Nieuwe doelgerichte behandelingen en immunotherapie bij longkanker

Transcriptie

1 Nieuwe doelgerichte behandelingen en immunotherapie bij longkanker Dr. Rebecca De Pauw Dienst Longziekten - AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV, campus Brugge Oncologisch congres 28/01/2018

2 Inleiding Longkanker: hoge incidentie ( 2 de frequenst - : 3 de frequenst) hoge mortaliteit : 5-jaarsoverleving = 15% (2011) ROKEN blijft belangrijkste risicofactor (80%) Histologische types NSCLC (adenocarcinoom-spinocellulair ca- grootcellig ongedifferentieerd): 85% SCLC: 15%

3 Inleiding Stadium IV 55% Gemetastaseerd 4 stadia 5j - overleving volgens stadium Operabel St I / II 19% St III 24% Lokaal gevorderd 49% 45% 30% 31% 15% 5% 1% Unstaged 3% Detterbeck et all, 2010

4 BEHANDELING GEMETASTASEERDE ZIEKTE (stadium IV)

5 Chemotherapie 1995: platinum gebaseerde CT beter dan BSC mediane overleving 2 ma (6 ma vs 8 ma) verbetering kwaliteit van leven betere symptoomcontrole effect afhankelijk van PS 1ste lijns chemotherapie wordt voorgesteld aan alle patiënten met goede PS BMJ, 1995

6 Chemotherapie Platinum + 3de generatie CT (gemcitabine, vinorelbine, docetaxel, (paclitaxel), pemetrexed) CT heeft zijn plateau bereikt mediane OS:10 ma Schiller et al. NEJM 2002

7 Targeted therapy Inwerking van carcinogenen (o.a. aanwezig in sigaretten) op de cellen luchtwegen beschadiging van het DNA Ontstaan van gemuteerd DNA dat aanleiding geeft tot tumorgroei (vooral als mutaties ontstaan in oncogenen of tumor suppressor genen) Ontdekken van oncogene driver mutaties : tumoren (>> niet-rokers adenocarcinomen) blijken voor hun groei en overleving afhankelijk te zijn van één belangrijke mutatie driver mutatie Deze driver mutaties zijn het doelwit ( target ) van targeted therapieën

8 «Driver mutations» NSCLC-adenocarcinoom

9 Epidermal growth factor receptorinhibitoren of EGFR - TKI 14% NSCLC Vooral bij vrouwen niet-rokers adenoca (Aziaten)

10 EGFR-TKI Gefitinib carbo-/pacli Mok et al. NEJM 2009 Mok et al. NEJM 2009 Lin et al. JTO 2009

11 EGFR-TKI Eerste keus behandeling bij EGFR mutatie positieve tumoren Iressa (gefitinib) 250 mg 1 x/d Tarceva (erlotinib) 150 mg 1 x /d Giotrif (afatinib) 40 mg 1 x/d

12 Bijwerkingen EGFR-TKI Acneïforme rash(>gelaat,borstkas en bovenste deel rug) Diarree Anorexia Stomatitis Gestoorde levertesten Paronychia Vermoeidheid Jeuk

13 Progressie onder EGFR-TKI Verworven resistentie tegen TKI door ontstaan van nieuwe mutaties Osimertinib: targets verworven T790M mutatie

14 Osimertinib vs CT na falen TKI Mok et al, NEJM 2017

15 Osimertinib vs CT na falen TKI Mok et al, NEJM 2017

16 Osimertinib (Tagrisso ) peroraal, 80mg, 1x/d met of zonder voedsel (geen pompelmoes) bijwerkingen: diarree huiduitslag/droge huid paronychia jeuk stomatitis betere tolerantie dan andere EGFR-TKI s terugbetaald bij progressie na TKI ent790m +

