Nieuwe doelgerichte behandeling van longkanker

Transcriptie

1 Klinische les Nieuwe doelgerichte behandeling van longkanker Harry J.M. Groen, Thijo J.N. Hiltermann, Ed Schuuring en Wim Timens Dames en Heren, Bij ongeveer 10% van de patiënten met een adenocarcinoom van de long leidt een nieuwe klasse medicijnen, zoals erlotinib en gefitinib, die specifiek gericht zijn tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), tot langdurige remissies. Men spreekt van doelgerichte behandeling ( targeted therapy ). Deze patiënten blijken specifieke mutaties in hun EGFR-gen te hebben waardoor de tumorcel tot voortdurende proliferatie wordt aangezet. De EGFR-tyrosinekinaseremmers (EGFR-TKI s) zijn kleine moleculen die doelgericht het EGFR-eiwit remmen en die oraal worden toegediend. Na deze ontdekking zijn andere mutaties (ook in EGFR en in KRAS, ALK, BRAF, PI3KCA) in tumorweefsel van adenocarcinoompatiënten gevonden die de tumor aanzetten tot groei. Ook bij deze patiënten hebben specifieke TKI s langdurige remissies laten zien. Deze genmutaties komen ieder bij een klein percentage longkankerpatiënten voor, maar bij patiënten met een adenocarcinoom heeft bijna een derde een mutatie die voor behandeling met een TKI in aanmerking komt. In klinische studies van TKI s bij patiënten met activerende EGFR-mutaties worden voordelen gezien die qua effectgrootte niet eerder bij chemotherapie werden waargenomen: een grotere tumorrespons, een langere progressievrije overleving, minder bijwerkingen, een betere kwaliteit van leven en een betere symptoomcontrole. 1-3 In deze les beschrijven we de casussen van 4 patiënten met een specifieke genmutatie in hun longtumor een adenocarcinoom; dat maakt ongeveer de helft uit van alle longkankers waarvoor een doelgerichte behandeling voorhanden is. Universitair Medisch Centrum, Groningen. Afd. Longziekten en Tuberculose: prof.dr. H.J.M. Groen en dr. T.J.N. Hiltermann, longartsen. Afd. Pathologie en Medische Biologie: dr. E. Schuuring. moleculair bioloog; prof.dr. W. Timens, patholoog. Contactpersoon: prof.dr. H.J.M. Groen (h.j.m.groen@umcg.nl). Patiënt A is een 64-jarige man bekend met COPD, hypertensie en diabetes mellitus, die in toenemende mate last kreeg van benauwdheid. Nadat aanvankelijk een interstitieel longbeeld werd verondersteld, werd bij uitgebreidere analyse een gemetastaseerd adenocarcinoom van de long gediagnosticeerd met multipele intrapulmonale, mediastinale metastasen, en lever- en botmetastasen. Transbronchiale biopten toonden slijmvormende tumorcellen die immunohistochemisch positief waren voor het antigeen cytokeratine 7 (CK-7) en thyroïdtranscriptiefactor 1 (TTF-1), wat pleit voor een primair adenocarcinoom van de long. Patiënt werd inmiddels al behandeld met cisplatine en pemetrexed, een antifolaat dat gelijkenis vertoont NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A4081 1

2 met methotrexaat en dat geregistreerd is voor behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom (adenocarcinoom en grootcellig carcinoom). Na de eerste kuur werd cisplatine vervangen door carboplatine in verband met achteruitgang van de nierfunctie. Patiënt had hierop een partiële tumorrespons, was minder kortademig en had geen pijn meer. Bij controle een half jaar na het begin van de klachten was er weer een toename van de dyspneu en bleek er ook een duidelijke toename van nodulaire verdichtingen. Mutatieanalyse op het eerder afgenomen tumorweefsel toonde een activerende EGFR-mutatie (deletie in exon 19, E746-A750). Behandeling werd ingesteld met erlotinib, een EGFR- TKI. Patiënt knapte