Precisie geneeskunde in de longoncologie. Michel van den Heuvel, longarts

Transcriptie

1 Precisie geneeskunde in de longoncologie Michel van den Heuvel, longarts

2 Leerdoelen Therapie op maat bij longkanker De huidige standaardzorg bij longkanker Wat komt er aan Immuuntherapie

3 Kerngegevens longkanker Sterfte cijfers 2011 NL (per inwoners)

4 Kerngegevens longkanker Incidentie

5 Precisie geneeskunde Complexiteit of NSCLC Genomisch landschap in patient met adenocarcinoom > 75,000 mutaties per patient >500 mutatie leiden tot afwijkingen eiwit Welke zijn relevant? Welke zijn bruikbaar voor gerichte behandeling? Lee, Nature 2010

6 Sequenom data NKI-AVL 2012 (n=212) EGFR 7,54% T790M 1,87% KRAS 26,89% 54,28% KIT 0,47% ERBB2 0,47% NRAS 3,77% BRAF 2,83% PIK3CA 1,87%

7 Pre EGFR-TKI era EGFR-TKI treatment of lung 6 Chemo cancer 12 mo. 24 mo. EGFR-TKI era EGFR Mutation 1 st line Gefitinib Gefitnib 10 Chemo nd line Gefitinib Chemo Gefitnib WT 2 nd line Gefitinib Chemo G 1 st line Gefitinib G Chemo 2

8 Resistentie mechanismen voor EGFR

9 En wat te doen bij resistentie voor erlotinib/gefitinib Verwijzen naar centra waar trials plaatsvinden Zeer veelbelovende resultaten: Nieuwe medicijnen (AZD9291, CO1686): (verwachte overlevingswinst 8-10 maanden) Combinatie EGFR met VEGF inhibitie Gerichte therapie specifiek voor mutatie: Exon 19Del Exon 20 mutatie (T790M)

10 Het ALK verhaal 8/2007: Het EML4-ALK fusie-eiwit wordt beschreven in NSCLC 9/2007: FISH techniek ontwikkeld 12/2007: Eerste pt geidentificeerd en in fase 1 setting behandeld 2008/9: Wereldwijde screening 1500 ptn, 89 ptn 10/2010: Publicatie fase 1 resultaten 11/2011: Registratie (FDA) obv 133ptn!

11 ALK-translocation Crizotinib, Phase I, 250mg BID PFS 9.7m RR 61% Kwak NEJM 2010; Camidge Lancet Oncology 2012

12 Resistentie mechanismen ALK Camidge, 2012, Nature Rev Clin Oncol

13 Ontwikkelingen ALK-NSCLC behandeling 2de lijns ALK-inhibitors: Ceritinib en Alectinib Verwachting: Gemiddeld nog 6-12 maanden extra voordeel voor ptn boven crizotinib. Stuur ptn naar de centra waar trials plaatsvinden!!

14 TKI s bij behandeling longkanker 12 mo. 24 mo. EGFR 1 st line Gefitinib Gefitnib 10 Chemo nd line Gefitinib Chemo Gefitnib ALK 2 nd line Crizotinib Chemo Crizotinib 2nd line ALK TKI 1 st line Crizotinib Crizotinib Chemo 2nd line ALK TKI

15 Stand van zaken therapy in NSCLC 2014 Histologie-gerichte chemotherapie EGFR mutaties: 1ste lijns TKI s: Erlotinib/Gefitinib/Afatinib 2de lijns TKI: trialbehandeling EML4-ALK: 1ste lijns TKI: Crizotinib 2de lijns TKI: Trials of Ceritinib compassionate use

16

17 Gerichte therapie Wat komt er aan Incidentie Medicijn Kans op respons (CR, PR, SD) Progressievrije overleving ROS1 1% Crizotinib >80% >7maand MET 1-3% Crizotinib 60-70% 1jr? BRAF 2% Dabrafenib 60% 6-12 maanden? RET 1% Diverse medicijnen 60-70%? HER2 1-2% Afatinib??

18 Bergethon, JCO 2012, Ou, ESMO 2013 ROS1-translocation Crizotinib

19 RET fusion Carbozantinib - Present in 1-2 % - Carbozantinib RETi /multi-targeted TKI - 2/3 treated pts had a PR - 1/3 had SD Drilon, Cancer Discovery 2013

20 ASCO 2013 BRAF V600E+ Dabrafenib

21 Immuuntherapie

22 Tumor immunity Opportunities for intervention Tumor antigen T-cell activation e.g. Immune checkpoint inhibitors Vaccines e.g. Stimuvax, Lucanix T-cell enumuration e.g. TIL therapy, IL-2

23 Brahmer, 2012 NEJM Efficacy of apd-l1 therapy BMS

24 Patient with NSCLC apd1 therapy (nivolumab ) RESIST v 1.1: PD Modified RESIST: PR Topalian, 2012 NEJM

25 MK-3475, 2 nd line treatment NSCLC, 61 yr, smoker Cyfra21.1

26 PD-L1 expression Response to immune checkpoint inhibitors IHC+: Response rate = 36% Topalian, 2012 NEJM

27 Immune checkpoints Programmed death PD-1 Pembrolizumab: ORR 20-30%, response duration? Nivolumab: 20-30%, response duration? PD-L1 BMS (BMS): ORR? MPDL3280A (Roche / Genentech): ORR 24%, response duration > 1yr MEDI4736 (AZD): ORR? Sharma, 2012 ASCO; Soria, 2013 ESMO

28 Samenvatting stand van zaken Gerichte therapie NSCLC 2014 EGFR KRAS ALK ROS RET BRAF PD(L)1 HER2 MET 1ste lijn TKI CT TKI CT CT CT Trial CT CT >1ste lijn TKI Trial TKI Trial Trial Trial Trial Trial CT 80% van den patiënten is heden afhankelijk van chemotherapie (CT)

29 Verwachting voor de nabije toekomst Significante verbeteringen longkanker behandelingen vinden heden plaats Immuuntherapie is the new kid on the block NSCLC wordt voor een chronische ziekte voor velen

30