17 Anaplastic lymphoma kinase (ALK)- targeted therapie 4% NSCLC Vooral bij niet-rokers adenoca EGFR mutatie -

18 Profile 1014: Crizotinib 1 ste lijn Solomon et all, NEJM, 2014

19 Profile 1014 Xalkori CT pemetrexed + cis-of carboplatinum PFS ( maand) 11 7 Objective respons rate ( %) OS ( maand) NS Solomon et all, NEJM, 2014

20 Profile 1014 MOK et all, ESMO 2017

21 Xalkori Peroraal, capsulles Dosis: 2 x 250 mg Inname: met of zonder voedsel (niet met pompelmoes(sap)) Enkel terugbetaald (voorlopig) na chemotherapie

22 Bijwerkingen Xalkori Meest frequent: verandering zicht: lichtflitsen (vooral in donker), wazig zien, dubbel zien: vaak in begin van behandeling optredend en voorbijgaand oedeem obstipatie nausea en anorexia bradycardie gestoorde levertesten

23 2de generatie ALK-inhibitoren: Alectinib (Alecensa ) ALUR trial, Novello et all, ESMO 2017

24 ALUR trial, Novello et all, ESMO 2017

25 Alectinib (Alecensa ) Alecensa: 1200 mg /d (2 x 4 capsules) Met voedsel Frequenste bijwerkingen oedeem spierpijn CK stijging obstipatie leverfunctiestoornissen nausea

26 2de generatie ALK-inhibitoren: Ceritinib (Zykadia ) Progressie na crizotinib Scagliotti et all, ESMO, 2016

27 Ceritinib (Zykadia )

28 Ceritinib (Zykadia ) Zykadia: 750 mg (5 x150 mg, in één inname met water, geen voedsel 2 uur voor en 2 uur na inname) Meest frequent bijwerkingen diarree misselijkheid/anorexia braken vermoeidheid gestoorde levertesten obstipatie hyperglycemie

29 Andere oncogene driver mutaties ROS1 fusie: Xalkori ±1,5% NSCLC, jongere pt, nooit-rokers, adenocarcinomen

30 Andere oncogene driver mutaties BRAF mutatie: Dabfrafenib±trametinib (2% NSCLC) MET exon 14 mutatie: Xalkori (3% NSCLC) Geen Xalkori gekregen Xalkori gekregen

31 IMMUNOTHERAPIE Maakt gebruikt van het eigen immuunsysteem van het lichaam om kanker te bestrijden andere therapieën die de kankercel rechtstreeks aanvallen

32 NORMAAL WERKEND IMMUUNSYSTEEM Antigen-presenterende cellen 1,2 Vangen de antigenen van tumorcellen en verwerken deze Inactieve T-cel T-cel 1,2 APC presenteert het antigen aan de «naïve» T-cel, die het tumorantigen herkent APC Actieve T-cel Dankzij een tweede positief stimulatiesignaal wordt de T-cel actief Tumorantigenen Tumorcellen Apoptose en zal ze een grote rol gaan spelen in de vernietiging van tumorcellen 32 APC, antigen-presenting cell. 1. Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378): Boudreau JE et al. Mol Ther. 2011;19(5):

33 Programmed cell death (PD)-1 checkpoint pathway

34 IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOREN Verhindert binding van PD-L1 (ligand) aan PD-1 receptor en verhindert zo inactivatie van het immuunsysteem

35 IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOREN

36 Nivolumab (Opdivo ) Stage IIIB/IV non-squamous NSCLC 1 prior platinum-based doublet chemotherapy Prior maintenance with Pemetrexed, bevacizumab, or Erlotinib allowed Prior TKI therapy allowed for known ALK trans. or known EGFR mut. ECOG perf status 0-1 Brain metastases: treated and stable Pre-treatment (archival or recent) tumor samples Exclusion: auto-immune disorders, symptomatic ILD, systemic immune -suppression, prior treatment with docetaxel or immune-stimulatory antitumor angents Nivolumab 3mg/kg IV Q2W Docetaxel 75mg/mg² IV Q3W Primary Endpoint: Overall Survival Additional Endpoints: Objective Response Rate (RECIST 1.1) Progression-free survival Safety Efficacy by tumor PD-L1 expression Disease-related symptom improvement rate by week 12 Borghaei et all, NEJM, oct 22, 2016