opvallend snel op en had na 4 weken geen klachten meer behoudens een lichte huidrash met puistjes rondom de neus. CT van de thorax liet een opmerkelijke verbetering zien van het nodulaire beeld (figuur 1). Na 16 maanden behandeling heeft patiënt nog steeds geen progressie van ziekte en verkeert hij in een goede conditie. Patiënt B, een 78-jarige vrouw, kwam bij ons in verband met malaise, kortademigheid en ernstige botpijnen bij een gemetastaseerd pulmonaal adenocarcinoom. De botpijnen reageerden matig op morfine. De diagnose was elders gesteld door middel van bronchoscopie met biopten. Op de thoraxfoto en later CT werden talrijke kleine intrapulmonale noduli gezien. De biopten toonden een slijmproducerend adenocarcinoom van de long, immunohistochemisch positief voor CK-7 en TTF-1. Patiënte vroeg aan haar huisarts om een second opinion en werd naar ons verwezen. Ze had weinig gerookt in haar jonge jaren. Ze was haar hele leven nog nooit bij een arts geweest en had geen comorbiditeit. Ze gebruikte geen medicatie behalve pijnstillers. Patiënte ontving ons advies om haar met een EGFR-TKI te behandelen aanvankelijk met scepsis, gezien haar achteruitgang in conditie en het pessimisme over behandelresultaten bij geraadpleegde artsen uit haar kennissenkring. Chemotherapie wilde ze niet ondergaan en niet-actief behandelen werd overwogen. Na een week kwam ze terug met een vriendin en vertelde een poging te willen wagen. Na 3 dagen behandeling met erlotinib 150 mg 1 dd was de pijn tot ieders verrassing verdwenen en voelde patiënte zich voortreffelijk, ondanks de huidafwijkingen en af en toe wat dunne ontlasting. Na 2 maanden werd opnieuw een CT van de thorax gemaakt. Hierop was een forse verbetering van de afwijkingen te zien. In de loop van de volgende maanden kreeg patiënte minder last van haar huidrash, maar de diarree bleef parten spelen in haar sociale leven. Mede om deze reden vroeg ze, nadat ze 2,5 jaar in remissie was gebleven, om te stoppen met de medicatie. Nog geen 2 maanden later belde haar huisarts dat alle klachten waren teruggekomen en vroeg hij of hij die wonderpillen weer kon voorschrijven. Opnieuw lukte het om patiënte in remissie te krijgen met erlotinib, maar nu was het herstel van korte duur: na enkele maanden overleed zij thuis. Patiënt C was een 66-jarige man van Chinese afkomst. Hij werd verwezen met een gemetastaseerd adenocarcinoom van de long. Hij werd behandeld met reguliere chemotherapie waarop de ziekte stabiliseerde. Na enkele maanden begon de tumor weer te groeien en werd opnieuw een biopsie verricht. Mutatieanalyse op dit materiaal toonde een activerende EGFR-mutatie (exon 21, puntmutatie op codon L858R). Hiervoor kreeg patiënt a b FIGUUR 1 CT-beelden van de longen van patiënt A met diffuse nodulaire verdichting van het longweefsel door een intrapulmonaal gemetastaseerd adenocarcinoom (a) vóór de behandeling met erlotinib en (b) na 39 dagen behandeling: de verdichting is verdwenen. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A4081

3 een behandeling met erlotinib. Toen na meer dan 1 jaar de tumor weer in omvang toenam, werd patiënt verwezen naar ons centrum. Van een groeiende afwijking werd weer een biopt genomen. In de adenocarcinoomcellen, die positief waren voor CK-7 en TTF-1, bleek nu een T790M-mutatie aanwezig in het EGFR-eiwit, die resistentie tegen erlotinib geeft. Vervolgens werd patiënt in studieverband behandeld met afatinib, een in Nederland niet-geregistreerde orale, irreversibele EGFR-TKI, en met cetuximab, een monoklonaal antilichaam tegen het EGFR-eiwit; deze geneesmiddelencombinatie