AML: nieuwe middelen. Moderator Mw. Dr. S. Kersting. Speaker Dr. B.J. Wouters

Transcriptie

1

2 AML: nieuwe middelen Moderator Mw. Dr. S. Kersting Speaker Dr. B.J. Wouters

3 Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: B.J. Wouters Organisatie Erasmus MC Ik heb geen potentiële belangenverstrengeling Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen Type van verstrengeling / financieel belang Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Naam van commercieel bedrijf Celgene, Agios Roche, Celgene Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau : Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad:

4 Casus Man, 53 jaar, blanco voorgeschiedenis Hemorragische diathese, vermoeidheid Lab: pancytopenie, 3% blasten Beenmerg: morfologie: 41% blasten immunofenotypering: 49% myeloïde blasten cytogenetica: normaal mannelijk karyotype moleculair: FLT3-ITD (high allelic ratio > 0.5), NPM1 mutatie, IDH1 mutatie

5 Casus AML WHO2016 classificatie: AML with recurrent genetic abnormality (NPM1)

6 AML: weinig nieuws

7 tot 2017/2018 Gentuzumab ozogamicin Midostaurin Gilteritinib Enasidenib Ivosidenib CPX-351 Glasdegib Venetoclax

8 Casus: conclusie AML WHO2016 classificatie: AML with recurrent genetic abnormality (NPM1)

9 Casus AML WHO2016 classificatie: AML with recurrent genetic abnormality (NPM1) Met de volgende karakteristieken: cytogenetica: normaal mannelijk karyotype moleculair: FLT3-ITD (high ratio) en NPM1 mutatie

10 Vraag 1 Hoe zou u het risicoprofiel van deze patiënt inschalen? A. B. C. Favorable (vanwege NPM1) Intermediate (vanwege FLT3-ITD en NPM1) Adverse (vanwege FLT3-ITD high ratio en IDH1)

11 `Döhner et al, Blood 2017

12 `Döhner et al, Blood 2017

13 Vraag 2 Wat is uw behandelplan? A. Twee kuren intensieve chemotherapie gevolgd door consolidatie (allo-sct, auto-sct of chemo) B. C. Zoals (A), maar met FLT3-remmer Zoals (A), maar met FLT3-remmer en IDH1 remmer

14 FDA approvals AML in 2017/2018 Gentuzumab ozogamicin Midostaurin (*) Gilteritinib Enasidenib Ivosidenib CPX-351 Glasdegib Venetoclax FLT3 FLT3 IDH1 also EMA approved (*) Approved for first line treatment (in selected patient categories)

15 FLT3-mutaties in AML

16 FLT3: RATIFY trial (midostaurin) Newly diagnosed AML met FLT3-mutatie (ITD of TKD) leeftijd jaar Intensieve chemotherapie in combinatie met midostaurin vs placebo Stone et al, NEJM 2017

17 FLT3 remmers: new kids on the block na midostaurin Staudt et al, Int. J. Mol. Sci. 2018

18 FLT3 remmers: new kids on the block na midostaurin Staudt et al, Int. J. Mol. Sci. 2018

19 FLT3: gilteritinib with intensive therapy upfront Pratz et al, ASH 2018 #564 (phase 1, with 7+3 ) Median duration response: 14 months

20 Ivosidenib in midh1 R/R AML DiNardo and Stein et al, NEJM 2018

21 Ivosidenib in midh1 R/R AML DiNardo and Stein et al, NEJM 2018

22 Casus 1 (vervolg) Behandelplan: intensieve chemotherapie volgens HOVON 132 (kuur 1 AraC 200 mg/m2 d1-7 en idarubicine 12 mg/m2 d1-3, kuur 2 AraC 1000 mg/m2 BID d1-6 en daunorubicine 60 mg/m2 d1,3,5) midostaurin 2dd 50 mg bij kuur 1 en 2 consolidatie bij CR, afhankelijk van MRD-status allo-sct of auto-sct/3 e cyclus onderhoudsbehandeling met midostaurin indien auto- SCT of 3 e cyclus consolidatie (niet bij allo-sct)

23 Vraag 3 Waar let u extra op tijdens behandeling met midostaurin? A. B. C. D. Gelijktijdige start met chemotherapie gezien synergie Mogelijk ontstaan van hyponatriemie Mogelijk ontstaan van hyperbilirubinemie Controleren van QTc-tijd

24 FLT3: RATIFY trial (midostaurin) Inductiekuur daunorubicine 60 mg/m2 d 1-3 en cytarabine 200 mg/m2 continu d1-7 Midostaurin of placebo 2dd 50 mg d8-21 Midostaurin of placebo niet gegeven als QTc > 500 msec of graad 3-4 non-hematologische toxiciteit Bij residuele leukemie na kuur 1 werd een tweede, identieke inductiekuur gegeven (weer midostaurin d8-21) Stone et al, NEJM 2017