37 1 en 2-jaars overall survival Respons: 19% Nivolumab Respons: 12% Docetaxel Borghaei et all, ASCO 2016

38 5-jaars overall survival

39 1- jaars OS volgens PD-L1 expressie Borghaei et all, NEJM, oct 22, 2016

40 Subgroep analyse overall survival Borghaei et all, NEJM, oct 22, 2016

41 Subgroep analyse overall survival Borghaei et all, NEJM, oct 22, 2016

42 EGFR mut + en nooit rookers Hoe meer somatische mutaties, hoe beter respons op immunotherapie EGFR mut + en nooit rokers: lage tumor mutional load Champiat et all, Oncoimmunology 2014

43 Pembrolizumab (Keytruda ) Reck et all, NEJM 2016

44 Resultaten Respons Pembro: 45% versus CT: 28% PFS na 1jaar Pembro: 48% versus CT: 15% Overall survival na 1 jaar Pembro: 70% versus CT: 54%

45 Terugbetaald dd, 28/01/2018 Nivolumab (Opdivo ) Tweede lijn na chemotherapie (onafhankelijk van PD-L1 expressie) 3 mg/kg om de twee weken IV Pemprolizumab (Keytruda ) 1 ste lijn: 200 mg om de 3 weken IV (PD-L1>50%) 2 de lijn: 2 mg/kg om de 3 weken (PD-L1>1%)

46 Bijwerkingen

47 Gastro-intestinaal Diarree en colitis dunne en waterige stoelgang bloederige diarree buikpijn

48 Huid Rash Roodheid Jeuk

49 Endocrinologisch Schildklier Hyper of hypothyroidie Bijnierschorinsufficiëntie Diabetes mellitus Symptomen: vermoeidheid, gewichtsverandering, hoofdpijn, buikpijn, hypotensie

50 Pulmonair Pneumonitis kortademigheid pijn op de borst hoesten hypoxie

51 Bijwerkingen Meestal binnen eerste weken/maanden Kan op elk moment (ook na stop R/) Meestal milder dan chemotherapie Weber et all, ASCO 2015

52 Aanpak bijwerkingen VROEG herkennen en behandelen is cruciaal (aanslepende diarree, asthenie, toegenomen dyspnoe) Afhankelijk van de ernst Onderbreken van de toediening Perorale of IV steroiden andere immuunsuppressieve R/ vb. Infliximab Bij beperkte huidrash soms enkel lokaal cortisonezalf

53 Take home messages Longkanker frequente en dodelijke kanker preventie: niet-roken rookstop! bij diagnose > 50% gemetastaseerd Chemotherapie: heeft zijn plafond bereikt Targeted therapie meestal mildere bijwerkingen dan chemotherapie betere en langere respons Immunotherapie hoe hoger PD-L1 expressie hoe betere respons bijwerking immuun gemedieerd alle organen- milder dan chemotherapie

54 Take home messages Niet/weinig rokers: Zoek naar oncogene driver mutaties EGFR mutatie positief : Iressa, Tarceva of Giotrif eerste lijn Bij progressie: opsporen T790m mutatie en zo aanwezig: Tagrisso ALK translocatie positief : Xalkori : voorlopig in Belgie enkel terugbetaald bij progressie na eerste lijn chemotherapie Bij progressie na Xalkori : Alectinib ROS1 positief: Xalkori C-Met positief: Xalkori B-Raf positief: Dabrafenib± trametinib Rokers: PD-L1 expressie? Hoge PD-L1 expressie (> 50%): 1 ste lijn Pemprolizumab Lage PD-L1 expressie: 1 ste lijn chemotherapie en bij progressie: immunotherapie of chemotherapie

55