ste lijn kleincellig longca: chemo ± ipilimumab geen verschil in overleving 2 de /3 de lijn mesothelioom: tremelimumab vs placebo geen verschil in overleving Phase 1 en 2 studies met anti-pd-1 inhibitoren: 2 de /3 de lijn kleincellig longca: response rate ~10% (+ CTLA-4 inhibitor: ~20%) 2 de /3 de lijn mesothelioom: response rate ~20% (+ CTLA-4 inhibitor: ~25%) Dendritische cel vaccinatie voor mesothelioma: Fase 1 data: uitstekende tolerantie én goede globale overleving confirmatie studie in combinatie met chemo is open voor inclusie

29 Terugbetaling immunotherapie voor niet-kleincellige longkanker Nivolumab (Opdivo ): Na 1 ste -lijns behandeling (ongeacht PD-L1 expressie) Pembrolizumab (Keytruda ): 1 ste -lijns behandeling niet-kleincellige longkanker: in geval van PD-L1 expressie in 50% van de tumorcellen. Na 1 ste -lijns behandeling: in geval van PD-L1 expressie in 1% van de tumorcellen

30