25 Stone et al, NEJM 2017

26 Casus 2 Vrouw, 63 jaar. AML. Refractair na twee kuren intensieve chemotherapie volgens HOVON 132 Beenmerg na 2 kuren: Morfologie: 31% blasten Immunofenotypering: 29% myeloïde blasten Cytogenetica: +8 Moleculair: IDH2 mutatie (R140Q, VAF 0.27), NPM1 mutatie

27 FDA approvals AML in 2017/2018 Gentuzumab ozogamicin Midostaurin (*) Gilteritinib Enasidenib Ivosidenib CPX-351 Glasdegib Venetoclax FLT3 FLT3 IDH2 IDH1 also EMA approved (*) Approved for first line treatment (in selected patient categories)

28 IDH1/IDH2 mutations in AML Isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 and 2 Mutaties in ~10% nieuw gediagnostiseerde AML (totaal ~20%) Mutatie hotspots IDH1-R132, IDH2-R140, IDH2-R172 IDH1 and IDH2 mutaties zijn mutually exclusive Prognostische betekenis onduidelijk

29 Enasidenib monotherapie in midh2 R/R AML: fase 1/2 trial Stein et al, Blood 2017; Stein et al, Blood 2018

30 Enasidenib monotherapie in midh2 R/R AML: fase 1/2 trial Stein et al, Blood 2017; Stein et al, Blood 2018

31 Casus 2 Start monotherapie enasidenib 1dd 100 mg (via een named patient programma) Wekelijkse controles op de polikliniek Op dag 34 van de behandeling belt ze naar het ziekenhuis: toegenomen kortademigheid, daarnaast vocht vasthouden

32 Vraag 4 Aan welke bijwerking van enasidenib denkt u? A. B. Acute cardiale toxiciteit Differentiatiesyndroom

33 IDH1/IDH2 mutaties in AML Garret-Bakelman and Melnick, Epigenomics 2016

34 IDH1/IDH2 mutaties in AML Garret-Bakelman and Melnick, Epigenomics 2016

35 IDH1/IDH2 mutaties in AML Garret-Bakelman and Melnick, Epigenomics 2016

36 IDH1/IDH2 mutaties in AML Toegenomen DNA methylering Toegenomen histonmethylering Epigenetische dysregulatie Blokkade in myeloide differentiatie

37 Enasidenib induceert differentiatie Stein et al, Blood 2017

38 Differentiation syndrome (IDH-DS) Fathi et al, JAMA Oncology 2018

39 Differentiatiesyndroom (IDH-DS) Mediane tijd tot ontstaan 30 dagen (7 dagen 5 mnd) 11-12% van patiënten in P1/2 studies enasidenib en ivosidenib monotherapie Post-hoc analyse FDA: hogere incidentie (20%)? Patienten met en zonder IDH-DS hadden vergelijkbare baseline karakteristieken Snelle herkenning is van groot belang: meestal op te vangen door behandeling met steroiden, meestal niet nodig om behandeling IDH1/2 remmer permanent te staken Fathi et al, JAMA Oncology 2018; DiNardio et al, NEJM 2018; Norsworthy et al, ASH 2018 (#288)

40 Management of IDH differentiation syndrome (IDH-DS) Fathi et al, JAMA Oncology 2018

41 Vraag 5 Verbetering klinisch beeld na start dexamethason. Behandeling met enasidenib niet onderbroken. Is het optreden van het differentiatiesyndroom bij deze patiënte een prognostisch gunstig teken? A. B. Ja Nee

42 Geen duidelijke relatie IDH-DS en response Fathi et al, JAMA Oncology 2018

43 Frequent (other) treatment related adverse events of IDH inhibitors Differentiatiesyndroom Leukocytose Verlenging QTc tijd (ivosidenib) Hyperbilirubinemie (enasidenib) In vergelijking met chemotherapie: beperkte hematologische toxiciteit

44 Casus 3 Man, 67 jaar Nieuwe diagnose AML Beenmerg: Cytogenetica: monosomaal karyotype Moleculair: RUNX1 mutatie Inschatting: kan geen intensieve behandeling aan

45 Vraag 6 Welke behandeling overweegt u voor deze man? A. B. C. D. Geen behandeling, supportive care Hypomethylerend behandeling (azacitidine, decitabine) Midostaurin Venetoclax, eventueel in combinatie met HMA

46 Venetoclax + HMA in unfit elderly ASH 2018, Pollyea et al, #285 Strickland et al, #284 : Venetoclax + LDAC, CR+CRi 53%

47 FDA approvals AML in 2017/2018 Gentuzumab ozogamicin Midostaurin (*) Gilteritinib Enasidenib Ivosidenib CPX-351 Glasdegib Venetoclax FLT3 FLT3 IDH2 IDH1 BCL2 inhibitor also EMA approved (*) Approved for first line treatment (in selected patient categories)

48 Conclusie Meerdere nieuwe middelen AML (bijna) geregistreerd Plaatsbepaling, met name in eerste lijn, volgt Aandacht voor specifieke toxiciteit Meer over nieuwe middelen en aankomende HOVON studies: DHC2019, donderdag 24-1, 15:30-16:00 uur: AML: Nieuwe middelen, nieuwe HOVON studies (dr. J.J.W.M. Janssen)

49