is speciaal bedoeld voor patiënten met een EGFR-TKI-resistente tumor. Patiënt knapte op, had een goede performance score en geen tumorgerelateerde klachten meer. Beeldvormend onderzoek toonde een partiële tumorrespons die langer dan 1 jaar aanhield. Wel had patiënt last van huidafwijkingen waarvoor hij verschillende crèmes, minocycline en soms glucocorticoïdzalf gebruikte. We zagen patiënt terug vanwege verwardheid. Nu werden hersenmetastasen vastgesteld. Na ampel beraad met patiënt en zijn familie werd besloten om hersenbestraling te geven. De combinatiebehandeling werd gestopt, wel werd wederom met een EGFR-TKI begonnen. De verwardheid verdween, maar conditioneel gaat patiënt nu verder achteruit. a FIGUUR 2 FDG-PET-CT-beelden van patiënt D met een gemetastaseerd pulmonaal adenocarcinoom: (a) geelwitte activiteit in de pariëtale pleura links (pleuritis carcinomatosa) en in een metastase in de wervelkolom en de eerste rib rechts; (b) na 63 dagen behandeling met crizotinib: forse afname van de activiteit in de pleuritis carcinomatosa en de botmetastasen (FDG-PET = fluorodeoxyglucose-positronemissietomografie). b Patiënt D, een 47-jarige vrouw, presenteerde zich in ons centrum met een uitgebreid gemetastaseerd adenocarcinoom van de long (figuur 2). Ze had een pleuritis carcinomatosa en verschillende botmetastasen. Ze klaagde over malaise, moeheid en thoracale pijnen, maar zag er niet ziek uit. De ziekte met multipele long- en botmetastasen was 2 jaar eerder vastgesteld. Op behandeling met eerstelijnschemotherapie met cisplatine en pemetrexed had patiënte een partiële respons vertoond. Na enkele maanden was er tumorprogressie zodat de chemotherapie opnieuw werd gestart, waarna radiologisch stabiele ziekte werd vastgesteld. Vervolgens ontwikkelde zich een pleuritis links met koorts, berustend op een pleura-empyeem. Bovendien had patiënte veel botpijnen van de bekende metastasen. Zij werd opgenomen en kreeg behandeling met pleuradrainage en antibiotica. Cytologisch onderzoek van het pleuravocht had al adenocarcinoom laten zien. In de tumorcellen werd geen EGFR- of KRASmutatie vastgesteld, maar wel een EML4-ALK-translocatie (EML4 staat voor echinoderm microtubule-associated protein-like 4 en ALK voor anaplastisch-lymfoom-tyrosinekinase ). Geleidelijk knapte patiënte op en zij werd naar ons centrum gestuurd voor behandeling met crizotinib, een orale ALK-remmer. De translocatie in chromosoom 2 werd opnieuw bevestigd. De tumor had een glandulaire opbouw met deels zegelringcellen (tumorcellen met excentrisch verdrongen celkern door cytoplasmatische slijmophoping). Bij het eerste bezoek gaf ze aan hoofdpijn te hebben. Dit bleek te berusten op hersenmetastasen waarvoor radiotherapie werd gegeven. Vervolgens startten we met crizotinib. Na 2 weken waren de klachten grotendeels verdwenen en gebruikte ze alleen nog kortwerkende morfine, 4 weken later gebruikte ze geen medicatie meer en 8 weken later was het grootste deel van de tumor verdwenen (zie figuur 2b). Patiënte had geen last van bijwerkingen behoudens visuele, namelijk het in fracties van seconden persisteren van beelden. Beschouwing In deze les hebben wij u laten zien hoe een nauwkeurige histopathologische fenotypering van het adenocarcinoom van de long en vervolgens het bepalen van het genetisch mutatieprofiel van de tumor hand in hand gaan met een doelgerichte behandeling. Van de longcarcinomen die per jaar in Nederland worden gediagnosticeerd, vormen de adenocarcinomen over de afgelopen jaren een steeds groter aandeel, namelijk ongeveer 50% van alle longcarcinomen. Het grootste deel van de patiënten heeft een gemetastaseerd adenocarcinoom en bij al NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A4081 3

4 Leerpunten Mutatieanalyse dient bij alle patiënten met een gemetastaseerd adenocarcinoom of grootcellig longcarcinoom verricht te worden gericht op die genen waarvoor inmiddels een doelgerichte behandeling beschikbaar is. Bij patiënten met een activerende mutatie van het gen voor epidermale groeifactorreceptor (EGFR) is doelgerichte behandeling ( targeted therapy ) met EGFR-tyrosine kinaseremmers (EGFR-TKI s) beter dan chemotherapie. Gefitinib en erlotinib zijn reversibele EGFR-TKI s, die werkzaam zijn bij activerende EGFR-mutaties. De meest voorkomende bijwerkingen van EGFR-TKI s zijn huidrash en diarree. Bij resistentie tegen gefitinib of erlotinib moet op een nieuw biopt mutatieanalyse verricht worden om de aard van de resistentie te achterhalen en een specifieke behandeling in te kunnen zetten. Bij meer dan 50% van de patiënten betreft het een tweede mutatie in het EGFR-gen (T790M). deze patiënten moet een mutatieanalyse worden verricht. Meer dan 75% van de patiënten bij wie een activerende mutatie wordt gevonden, respondeert op de behandeling. Patiënten met een EGFR-genmutatie hebben een langere overleving dan patiënten zonder deze mutatie. Epicrise Patiënt A had een activerende EGFR-mutatie waarbij erlotinib de tumorgroei remde. Patiënt B wilde geen verder invasief onderzoek en er kon derhalve geen mutatieanalyse plaatsvinden. Hoewel moleculaire DNA-analyse een betere voorspelling geeft dan een klinische selectie (met als criteria: vrouw, adenocarcinoom, niet-roker, etniciteit) was hier de keuze tussen wel of niet behandelen bepalend voor het starten met een tyrosinekinaseremmer. 4 Patiënt C, met een gemetastaseerd adenocarcinoom en een activerende EGFR-mutatie, had na verloop van tijd progressie van ziekte op basis van verworven resistentie tegen erlotinib. Bij meer dan 50% van dergelijke patiënten betreft het dan een tweede mutatie in het EGFR-gen (T790M). De tumor bleef voor zijn groei desondanks afhankelijk van EGFR-activiteit en reageerde op een combinatie van afatinib en cetuximab. Patiënt D had een genetisch nieuw type longkanker, dat ontstaat bij jongere, niet of weinig rokende patiënten, voornamelijk met een adenocarcinoom. Alle patiënten vertoonden een snelle symptoomcontrole en verbetering van hun algehele toestand. ongedifferentieerd carcinoom. De laatste jaren wordt longkanker in toenemende mate mede geclassificeerd op basis van genetische afwijkingen. Gemuteerde vormen van KRAS en EGFR komen het meest voor, BRAF-mutaties en ALK-translocaties worden minder vaak gezien. Activatie van deze gemuteerde genen leidt tot een grote groeiafhankelijkheid van tumoren en dientengevolge een grote gevoeligheid voor de genspecifieke remmers. Bij activerende EGFR-mutaties en de daarop volgende resistentie van longtumoren valt bovendien op dat deze groeiafhankelijkheid voor de EGFR-signaaltransductie blijft bestaan. 5 Daarom wordt niet meteen gestopt met EGFR- TKI s bij progressie van ziekte omdat de kans op zeer snelle tumorprogressie ( flare-up ) groot is, zoals bij patiënt B. Doelgerichte behandeling Patiënten met een activerende EGFR-mutatie kunnen beter met EGFR-TKI s behandeld worden dan met reguliere chemotherapie. 1 Tijdens de behandeling met EGFR- TKI s zal na gemiddeld maanden de tumor weer gaan groeien. 5 Verschillende combinaties van EGFRremmers bleken bij deze resistentie niet te werken. In preklinisch onderzoek met T790M-transgene diermodellen (resistent tegen reversibele EGFR-TKI s) bleek een gecombineerde EGFR-remming met afatinib (een orale, irreversibele EGFR-TKI) en cetuximab (een monoklonaal antilichaam tegen het EGFR-eiwit) een vrijwel complete tumorrespons te induceren. 6 Recente toepassing van deze combinatie bij longkankerpatiënten met resistentie tegen reversibele EGFR-TKI s gaf bij 40% van de patiënten een tumorrespons. 7 Met reguliere chemotherapie is dat minder dan 10%. De belangrijkste bijwerkingen van de afatinib-cetuximab-combinatie zijn huidafwijkingen en diarree, net als van erlotinib. In 2007 werden voor het eerst ALK-gen-herschikkingen beschreven bij niet-kleincellig longcarcinoom (4% van de patiënten). 8 Het betreft voornamelijk jonge patiënten (10-15 jaar jonger dan de gemiddelde patiënt met longkanker: 66 jaar) die niet of weinig roken. De meest voorkomende herschikking is een kleine inversie in chromosoom 2p waarbij het EML4-gen de meest voorkomende fusiepartner van het ALK-gen is. De aanwezigheid van EGFR- of KRAS-mutaties sluiten EML4-ALK-translocaties uit. Daardoor hebben patiënten met een EML4-ALK-translocatie geen baat bij EGFR-TKI s, maar wel bij ALK-remmers zoals crizotinib. 9 Bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, obstipatie, diarree, oedeem en visusstoornissen. 10 Deze zijn reversibel na het stoppen met dit medicament. Genetische classificatie van longkanker Het niet-kleincellig longcarcinoom wordt onderverdeeld in adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en grootcellig Dames en Heren, het aantonen van oorzakelijke mutaties ( driver -mutaties) in longtumoren waarvoor een doelgerichte remmer bestaat, is een nieuwe rationele 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A4081

5 manier om patiënten met een adenocarcinoom van de long te behandelen. Het aantal patiënten met een behandelbare tumormutatie neemt toe naarmate de mutatiedetectiemethoden beter zijn. Adequaat tumorweefsel met goede fenotypering is noodzakelijk voor genetische profilering bij alle adenocarcinomen en grootcellige longcarcinomen, die samen meer dan 50% van alle longcarcinomen vormen. Een goede samenwerking tussen longartsen en pathologen moet deze innovatie in diagnostiek en behandeling borgen. Belangenconflict: het instituut van H.J.M. Groen ontving gelden voor advieswerk bij Roche en Eli Lilly. Financiële ondersteuning voor dit artikel: geen gemeld. Aanvaard op 4 oktober 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A4081 > Meer op Literatuur 1 Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361: Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362: Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al; West Japan Oncology Group. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010;11: Shepherd FA. Molecular selection trumps clinical selection. J Clin Oncol. 2011;29: Oxnard GR, Arcila ME, Chmielecki J, Ladany M, Miller VA, Pao W. New strategies in overcoming acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. Clin Cancer Res. 2011;17: Regales L, Gong Y, Shen R, et al. Dual targeting of EGFR can overcome a major drug resistance mutation in mouse models of EGFR mutant lung cancer. J Clin Invest. 2009;119: Janjigian YY, Groen HJM, Horn L, et al. Activity and tolerability of afatinib (BIBW 2992) and cetuximab in NSCLC patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol. 2011;29(15 Suppl): Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448: Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4- ALK. J Clin Oncol. 2009;27: Kwak EL, Bang Y-L, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A4081 5